Acceso público al HHS

Curr Opin Virol. Autor del manuscrito; disponible en PMC 2017 01 de abril.
Publicado en edición final como:
Curr Opin Virol. 2016 abril; 17: 45-49. doi: 10.1016 / j.coviro.2016.01.006
Terapéutica de anticuerpos para la enfermedad del virus Ebola
Larry Zeitlina, Kevin J. Whaleya, Gene G. Olingerb, Michael Jacobsc, Robin Gopald, Xiangguo Qiue, f, y Gary P. Kobingere, f, g
Larry Zeitlin: larry.zeitlin@mappbio.com; Kevin J. Whaley: kevin.whaley@mappbio.com; Gene G. Olinger: gene.olinger@nih.gov;
Michael Jacobs: michael.jacobs@ucl.ac.uk; Robin Gopal: robin.gopal@phe.gov.uk; Xiangguo Qiu: xiangguo.qiu@phac-aspc.gc.ca;
Gary P. Kobinger: gary.kobinger@phac-aspc.gc.caaMapp Biopharmaceutical, Inc. 6160 Lusk Blvd # C105, San Diego, CA 92121
USAbIntegrated Research Facility, 8200 Research Plaza Frederick, MD 21702 USAcRoyal Free NHS Foundation Trust de Londres, Pond
Street, Londres NW3 2QG, Reino Unidod Departamento de Microbiología de Contención Alta, Servicio Nacional de Infecciones, Salud
Pública Inglaterra, 61 Colindale Avenue, Londres NW9 5HTe Programa de Patógenos Especiales, Laboratorio Nacional de
Microbiología, Agencia de Salud Pública de Canadá, 1015 Arlington Street, Winnipeg, Manitoba R3E 3R2 , Canadáf Departamento de
Microbiología Médica, Universidad de Manitoba, 745 Avenida Bannatyne, Winnipeg, Manitoba R3E 0J9, Departamento de
Inmunología Canadag, Universidad de Manitoba, 745 Avenida Bannatyne, Winnipeg, Manitoba R3E 0J9, Canadá
Abstracto
Con la escala sin precedentes del brote de África occidental de 2014-2015, la comunidad clínica y científica se esforzó por identificar
posibles terapéuticos para la enfermedad del virus Ebola (EVD). La administración pasiva de anticuerpos tiene una larga historia
exitosa para la profilaxis y la terapia de una variedad de enfermedades infecciosas, pero la importancia de los anticuerpos en EVD ha
sido poco clara y es objeto de algún debate. Estudios recientes en primates no humanos han renovado el interés en el potencial de
anticuerpos para impactar EVD. La evaluación clínica en curso de la terapia de anticuerpos policlonales y monoclonales en pacientes
con EVD en África Occidental puede finalmente ofrecer una respuesta definitiva a este debate.
Gráficamente abstracto

Introducción
El brote de virus Ebola de 2014-2015 en África Occidental (EBOV) ha sido el mayor y más difícil de contener desde la identificación de
los filovirus. Durante este brote, durante 28.000 personas han sido infectadas y más de 11.000 de estos pacientes han muerto de
Ebola virus de la enfermedad (EVD). Sin vacunas o terapias disponibles para el tratamiento de EVD, la comunidad clínica y científica
se movilizó para determinar si selos fármacos podrían ser eficaces. Los tratamientos basados en anticuerpos, tanto a base de sangre
(por ejemplo, sangre completa, plasma) y fabricados de forma recombinante (es decir, anticuerpos monoclonales, mAbs), tienen
se ha demostrado anteriormente que proporcionan beneficios en los modelos de EVD de primates no humanos (NHP), y a principios
de 2015 varios de estos comenzaron la evaluación clínica en pacientes con EVD. Esta revisión se centra sobre la evidencia histórica a
favor y en contra de la utilidad de los anticuerpos en EVD, evaluación clínica de los productos basados en anticuerpos policlonales y
monoclonales durante la brote.
