HERRAMIENTAS DE PRECISION

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El melanoma metastásico: Una nueva
era de tratamientos
por Pallavi P. Kumar Maryland

H
enfermedad tienen una supervivencia media de 6-9 meses y menos del 10% sobreviven 5 años. 1, 2 Los tratamientos para el melanoma metastásico

desde la década de 1970 incluyen la quimioterapia. No se habían producido nuevas terapias para más de veinte años. En la década de 1990, el uso

istóricamente, el pronóstico
de inmunoterapias para una
introdujo el melanoma metastásico
nueva era de ha sido pobre. Los pacientes con metástasis
tratamientos.

La inmunoterapia es el tratamiento de la enfermedad mediante la inducción, la mejora, o suprimir una respuesta inmune. Inmunoterapias en el tratamiento del

melanoma están diseñados para mejorar una respuesta inmune. En 1998, la interleucina alta dosis -2 (HD IL-2) fue aprobado para el melanoma metastásico.

Fue aprobado sobre la base de respuestas duraderas en una pequeña proporción de los pacientes. 3 HD IL-2 se encontró para estimular la secreción de las

células T de citocinas y factor de necrosis tumoral, lo que resulta en la proliferación de las células T. Este fue sólo el comienzo para el futuro que incluye 35
inhibidores de puntos de verificación inmunes y la orientación cambios moleculares dentro del tumor.

Precisi HERRAMIENTA S
Caso # 1: Una mujer de 66 años con historia de bronceado PET / CT después de ipilimumab 8/2012 reveló la progresión,

y las quemaduras solares a la edad de 40 años, señaló una pero clínicamente sus nódulos inguinales mejorado (ver

“ampolla de sangre” en su pie lateral izquierdo en 10/2010. imágenes). Tenía imágenes de repetición en 10/2012 y

Ella buscó atención médica y fue diagnosticado con 12/2012, con la mejora continua y no hay nuevas lesiones. Ella

melanoma por biopsia en 7/2011. posteriormente paciente sigue sin tener evidencia de la enfermedad desde su último

se sometió a una escisión amplia y biopsia del ganglio seguimiento a 10/2016. Ella sólo ha sufrido un efecto

centinela de la región inguinal izquierda en 8/2011. El secundario autoimmne de ipilimumab, que ha sido el vitiligo.
Pre nódulos de melanoma ipilimumab
ganglio centinela revelado metastásico melanoma y

disección de ganglios linfáticos se realizó que reveló 5/10

izquierda linfáticos inguinales positivo para melanoma en

Este es un ejemplo de muchos pacientes que hemos seguido
9/2011. Paciente iba a comenzar con la terapia adyuvante
que ha tenido el resultado afortunado de tener melanoma
pero se encontró con pared lateral y ilíaca voluminoso
metastásico y ahora permanece sin enfermedad años más
adenopatía cadena pélvica izquierda de 12/2011. Ella optó
tarde. En el advenimiento de inmunoterapias en los últimos 6
por una segunda cirugía en 12/2011 que incluía una
años, las preguntas siguen siendo para los médicos, como
profunda inguinal linfadenectomía pélvica y el obturador.
Pon nódulos de melanoma ipilimumab
Después de la segunda citorreducción quirúrgica,

El paciente fue dado uno de los primeros inhibidores de puntos de

verificación inmunes, Ipilimumab. La primera dosis se administró en

5/2012. su inicial

Pre-ipilimumab 2/2012 Mensaje ipilimumab “flare” 8 // 2012 Mensaje ipilimumab 10/2012 (3 meses después
de la finalización de ipilimumab)
 a quien realmente va a responder a la terapia y en qué orden (APERTURA-001). 8 Nivolumab aprobación se basó en un ensayo crear actividad anti-tumor y el efecto sistémico que puede entonces

debemos utilizar estos muchos tratamientos aprobados de fase 3 (CheckMate-037). 9 En este momento, la elección entre reducir las tasas de la enfermedad local y distante. El futuro es la

recientemente. los dos se basan en la conveniencia, los costos, y la familiaridad utilización de diversas terapias oncolíticos con otros inhibidores de

