4.

-¿Cuáles son los mecanismos de acción de los diferentes

grupos?, ¿cuáles los mecanismos de resistencia?
Fluoroquinolonas:

Las FQ son agentes bactericidas que actúan inhibiendo la ADN-girasa, enzima

que interviene en el plegamiento de la doble hélice de ADN y es fundamental
para la estructura tridimensional del material genético, ejerciendo su acción a
nivel intracelular. Su actividad depende fundamentalmente de dos factores,
como son la capacidad de atravesar la barrera citoplásmica y la afinidad por las
ADN-girasas de las bacterias

Mecanismos de resistencia

Los mecanismos de resistencia a las FQ incluyen: 1) mutaciones en los genes

que codifican la DNA girasa y la topoisomerasa IV, dando lugar a la QRDR
(región determinante de la resistencia a quinolonas, del inglés quinolone
resistance-determining region); y 2) alteraciones en la permeabilidad de la
membrana que disminuyen la penetración intracelular del antibiótico y la
actividad de transportadores activos endógenos que provocan la expulsión de
los antimicrobianos desde la membrana celular al medio exterior. Estos
mecanismos de resistencia pueden manifestarse solos o en combinación, si
bien parece que in vivo el aumento en el grado de resistencia a las quinolonas
es producto de varios mecanismos simultáneos.
Las mutaciones en el gen gyrA, que codifica la subunidad A de la DNA girasa,
es el mecanismo más común en los gramnegativos, mientras que mutaciones
en el gen parC, que codifica la subunidad C de la topoisomerasa IV, es el
mecanismo más frecuente en grampositivos. Sin embargo, en el caso
específico de gemifloxacino y sparfloxacino, mutaciones en el gyrA de los
grampositivos parece ser el principal mecanismo de resistencia. Se producen
cambios en los aminoácidos de la QRDR que alteran la estructura del sitio al
que se unen las quinolonas en el complejo DNA girasa y disminuye la afinidad
de las quinolonas por dicho complejo.
Recientemente se ha demostrado que la sobreexpresión de bombas de
expulsión activa puede llevar a resistencia a las quinolonas tanto en
grampositivos como en gramnegativos. Por lo que se estima que los
mecanismos de resistencia pueden ocurrir solos o en combinación, pero los
niveles altos de resistencia a las quinolones in vivo están asociados con
mecanismos simultáneos.
Otro problema relevante es el posible papel de las fluoroquinolonas como
inductores de coselección de resistencia a otros antimicrobianos. Las
quinolonas tienen resistencia cruzada entre ellas, al igual que cierto grado de
resistencia cruzada con otros antibióticos como tetraciclinas, cloranfenicol y
cefoxitina.

Cefalosporinas
Mecanismo de acción
Igual que otros antibióticos betalactámicos, las cefalosporinas ejercen su
principal efecto antimicrobiano bactericida interfiriendo la síntesis del
peptidoglicano, que es el componente estructural principal de la pared
bacteriana, y activando enzimas autolíticas de la misma.
El peptidoglican está formado por largas cadenas polisacarídicas en las que se
alternan residuos de N - acetil glucosamina (NAG) y acido N- acetil muramico
(NAM). Entre estas cadenas existen entrecruzamientos o puentes de
naturaleza polipeptídicos que determinan una estrtctura similar a una malla y
confieren rigidez a la pared celular. Tanto el NAG como el NAM y los
polipéptidos son sintetizados en el citoplasma bacteriano y luego transportados
a través de la membrana. Luego, son ensamblados fuera de ella mediante
diversas enzimas denominadas transpeptidasas, carboxipeptidasas y
endopeptidasas. Estas enzimas, responsables de las últimas etapas de la
síntesis del péptidoglican se localizadan a nivel de la membrana citoplásmica y
son el sitio blanco de los antibióticos betalactámicos. Se conocen como
proteínas fijadoras de penicilinas o PBP. La unión de las PBP al antibiótico
determina la inactivación de la enzima.
El efecto de un determinado betalactámico depende de la inactivación de
determinadas PBP y la importancia de esa PBP en la síntesis de la pared
celular. Además, el efecto bactericida de las cefalosporinas y otros
betalactamicos podría deberse a la activación de ciertas enzimas autolíticas.
Frente a P. aeruginosa su acción es bacteriostática.
Al igual que las penicilinas, su efecto antimicrobiano se relaciona con el tiempo
que permanece el antibiótico en concentraciones superiores a la CIM (tiempo-
dependencia). Por eso las dosis deben ser administrados con cortos intervalos,
salvo aquellos que tienen larga vida media.

