Ayudantía 01 Farmacología General

Claudio Meza Poblete

claudiomp.92@gmail.com
 Fluoxetina


Fluvoxamina Sertralina

ISRS

Paroxetina Citalopram
Para comenzar…

 ISRS inhiben la bomba de recaptación para 5-HT en el
espacio sináptico, sin afectar otros receptores de NTs o
canales rápidos de Na+; con ello prolongan la acción de la
5HT en el tiempo y modulan los receptores postsinápticos
para mejorar al paciente

 Constituyen el mayor cambio en la terapia antidepresiva

 Rápidamente se impusieron por sobre los ATC:

 Menores efectos colaterales
 Baja toxicidad
 Eficacia comparable
Para comenzar…

 No está clara la relación que existe entre eficacia
clínica, [ISRS]p, ni el umbral de [ ] tóxica.

 Poseen latencia similar a los ATC (4-6 semanas)

 El monitoreo terapéutico del fármaco puede ser útil

en pacientes viejos, metabolizadores pobres de
esparteína o mefenitoína y pacientes con daño
hepático/renal.
Para comenzar…

 Previo a los ISRS, todos los agentes psicotrópicos
fueron resultado de la observación experimental:

 Fenotiazinas  agentes preanestésicos

 ATC  mejorar potencial antipsicótico de fenotiazinas
 Inhibidores de la MAO  medicación anti TBC
 BZD  intentos de tratar pacientes con EQZ
 Imipramina  1er ATC descubierto accidentalmente
en búsqueda de un nuevo antipsicótico (1950)
Para comenzar…

 ATC clasificados como aminas 2° son más potentes
que las aminas 3° en inhibir recaptación de NA.

 Las aminas 3°, en cambio, son más potentes que las

2° en la inhibición de la recaptación de serotonina.

 Zimeldine  primer ISRS; se retiró del mercado por

reporte de Guillain-Barré en unos pocos pacientes.
 ISRS y diseño racional de
fármacos

 En el cerebro humano, las neuronas serotoninérgicas están
localizadas en agrupaciones a nivel de TE y ME, desde donde
nacen axones que terminan inervando áreas a treavés de todo
el cerebro.

 Los ISRS son útiles para el tratamiento de la depresión

mayor, desórdenes de ansiedad, trastornos del dolor,
eyaculación precoz, etc.

 Los ISRS, a diferencia de los ATC, no tienen afinidad por

otros neuroreceptores y no poseen una actividad estabilizante
de membrana que provoque cardiotoxicidad o disminución
del umbral convulsivante.
 ISRS y diseño racional de
fármacos

 Fluoxetina posee una estructura química relacionada
a Difenidramina (inhibidor de la recaptación de NA
y 5-HT)

 Zimeldine se asemeja en estructura a Feniramina

 Paroxetina es derivado químico de Fenilpiperidina

 Sertralina es derivado químico de Naftilamina

Mecanismo de acción de los
ISRS

 Los ISRS no son efectivos al corto plazo (adm. aguda)

 Mecanismo 1°  no es la recaptación antagonizada de

serotonina

 Adaptaciones neuroquímicas retrasadas:

desensibilización de autoreceptores somatodendríticos 5-
HT1A en el núcleo del rafe mesencefálico.

 Esto explicaría el aumento de [5-HT] en regiones

cerebrales críticas.
Mecanismo de acción de los
ISRS

 Capacidad de reestablecer la homeostasis entre la 5-
HT, dopamina, NA y GABA, con lo cual se
favorecería la correcta modulación del humor,
procesos de pensamiento y ansiedad

 Se necesitan niveles elevados de 5-HT en las sinapsis

para que los ISRS sean efectivos en el tratamiento de
la depresión y desórdenes de pánico
Farmacocinética de los ISRS

 FLUOXETINA: 20 mg/día
 Tiene 1er paso hepático, F oral < 90%
 Vd mayor a todos los demás ISRS
 Norfluoxetina: metabolito activo
 T 1/2: 1-4 días (ventajosa en mala adherencia tto)
 Niveles plasmáticos estables a las 4 semanas
 Amplio período de lavado
 Cinética no lineal
 La cirrosis hepática reduce el clearance plasmático del
fármaco
 Interactúa de una forma clínicamente relevante con ATC y
neurolépticos
 Farmacocinética de los ISRS

 CITALOPRAM: 40 mg/día
 Con la mayor selectividad para inhibir la recaptación de
serotonina por sobre la de NA
 S-citalopram da cuenta de los efectos terapéuticos
 N-demetilcitalopram: principal metabolito plasmático
(actividad débil vs citalopram)
 Afinidad leve por a1 adrenoceptores y receptores H1
 F oral 80% aprox
 Cinética lineal
 La vida media de su metabolito es 2-3 veces mayor que la
propia, sin embargo la [ ]p del metabolito no excede la de
citalopram
 ISRS más seguro (escasa interacción farmacológica)
 Único ISRS para administración IV
Farmacocinética de los ISRS