El siguiente es un resumen de la variedad de terapias
disponibles:
INMUNOTERAPIA
l Anti-CTLA-4 inhibidores de puntos de verificación:
En 2011, la FDA aprobó Ipilimumab para el tratamiento del melanoma
metastásico basado en datos de aleatorizados, controlados y de fase
3 ensayos. Este medicamento era un -CTLA 4 inhibidor contra puesto
de control. En MDX010-20 ensayo clínico, ipilimumab mostró una
mejoría en la supervivencia global sobre la vacuna contra el péptido. 4 El
CA184-024 mostró que ipilimumab más dacarbazina en comparación
con dacarbazina sola favoreció al grupo de ipilimumab en términos de Esta terapia implica virus modificados que induce la muerte de células
supervivencia global. 5 Esto continuó traduciendo respuesta duradera
cuando se completó un meta-análisis de mirar a 1861 pacientes que
del investigador con la droga.
l Combinación de anticuerpo anti CTLA4 y anti PD1:
La combinación de ipilimumab + nivolumab dio lugar a una mayor
tasa de respuesta objetiva, y una mayor supervivencia libre de
progresión, que la monoterapia con ipilimumab. 10 La incidencia de
grado 3 o 4 eventos adversos fue mayor con la terapia de
combinación. 10 11
l La inmunoterapia oncolítico:
tumorales a través de la activación de las células T para una respuesta
inmune específica. Mediante la utilización del sistema inmune anfitriones,
puntos de verificación para mejorar la función de células T. Un
ejemplo incluye Talimogene laherparepvec que es una terapia virus
del herpes oncolítico vivo modificado genéticamente.
l De alta dosis de IL-2:
Esto sigue siendo una opción para la estimulación de células T y la
proliferación. Esto ha mostrado respuestas duraderas en un
subgrupo de pacientes. 3
La mayoría de los centros requieren los pacientes para ser admitidos
en la unidad de cuidados intensivos durante un período de tiempo
sometiéndolos a toxicidades que pueden incluir daño a los órganos y
el síndrome de fuga capilar.

habían estado en ensayos Ipilimumab, que continuaron mostrando

esta voluntad

socorristas y sobrevivientes continuas a través de 10 años de largo

36 plazo. 6

Por último, ipilimumab también se encontró que tienen actividad sobre el

SNC que puede resultar en una opción de tratamiento para los pacientes

con metástasis cerebrales. 7

Los eventos adversos relacionados inmunes pueden incluir

toxicidades tales como dermatitis, colitis, endocrinopatías, y / o

hepatitis. El tratamiento de estos efectos secundarios son

variadas, pero pueden incluir intervenciones sintomáticas,

cuidado de apoyo, esteroides, u otras terapias

inmunosupresoras tales como el factor de necrosis tumoral

(TNF) agentes de bloqueo.

l inhibidores de puntos de verificación Anti-PD1:

Pembrolizumab y Nivolumab son dos fármacos anti PD1. Ambos de

estos fármacos están diseñados para mejorar directamente la función

de células T. Ambos utilizan en melanoma metastásico. Estos

medicamentos mostraban mejores tasas de respuesta en pacientes

con melanoma metastásico en comparación con ipilimumab. También

se observan efectos tóxicos de estos medicamentos, que incluyen

eventos adversos relacionados inmunes. Las diferencias entre estos

dos medicamentos es la frecuencia de administración y la dosificación. inhibidor de Braf / MEK 3 meses de inhibidor de Braf / Mek

Pembrolizumab fue aprobado en un protocolo de una sola fase Ib

Antes y después del uso de inhibidores de BRAF / MEK

Tenga en cuenta la imagen de la izquierda con axilar izquierda, hígado, páncreas, adrenal izquierda, subcutánea y la enfermedad de captación que

representa el esqueleto. exploración posterior de la derecha muestra la resolución de estas lesiones.