Inmunización Pasiva
Los mamíferos han estado explotando los beneficios de la entrega pasiva de anticuerpos para millones de años: el calostro y la leche
materna tienen concentraciones muy altas de anticuerpos de especificidades ideal para el entorno específico al que se introduce el
recién nacido (es decir, el anticuerpo de la madre repertorio contra los patógenos a los que ha estado expuesta y que es probable
que el recién nacido encuentro). Mucho más recientemente, los seres humanos han hecho uso de productos de anticuerpos basados
en la sangre para el tratamiento de una variedad de enfermedades infecciosas [1 - 3]. El uso clínico de la terapia con anticuerpos
disminuyó con la introducción y amplia disponibilidad de antibióticos. Sin embargo, con avances en la fabricación de mAbs, el éxito
clínico y comercial de la oncología y productos de mAb de autoinmunidad, y la aparición creciente de resistencia a antibióticos,
interés en la terapia de anticuerpos para enfermedades infecciosas ha experimentado un resurgimiento. Policlona derivada de la
sangre se han desarrollado productos de anticuerpos para una variedad de indicaciones de enfermedades infecciosas (por ejemplo,
ántrax, citomegalovirus, hepatitis B, rabia, toxina tetánica, varicela - zóster) y mAb los productos están disponibles para el ántrax
(Raxibacumab, GSK) y Respiratory Syncytial Virus (Palivizumab, MedImmune).
Los anticuerpos tienen varias características atractivas como una plataforma de fármacos. Medicamentos basados en anticuerpos
tienen un menor riesgo de fracaso a través del proceso de desarrollo [4, 5], en parte debido a su alta especificidad y la consiguiente
reducción de la probabilidad de unión fuera de la diana. Con más de 40 mAb productos con licencia en los Estados Unidos y Europa,
muchos de los riesgos inherentes en la fabricación, formulación y caracterización se han abordado en comparación con otras clases
de nuevos entidades químicas.
A pesar de los éxitos históricos de la inmunización pasiva, su valor para EVD ha sido un tema de debate. En un informe de ocho
pacientes tratados con sangre de convalecencia durante el brote de Kikwit en 1995, siete sobrevivieron [6]. Sin embargo, una serie
de preocupaciones fueron planteadas por los autores y otros [7] en cuanto a qué conclusiones se podrían extraer de estos datos
incontrolados. Los estudios de NHP que han seguido examinando la terapia de anticuerpos para EVD se examinan a continuación,
seguido por un resumen de los estudios clínicos de terapia de anticuerpos en curso que finalmente pueden resolver esta
incertidumbre.

Eficacia de la inmunización pasiva en primates no humanos

Esta revisión se limita a los tratamientos de anticuerpos que se han evaluado en los PSN, el modelo generalmente aceptado para ser
más representativo de EVD humano. Una advertencia importante es que el modelo estándar de NHP emplea un desafío
intramuscular (IM), un sustituto razonable para lesiones de aguja. Sin embargo, para simular exposiciones más típicas que los
miembros de la familia y los trabajadores de la salud experimentan con fluidos infecciosos (por ejemplo, moco, sangre), un modelo
alternativo útil sería una exposición a la mucosa (por ejemplo intranasal). La ruptura directa de la mucosa y la piel con una aguja
para un desafío IM probablemente servirá como una barra más alta para evaluar agentes terapéuticos potenciales que la exposición
a la mucosa, por lo que los regímenes eficaces (Tabla 1) frente al desafío de IM podrían esperarse al menos como eficaz contra un
desafío de la mucosa.