 SERTRALINA
 Segundo inhibidor más potente de la recaptación 5HT
 Segundo más selectivo para inhibir recaptación de 5HT
sobre NA
 Único ISRS que se une a transportador de Dopamina
 Cinética lineal
 El metabolismo y el Vd son edad y género dependientes
 Eliminación hepática
 N-demetilsertralina: metabolito activo (> T ½,
concentraciones plasmáticas 1-3 veces mayor)
 Ventajosa a bajas concentraciones
 Dosis antidepresiva efectiva usual: 50 mg/día
Farmacocinética de los ISRS

 FLUVOXAMINA
 T 1/2 promedio 15 horas, después de una única dosis oral
(25-100 mg)
 Alcanza niveles plasmáticos estables a la semana tto
 Cinética no lineal
 Eliminación hepática
 11 metabolitos detectados en orina, sin actividad
farmacológica
 Existe correlación entre sus efectos 2° y las [ ]p del fármaco
 Puede ser coadministrado para mejorar el efecto terapéutico
de otras drogas psicotrópicas
Farmacocinética de los ISRS

 PAROXETINA 20 mg/día
 S-Paroxetina enantiomero activo
 Es una amina 2°; la más potente inhibiendo la recaptación
de 5HT
 Absorción GI eficiente
 Tiene 1er paso hepático
 T ½ depende de la dosis y de la duración de la
administración
 Bloquea además receptores muscarínicos (síntomas
anticolinérgicos)
 Ninguno de sus metabolitos tiene efecto farmacológico
 ISRS y Depresión

 ISRS como terapia de 1era línea

 ISRS y ATC tienen igual eficacia e inicio de la acción,

pero con los ISRS hay menores efectos adversos

 Clomipramina (ATC) es superior a Citalopram y

Paroxetina en el tto de pacientes hospitalizados con
depresión severa

 Fluoxetina tiene la misma eficacia que Trazodona (nuevo

antidepresivo) en el tratamiento de la depresión, pero esta
última tiene mayor efecto sedante

 Imipramina, Bupropion y fluoxetina tienen la misma

magnitud de efecto en el tto de la depresión
 ISRS y Depresión

 Nefazodona = ISRS en tto de depresión mayor

 A dosis mayores venlafaxina es superior que fluoxetina,

no obstante, tiene mayor riesgo de náuseas y anorexia

 Al cabo de 3-4 semanas de tto, mirtazapina ha

demostrado ser más efectiva que fluoxetina

 Efectividad de los ISRS = IMAO en el tto de la

depresión, pero los IMAO tendrían más efectos adversos
 ISRS y Desórdenes de
Ansiedad

TRASTORNO OBSESIVO COMPULSIVO (TOC)
 Requiere tto a largo plazo
 Clomipramina: 1er agente terapéutico aprobado,
pero con importantes efectos adversos
anticolinérgicos
 Fluoxetina: 1er ISRS aprobado para tratar TOC (40-
60 mg/día); efectiva y bien tolerada. Además
reduciría la ideación suicida y la impulsividad en
TOC
 Citalopram 40-60 mg/día también ha demostrado
efectividad en el tto del TOC
 ISRS y Desórdenes de
Ansiedad

FOBIA SOCIAL
 La padece del 10-15% de la población
 Coexiste con depresión, alcoholismo y abuso de sust.
 Fenelazina (IMAO no selectivo): altamente efectivo,
efectos adversos importantes
 Alprazolam y Clonazepam también son efectivos, pero
generan dependencia
 Fluvoxamina: 1er ISRS en demostrar ser mejor que
placebo para el tto de la fobia social
 Paroxetina es el gold standard en tto de ansiedad social
 Para evidenciar mejoría clínica: tto de al menos 1 año
con ISRS (algunos cambios ya a las 8 semanas)
 ISRS y Desórdenes de
Ansiedad

TRASTORNO DE ANSIEDAD GENERALIZADA
 Preocupación excesiva, incontrolable y crónica ,
junto con irritabilidad, alteración del sueño y tensión
muscular
 Necesita medicación crónica
 Paroxetina ha demostrado mejorar los síntomas
psíquicos del TAG
 También se utiliza Azospirona y Buspirona
(ansiolíticos), sin potencial de adicción como las BZD
 ISRS y Desórdenes de
Ansiedad
TRASTORNO DE PÁNICO

 Períodos discretos de intenso temor y disconfort físico
caracterizados por respiraión agitada, palpitaciones,
mareos, sudoración y excitación disfórica

 Puede coexistir con ansiedad, agorafobia o depresión

 Tto con BZD + antidepresivo

 Los 5 ISRS son tan efectivos como los ATC, pero se

prefieren los primeros por tener menos efectos adversos
 ISRS y Desórdenes de
Ansiedad