Mecanismos de resistencia
En el caso de las cefalosporinas la hidrólisis enzimática es el mecanismo de
resistencia bacteriana más importante. Las betalactamasas (penicilinasas y
cefalosporinasas) son enzimas producidas por la célula bacteriana, capaces de
romper por hidrólisis el anillo betalactámico, impidiendo la acción del
antibiótico.
Las betalactamasas hidrolizan el anillo betalactámico antes que el antibiótico
llegue al punto de unión con las PBP (proteinas fijadoras de penicilina). Como
las cefalosporinas son estables frente a las betalactamasas producidas por S.
aureus, la distinta actividad que tienen las diferentes cefalosporinas frente a
este germen depende de la afinidad de las drogas por las PBP. Esto explica
que ceftazidime y cefoxitin tengan poca actividad antiestafilocócica a pesar de
ser resistentes a la degradación por betalactamasas estafilocócicas.
Los microorganismos gramnegativos producen una serie más compleja de
betalactamasas de mediación plasmídica y cromosómicas. Estos gérmenes
pueden ser constitutivamente productores de estas enzimas o éstas surgir a
posteriori de la exposición a la droga. Es una forma de resistencia adquirida.
Con la profusión en el uso de las modernas cefalosporinas han emergido
gérmenes resistentes a las cefalosporinas por: a) la aparición de
cefalosporinasas de transmisión plasmídica, b) la selección de
microorganismos con producción desreprimida de cefalosporinasas clásicas, c)
pequeñas mutaciones en las enzimas lo que causa modificaciones en su
espectro, siendo capaces de hidrolizar a las cefalosporinas de 3ª generación.
Son las llamadas betalactamasas de espectro ampliado. Estas son suceptibles
de transmisión plasmídica y pueden ser inhibidas por los inhibidores de las
betalactamasas (IBL).
En el caso particular de S. maltophilia se vió que es capaz de producir un tipo
especial de betalactamasa conocido como metalo-betalactamasa, la que no es
inhibida por los inhibidores de la betalactamasa.

2) Incapacidad de la droga para alcanzar su "sitio blanco". La membrana

externa de las bacterias gram negativas representa una barrera para el pasaje
de diferentes sustancias, que deben ingresar a través de canales de naturaleza
proteica, conocidos como "porinas". El pasaje de moléculas a través de las
porinas depende del tamaño, forma y carga ionica. La permeabilidad de la
membrana externa para una determinada cefalosporina suele ser una
característica intrínseca de las distintas especies bacterianas, pero
también cambios adquiridos en las porinas pueden llevar a la aparición de
cepas resistentes. Este mecanismo puede sumarse a otro, por ejemplo, a la
existencia de betalactamasas.

3) La afinidad reducida de las PBP por las cefalosporinas ha sido descrita

en Neisseria gonorrhea, Streptococcus pneumoniae y S. aureus meticilino-
resistente. En este último caso, existe una nueva PBP denominada PBP2a con
muy escasa afinidad por penicilinas y cefalosporinas.

Sulfonamidas

Mecanismo de acción
Las sulfonamidas son análogos estructurales y antagonistas del PABA (ácido
para amino benzoico) e impiden la utilización de este compuesto para la
síntesis de ácido fólico. Este a su vez actúa en la síntesis de timina y purina.
Esta acción se ejerce compitiendo por la acción de una enzima bacteriana
responsable de la incorporación de PABA al ácido dihidropteroico, precursor
del ácido fólico.
Las células de los mamíferos requieren ácido fólico preformado ya que no
pueden sintetizarlo y por lo tanto no son atacadas.
El efecto sinérgico de las sulfonamidas asociadas a trimetoprim se debe a la
inhibición secuencial de esta vía metabólica.

Mecanismos de resistencia
La resistencia a las sulfonamidas está muy extendida, tanto para gérmenes
comunitarios como nosocomiales.
Los microorganismos desarrollan resistencia por mecanismos que pueden ser
de naturaleza cromosómica o extracromosómica.
- Cromosómica: A través de mutaciones que producen un cambio en las
enzimas de lo que resulta una disminución de afinidad por las sulfas, o
aumentando la producción de PABA lo que neutraliza la competencia de las
sulfas.
- Extracromosómica: La producción de una enzima dihidripteroato sintetasa
alterada, que es 1.000 veces menos sensible a la droga, es el principal
mecanismo de resistencia a sulfonamidas.
Aminoglucosidos
Mecanismo de acción
Inhiben la síntesis proteica actuando sobre la unidad 30S de los ribosomas.
A pesar de actuar sobre la síntesis proteica, por lo que se tendería a clasificar
como bacteriostáticos, su efecto es bactericida debido a que, además de actuar
sobre la subunidad menor del ribosoma, actúan también aumentando la
expresión genética del transportador opp, lo cual genera un mayor gasto de
ATP; esto es lo que le da su cualidad bactericida .