En lo que probablemente fue el primer estudio EVP con inmunización pasiva, científicos rusos probaron una preparación de IgG
hiperinmune equina utilizando un modelo de babuino y un reto viral bajo (10-30 DL50). La IgG equina proporcionó una protección al
100% cuando se administró antes o hasta una hora después del desafío, con la supervivencia cayendo al 29% cuando los animales se
dosificaron dos horas después de la infección [8]. Este producto fue posteriormente evaluado por científicos USAMRIID utilizando un
reto más robusto (y ahora estándar) (1000 pfu) en macacos cynomolgus [9, 10]; Tabla 1) y se encontró que no proporcionan
protección cuando se administran antes o el día del desafío y protección parcial (33%) cuando se administran el día de la infección y
al día cinco después de la infección (dpi).
Después de fracasos clínicos con anticuerpos monoclonales murinos para varias indicaciones diferentes, la creencia en la
importancia de la correspondencia de especies (por ejemplo, anticuerpos humanos para administración humana) aumentó. A
mediados de la década de 1990, la mayoría de los desarrolladores de fármacos de anticuerpos se estaban moviendo hacia productos
de anticuerpos más similares a humanos, ya sea por quimerización de regiones variables humanas murinas con regiones humanas
constantes, humanización de mAbs murinos ("injerto CDR") o mediante uso de mAbs humanos. De hecho, a finales de los años
noventa Maruyama et al. identificaron un potente mAb neutralizante (designado KZ52) de un superviviente EVD [11] que protegió a
los conejillos de indias cuando se administró a una dosis de 25 mg / kg una hora después de la estimulación, pero no cuando la
dosificación ocurrió seis horas después de la infección. Cuando se probó KZ52 en PSN con dosificación un día antes y cuatro días
después de la infección (dpi), no se observó evidencia de protección en tres de los cuatro animales tratados [13]. Además de la
ausencia de un beneficio de supervivencia en estos animales, no se observó ningún cambio en la replicación viral o ningún impacto
en el curso de la enfermedad. El cuarto animal fue eutanasiado cuando se volvió moribundo a 28 dpi, momento en el que no se
detectó ningún virus en el suero, pero se detectaron cargas virales en varios órganos. Los autores no encontraron evidencia de que
la neutralización escapara a mutantes que complicaran la observaron altos niveles séricos de mAb neutralizante con la ausencia de
impacto en la carga viral en suero detectada por ensayo de placa. Apareció en este estudio que la neutralización del virus libre en la
sangre tuvo un impacto mínimo en el curso de EVD y carga viral.
Para investigar, en parte, si la correspondencia de especies en los PSN podría ser relevante, en 2007 Jahrling et al. trató cuatro
macacos ingenuos con sangre entera de los donantes de macaque de fase de convalecencia inmediatamente después del desafío [7].
Dos de los receptores recibieron una segunda transfusión el tercer día después del desafío con EBOV y los otros dos recibieron la
segunda transfusión al día cuatro después del desafío. Aunque se obtuvieron niveles séricos de anticuerpos comparables a los
asociados con la vacunación eficaz, todos los animales tratados sucumbieron a la infección en el mismo periodo de tiempo que los
controles. Dado los resultados hasta la fecha con anticuerpos policlonales y monoclonales, los autores razonablemente sugirieron
que la inversión continua en terapéutica de anticuerpos para EBOV debería ser cuestionada.
Pasaron otros cinco años antes de que Dye et al demostraran el primer éxito con profilaxis post-exposición de anticuerpos. [14]. En
este estudio, la IgG se purificó a partir de suero convaleciente de macacos vacunados con una vacuna experimental y sobrevivió al
desafío posterior. Con dosis de 80 mg / kg de IgG total administrada con dos, cuatro y ocho dpi, se observó una protección del 100%.
La preparación de IgG purificada tenía valores de EC50 y EC80 de aproximadamente 5 y 15 μg / ml en un ensayo de neutralización
por reducción de placa. Curiosamente, la IgG purificada fue menos potente en la reducción de la placa que se informó de KZ52 que
no para proporcionar protección a los PSN [13]. Aunque la dosificación en el ensayo de Dye et al. estudio fue similar en IgG total en
comparación con Jahrling et al. (2007), la eficacia fue dramáticamente mejor por razones que no son claras. Puede haber habido
títulos de anticuerpos y / o diferencias de especificidad entre los dos estudios, o puede haber algún beneficio en la dosificación con
IgG purificada en oposición al suero.