TRASTORNO DE PÁNICO
 Los ISRS son superiores a Imipramina y alprazolam
para aliviar las crisis de pánico

 Fluvoxamina y Paroxetina han demostrado eficacia

similar en el tto

 Fluvoxamina, es de todos los ISRS, el que posee

mejor tolerabilidad, por lo que es fármaco de 1era
línea en varios desórdenes de ansiedad
 ISRS y Desórdenes de
Ansiedad

TRASTORNO DE ESTRÉS POSTRAUMÁTICO
 Síntomas: reexperiencia, evitación e hiperactivación
 Asociado a los sobrevivientes de eventos traumáticos
 Paroxetina hasta 60 mg/día x 12 semanas fue
efectivo en el tto.
 Mejora primero la evitación y el hyper arousal
(primeras 8 semanas), la reexperiencia mejoraría de
forma más gradual (a las 12 semanas)
 Fluoxetina y Sertralina también serían efectivas para
el tto.
 ISRS y Desórdenes de
alimentación

BULIMIA NERVOSA Y ANOREXIA NERVOSA
 Ambas patologías tienen alterada la actividad 5HT
 En la BN, los antidepresivos suprimen los síntomas
 ISRS poco eficaces en pacientes con AN desnutridos,
pues la falta de nutrientes esenciales interfiere con la
síntesis y funcionamiento de la Serotonina
 Si se restaura el peso, la fluoxetina disminuye
significativamente la tasa de recaídas en AN
 En el tto de la BN, la fluoxetina disminuye los atracones
y purgas y mejora comorbilidades psiquiátricas
(trastornos del estado de ánimo)
 Sertralina también ayudaría en la ganancia de peso y en
la reducción de los desórdenes de conducta asociados
ISRS y Síndrome Premenstrual

 Afecta al 3-8% de las mujeres en edad reproductiva

 Responde bien al uso de ISRS

 Fuoxetina a dosis bajas (20 mg/ día) es eficaz

 Dosis mayores generan mala adherencia al tto por efectos

adversos

 La forma de administración es tema de debate aún:

durante todo el ciclo vs intermitente en fase lútea
ISRS y Desorden de control
de impulsos

 Asociado a la disminución de la actividad
serotoninérgica central
 Tratamiento es con fluoxetina

ISRS y Suicidio
 Los ISRS disminuyen la ideación suicida más rápido que
otros antidepresivos
 Poblaciones especiales

 NIÑOS Y ADOLESCENTES

 Tto de TOC infantil y depresión: superioridad de los

ISRS sobre otros fármacos para tratar TOC

 ISRS son seguros y prometedores para tto de niños y

adolescentes con trastorno de pánico
 Poblaciones especiales

 ANCIANOS

 ISRS son seguros, eficaces y tolerables en el tto de

depresión del adulto mayor (incluso secundaria a AVE o
demencias)

 ISRS y ATC tendrían una efectividad similar para tratar la

depresión en ancianos

 Habrían mas interacciones farmacológicas con fluoxetina,

fluvoxamina y paroxetina
 Poblaciones especiales

 EMBARAZO Y LACTANCIA

 Fluoxetina aumentaría 2 veces la incidencia de

alteraciones estructurales menores en el RN

 También aumentaría la incidencia de partos prematuros,

bajo peso al nacer y longitud menor del RN

 La exposición del feto a ISRS en el último trimestre de

embarazo causaría nerviosismo en el RN

 Los ISRS se excretan en la leche, pero no se conocen sus

efectos a largo plazo en el RN
 
LOS ISRS DEBEN CONSIDERARSE COMO LA TERAPIA DE
PRIMERA LÍNEA PARA EL TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN
EN LAS POBLACIONES ESPECIALES DE PACIENTES
 EFECTOS ADVERSOS

 Náuseas transitorias y movimientos peristálticos
 Inquietud, agitación, cefalea
 Insomnio, sudoración y taquicardia
 Inicialmente anorexígenos
 Disfunción sexual (en hombres)  asociar tto con
ciproheptidina, amantidina, dextroanfetamina o
bupropion
 Disminución de la líbido (h y m)
 Anorgasmia (h y m)
 Eyaculación retardada (tto de la eyaculación precoz)
 EFECTOS ADVERSOS

 Temblores, acaticia, distonía, parkinsonismo,
bruxismo
 Sedación (poco frecuente)
 SSIADH: en ancianos con el uso crónico; provoca
hiponatremia y cuadros confusionales; controlar
[Na+]p
 Sangrado y hematomas
 Sueños e imágenes diurnas
 Erupciones cutáneas (poco frecuente)
 Síndrome apático (no lo mueven los sentimientos)
 EFECTOS ADVERSOS

 Suicidalidad (fase de latencia)