 Dianas moleculares en el tumor:
l BRAF Inhibidores:
Estos medicamentos son inhibidores selectivos del gen BRAF
activado. El gen BRAF mutación V600 es positivo en casi el 50% de
todos los pacientes con melanomas avanzados. 12 FDA aprobó este
grupo de medicamentos en 2011. La aprobación se basó en el ala-3
prueba que mostró una Braf Inhibidor (vemurafenib) fue superior en el
tiempo hasta la progresión en comparación con dacarbazina (6,9
meses frente a 1,6 meses, respectivamente). las tasas de respuesta
global fue del 48% con vemurafenib vs 5% con dacarbazina. (13) El
uso de BRAF inhibidores se basa en tener una mutación muy
específica, como V600E. Sin embargo, hay varias mutaciones que
pueden ser objetivo. Los efectos secundarios más comunes pueden
incluir erupción, las lesiones de piel de células escamosas, y
artralgias. El tiempo y la secuencia de estos fármacos sigue siendo
una pregunta y no está bien establecida. Es útil el uso de estos
medicamentos cuando los pacientes tienen enfermedad voluminosa
por adelantado para una respuesta rápida. El momento de inhibidores
de BRAF todavía se está explorando sola versus en conjunción con
38 otras terapias, tales como inmunoterapias, con el fin de optimizar la
eficacia y la respuesta. Se puede considerar como tratamiento de
primera línea para los pacientes con melanoma metastásico con
mutaciones BRAF V600 en conjunción con inhibidores de MEK.
l Inhibidores de MEK:
El objetivo de estos medicamentos aguas abajo de BRAF. No hubo
mejoría en la supervivencia en pacientes con melanoma BRAF
mutado en comparación con la quimioterapia. Combinación de
inhibidores de BRAF con inhibidores de MEK aumenta la
supervivencia libre de progresión y la supervivencia global en los
ensayos de fase 3 controlados aleatorios. 14 No parecía haber
sinergismo. En modelos preclínicos, que parecía retrasar la
resistencia BRAF. 15
El uso de ambos inhibidor de BRAF y MEK inhibidores han sido
recientemente demostrado su impacto en la supervivencia global y la
supervivencia libre de progresión, especialmente en pacientes con LDH
normal y los pacientes con menos de 3 sitios de la enfermedad. dieciséis Esto
puede cambiar la forma en que empezamos a utilizar estos medicamentos en
términos de tiempo.
l Inhibidores de c-kit:
Kit proto oncogén son transmembrana del receptor tirosina
quinasa que se expresa normalmente en los melanocitos. Kit
se identifica en melanomas surgen de la mucosa, acral o
superficies dañadas crónicamente. El imatinib es una opción
para los pacientes que llevan esta mutación particular. 17
l Otras rutas de interés como NF1, ANR y PI3K. El paisaje
mutacional de melanoma se ha examinado en grandes
estudios que emplean secuenciación de próxima
generación y expresión a gran escala análisis de tumores. 18
Estos son sólo algunos de los muchos objetivos que se están
explorando. Estos pueden ofrecer posibilidades de tratamiento
adicionales en el futuro.
En resumen, el melanoma avanzado era una enfermedad que tenía una
supervivencia muy corto. Con el advenimiento de la inmunoterapia y la
búsqueda de dianas moleculares dentro de los tumores, los pacientes
están encontrando esperanza y respuestas duraderas que conducen a la
supervivencia. Esperamos que este es realmente el comienzo de una
nueva era para el tratamiento de pacientes con cáncer. Las direcciones
futuras de tratamiento incluyen cómo combinar terapias usando
inmunoterapia, dianas moleculares, las vacunas, la radiación y la cirugía.
Seguimos teniendo a aprender a utilizar estos medicamentos en términos
de tiempo, la secuenciación y la duración de la terapia para proporcionar
una atención óptima a los pacientes. Aunque hemos visto resultados en
el tratamiento del cáncer metastásico, el papel de estos fármacos se
están estudiando en el tratamiento adyuvante (pacientes sin enfermedad
medible). Vamos a seguir esperando que podemos encontrar
biomarcadores que nos ayudarán a entender qué pacientes obtendrán las
mejores respuestas. Sin embargo, por ahora, hemos encontrado al
menos avances iniciales que están afectando la supervivencia de
nuestros pacientes con cáncer.
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Pallavi P. Kumar, MD, es un oncólogo médico Medstar Franklin Square en
Baltimore Maryland. El Dr. Kumar es becas de formación en el Instituto
Nacional del Cáncer y está especializado en hematología y oncología con un
enfoque en el melanoma, oncología ginecológica y los cánceres
gastrointestinales. Otras áreas de experiencia incluyen neuro-oncología y
enfermedades malignas de VIH. El Dr. Kumar tiene un gran interés en nuevas
terapias y sirve como investigador principal para muchos melanoma,
ginecológico y estudios gastrointestinales, proporcionando a sus pacientes el
acceso a una amplia gama de opciones de tratamiento.