La eficacia observada con la IgG policlonal purificada de NHP se siguió rápidamente por demostraciones de protección parcial con un
coctel de dos mAb con dosificación previa a la exposición [15], y de protección parcial o completa con tratamiento post-exposición
de uno a dos dpi con cócteles de tres murino (ZMAb) o tres mAbs quiméricos (MB - 003). Qiu et al. informó una protección del 100%
y 50% cuando se inició el tratamiento post-exposición de uno o dos dpi en macacos cynomolgus [16], una especie que experimenta
una progresión EVD más rápida que los macacos rhesus. Olinger et al. informó un 67% de eficacia con un ccn de mAb quimérico
ratón-humano (MB-003) inició una o dos ppp [17]. En particular, los mAb MB-003 se produjeron en un nuevo sistema de expresión
que produce mAb afucosilados. Una comparación de fucosylated y afucosylated versiones de MB-003 sugiere que afucosylation es
importante para la eficacia de la MB-003 mAbs, lo que indica un papel de ADCC en la protección [17, 18]. Con el éxito de la
evaluación post-exposición de MB-003, el cóctel mAb se evaluó posteriormente en un estudio terapéutico en el que tanto un test
positivo PCR y una fiebre se requieren desencadenantes para el tratamiento [19]. Los animales recibieron su primera de tres dosis al
día cuatro después de la infección. Tres de los siete animales tratados sobrevivieron, demostrando una eficacia terapéutica parcial.
Los desarrolladores de ZMAb y MB-003 posteriormente colaboraron para quimerizar los mAb ZMAb y para identificar la mejor
combinación de tres mAbs de los dos cócteles [20]. Utilizando el modelo de cobaya para la selección inicial inicial y el modelo de
NHP para identificar la combinación final ahora conocida como ZMapp ™, los autores mostraron una protección al 100% cuando el
mAb cóctel se administró tan tarde como cinco dpi y se describen ejemplos de reversión de EVD en macacos rhesus. Este estudio se
realizó en junio de 2014 al igual que el brote de Ebola de África Occidental 2014-2015 estaba ganando impulso. Como tal, no se
había producido ningún estudio de optimización de la dosis (por ejemplo, frecuencia o número de dosis) cuando ZMapp se utilizó
por primera vez con compasión en agosto de 2014.
Evaluación clínica de la inmunización pasiva durante el brote de África Occidental 2014-2015
En agosto de 2014, la Organización Mundial de la Salud (OMS) publicó un informe apoyando el uso y la evaluación de tratamientos
experimentales para EVD [21]. Entre los diversos ensayos iniciados, se iniciaron seis ensayos con infusión de sangre entera o de
plasma para tratar a pacientes EVD. La dosificación en la mayoría de estos estudios es una transfusión única con sangre o plasma de
uno o dos donantes convalecientes. Una unidad de 400 ml de sangre o plasma convaleciente contiene aproximadamente 4 gramos
de IgG total, sólo una fracción de la cual se esperaría que fuera específica para EBOV. Para un paciente de 70 kg, esto se traduce en
una dosis de IgG total de 57 mg / kg (y probablemente una dosis de IgG específica de EBOV de <1 mg / kg). Esta dosis de IgG total es
similar a la utilizada en los estudios de NHP por Jahrling et al. y Dye et al. [7, 14], pero ambos de estos estudios de NHP incluyeron
dosis múltiples y en solo uno de estos dos estudios se observó protección. Suponiendo que el modelo de NHP tiene valor predictivo
para los seres humanos, es probable que la cantidad de anticuerpos específicos de EBOV transfundidos en estos estudios clínicos era
insuficiente para tener un impacto en EVD. A los efectos de la comparación, se utilizan dosis de IgG totales de 100-750 mg / kg
(aproximadamente 2-6 veces más que en una unidad de sangre), para tres productos policlonales antivirales con licencia FDA