 Gatillamiento bipolar (viraje a la manía)

 Síndrome Serotoninérgico (muy infrecuente)  tto

auxiliar: metisergida – propanolol
 En asociación a agentes IMAO
 Letargia
 Confusión
 Inquietud
 Diaforesis
 Temblor y mioclonías
 Hipertermia – hipertonía – hiperreflexia -rabdomiolisis –
IRA – muerte
 
LOS ISRS NO CAUSAN:
CARDIOTOXICIDAD, EFECTOS ADVERSOS ANTICOLINÉRGICOS,
CONVULSIONES, MUERTE POR SOBREDOSIS
 Síndrome de privación de
ISRS

 RR es mayor con paroxetina y fluvoxamina que con
fluoxetina
 Pacientes con trastornos de pánico son
particularmente susceptibles
 Se produce por mecanismos de rebote colinérgico y
una deficiencia relativa de 5HT en la sinapsis
 Síntomas: desequilibrio, alteraciones sensoriales,
alteraciones del sueño, síntomas extrapiramidales,
ansiedad, ataques de llanto, irritabilidad, confusión
y agresión
 Practiquemos…

Paciente femenino, 45 años, diagnóstico de crisis de
pánico y trastorno del estado de ánimo hace 5 años.
Según la evidencia, el ISRS que no tendría indicación
para el manejo sería:
a) Paroxetina
CLAVE CORRECTA: E
b) Sertralina
c) Citalopram
d) Fluvoxamina
e) Ninguno de los anteriores
 Practiquemos…

Paciente femenino, 16 años, con clínica sugerente de
bulimia nervosa. Para disminuir atracones y recaídas
usted iniciaría tratamiento con:
a) Paroxetina
b) Sertralina
CLAVE CORRECTA: E
c) Escitalopram
d) Fluvoxamina
e) Fluoxetina
 Practiquemos…

Paciente masculino, 38 años, refiere sentimiento de angustia
cuando ve o lee el número 6, ante lo cual siempre debe
persinarse o en su defecto rezar mentalmente. Esta idea es
recurrente durante el día y limita su funcionalidad normal.
Usted iniciaría tratamiento farmacológico con:
a) Paroxetina
b) Sertralina
CLAVE CORRECTA: C
c) Fluoxetina
d) Escitalopram
e) Fluvoxamina
 Practiquemos…

Paciente femenino, 37 años, con diagnóstico de trastorno de estrés
postraumatico hace 2 años luego de un accidente automovilístico
en donde falleció su hijo de 3 años. Ahora consulta por presentar
desde hace 12 meses una preocupación excesiva por su otro hijo de
7 años. Piensa que le puede pasar algo, evita que salga de la casa y
a veces no permite que vaya al colegio. Además, le cuesta conciliar
el sueño y siente mucha tensión muscular cervical. Usted iniciaría
terapia con:
a) Sertralina
b) Paroxetina CLAVE CORRECTA: B
c) Escitalopram
d) Fluvoxamina
e) Fluoxetina
 Practiquemos…

El ISRS más seguro desde el punto de vista de las
interacciones farmacológicas es:
a) Citalopram
b) Fluoxetina
CLAVE CORRECTA: A
c) Fluvoxamina
d) Paroxetina
e) Sertralina
 Practiquemos…

Único ISRS que se une a transportador de Dopamina es:
a) Citalopram
b) Fluoxetina
c) Fluvoxamina
CLAVE CORRECTA: D
d) Sertralina
e) Paroxetina
 Practiquemos…

Con respecto al ISRS fluoxetina es incorrecto que:
a) Posee el volumen de distribución mas bajo entre
todos los ISRS
b) Posee una vida media relativamente larga
c) Posee una biodisponibilidad oral menor a 90%
d) Posee una farmacocinética no lineal
e) Interactúa con ATC y antipsicóticos
CLAVE CORRECTA: A
 Practiquemos…

La sertralina es un derivado químico de:
a) Zimeldine
b) Feniramina
CLAVE CORRECTA: C
c) Naftilamina
d) Paroxetina
e) Fenilpiperidina
 Practiquemos…

De las siguientes parejas de ISRS, cuál está asociada a
un mayor riesgo de producir un síndrome de privación
por ISRS:
a) Citalopram - Fluoxetina
b) Fluoxetina - Sertralina
c) Fluvoxamina - Paroxetina CLAVE CORRECTA: C
d) Paroxetina - Fluoxetina
e) Sertralina - Fluvoxamina
 Practiquemos…

De las siguientes opciones, NO corresponde a un efecto
adverso producido por el consumo de ISRS:
a) SSIADH en ancianos
b) Eyaculación precoz
c) Diarrea y constipación
d) Temblores CLAVE CORRECTA: B
e) Insomnio
 

¡GRACIAS POR SU ATENCIÓN!