Mecanismos de resistencia
A pesar de que su nivel de resistencia es bajo (< 10 %), existen gérmenes
patógenos capaces de resistir a su actividad antimicrobiana.

Su resistencia natural por falla de penetración de la membrana citoplasmática,

se le atribuye fundamentalmente a los anaerobios, los cuales carecen del
transporte de oxígeno requerido para esta etapa.

Estudios de mecanismos moleculares han observado resistencia ribosomal por

mutación cromosómica (resistencia adquirida) en gérmenes tales como
la Neisseria, Enterococos, Pseudomona aeruginosa, etc.

Con mayor importancia en la práctica clínica se presenta la resistencia

adquirida extracromosómica provocada por enzimas bacterianas capaces de
fosforilar, adenilar o acetilar grupos hidróxilos o aminos específicos. Esta
resistencia es mediada por plásmidos y factores de transferencia de
resistencia, los cuales codifican un gran número de enzimas. Los Enterococos
y Estafilococos meticillín resistentes son ejemplos clásicos de esta resistencia.

A pesar de la gran utilidad lograda con la asociación de betalactámicos contra

esta acción de resistencia, actualmente comienzan a observarse cepas de
enterococos capaces de adquirir plásmidos con codificación para
betalactamasas.

5.- ¿Cuál fue su prescripción y cómo transmitió al paciente?

El tratamiento de una ITU dependerá del grado de dificultad en la que se
encuentre el paciente, esto nos permite dividir en 2 grupos: complicas y no
complicadas.
Usualmente estas prescripciones son transmitidas por el médico tratante en
forma de receta al acabar una consulta con el paciente,
A. CISTITIS NO COMPLICADA
-Nitrofurantoína 100 mg de 12/12 durante 5 a 7 días
-Trimetoprim-sulfametoxazol (Bactrim)
-Fosfomicina 3 g en única dosis.
-Levofloxacino 250 mg a 500 mg 1x al día durante 3 días.
-Ciprofloxacino 250 a 500 mg de 12/12 horas durante 3 días.
-Norfloxacino 400 mg de 12/12 horas durante 3 días
-Amoxicilina + ácido clavulánico 500 mg de 12/12 horas durante 5 a 7 días

B. CISTITIS COMPLICADA
-Levofloxacina 500 a 750 mg 1x al día durante 5 a 14 días
-Ciprofloxacina 500 mg de 12/12 horas durante 5 a 14 días

C. CISTITIS EN MUJERES EMBARAZADAS

-Nitrofurantoína 100 mg de 12/12 horas durante 5 a 7 días.
-Cefpodoxima 100 mg de 12/12 horas durante 3 a 7 días.
-Amoxicilina-clavulánico 500 mg de 12/12 horas durante 3 a 7 días.
-Fosfomicina 3 g en única dosis.
-Cefalexina 500 mg de 12/12 horas durante 3-7 días.
-Trimethoprim-sulfamethoxazole (Bactrim) 160/800 mg 12/12:00 durante 3 días
es una opción, pero solamente a partir del segundo trimestre, y esto debe ser
evitado en las primeras 12 semanas de embarazo
Conclusiones

 El sexo femenino es el más afectado por las I.T.U siendo en su mayoría conformadas

por el grupo etareo sexualmente activo.

 En el sexo masculino el porcentaje de I.T.U aumenta con la edad, condicionado por la

progresión de patología prostática.

 Escherichia coli es el mayor causante de las I.T.U. adquirida en la comunidad.

 Proteus ocasiona I.T.U. adquirida en la comunidad en pacientes con urolitiasis.

 Los diabéticos tienen mayor riesgo de tener ITU por Klebsiella que la población no
Diabética.

 En pacientes sin antecedente de I.T.U previa ni urolitiasis, la Nitrofurantoína es una

alternativa a considerarse como fármaco de primera elección.

 Los Aminoglucósidos muestran menor resistencia que la encontrada para las

fluorquinolonas, lo cual las coloca como elegibles en terapia parenteral para el

tratamiento de infecciones severas.

 En general las I.T.U. adquirida en la comunidad están mostrando incremento de la

resistencia, probablemente por la automedicación, expendio irracional por las farmacias

y prescripciones medicas poco científicas.