(RespiGam para VSR, CMV-IGIV para el citomegalovirus, VIGIV para vaccinia / viruela). Los niveles de carga viral y el grado de
diseminación de infecciones por RSV, CMV y vaccinia son dramáticamente inferiores a los observados en pacientes con EVD [22-24],
que pueden experimentar cargas virales plenamente diseminadas de bien por encima de 107 partículas virales / mL [25 ]. Además,
estos productos de inmunoglobulina policlonal se preparan a partir de un grupo mucho mayor de donantes que los utilizados en los
estudios EVD, en los que la preparación de piscinas más diversas es logísticamente desafiante. Estas observaciones en total sugieren
que pueden requerirse dosis mayores de anticuerpos para observar un efecto clínico en EVD. De hecho, los datos de un paciente
EVD tratado en Royal Free Hospital (Londres, Reino Unido) secuencialmente con anticuerpos policlonales (en forma de plasma
convaleciente, CP) y el anticuerpo de anticuerpos monoclonales ZMAb apoyan esta hipótesis (Figura 1). La infusión de CP (~ 60 mg /
kg de IgG total) produjo un aumento menor en los niveles de IgG anti-Ebola medibles en la sangre y no tuvo ningún impacto
perceptible en el aumento de la carga viral en el paciente. Por el contrario, el tratamiento con ZMAb (50 mg / kg de IgG específica de
EBOV) dio como resultado un aumento espectacular de los niveles de IgG anti-Ébola asociados temporalmente con la inversión de la
carga viral creciente del paciente. Se observó una reducción de 8 veces en la carga viral (cambio de valor de Ct de 13 a 16) dentro de
un día de la primera dosis de ZMAb, y la reducción continuó hasta que el paciente despejó el virus y se liberó. Teniendo en cuenta
que el nivel de anti-EBOV glicoproteína IgG fue el principal inmune correlación de la protección en los PSNs identificados por varios
grupos [26 - 28], estos datos ponen de relieve la importancia de la caracterización, el control y la maximización de los niveles de IgG
anti-Ebola CP esfuerzos clínicos.
Además de los productos basados en la sangre, un producto de cóctel de mAb recombinante, ZMapp, está actualmente bajo
evaluación clínica. Un régimen de tres dosis de ZMapp (50 mg / kg de IgG específica de EBOV) es el primer tratamiento que se está
evaluando bajo un protocolo de prueba maestro que se está ejecutando por los Institutos Nacionales de la Salud en asociación con
las instituciones académicas de Estados Unidos y África Occidental y las autoridades sanitarias de Liberia, Sierra Leona y Guinea [29].
Conclusiones
Los anticuerpos han desempeñado un papel crítico en la evolución de nuestra especie, y en los últimos 100 años la inmunización
pasiva ha sido explotada por los seres humanos para el tratamiento de una variedad de enfermedades infecciosas. La evidencia
reciente de los estudios de NHP ha demostrado que el tratamiento post-exposición y el anticuerpo terapéutico es capaz de afectar el
curso de EVD. Dada la naturaleza agresiva y cargas virales elevadas en EVD, así como los datos de los PSN y un estudio de caso
anecdótico en un paciente EVD humano, es nuestra opinión que infusiones de sangre total o plasma son poco probables de tener un
impacto en EVD pacientes a menos que dosis significativamente más altas se administran. Si las preparaciones más potentes de mAb
fabricados de forma recombinante pueden ser clínicamente eficaces, se espera que se determinen en el ensayo actualmente en
curso en África occidental.
Expresiones de gratitud
Los autores agradecen a Laura Bollinger por su ayuda a la investigación, los Dres. Miles Brennan, Chad Mire y Armand Sprecher por
su útil contribución, y el personal de los departamentos de alta contención de microbiología y referencia de virus de Salud Pública de
Inglaterra.
Este trabajo fue apoyado por la Agencia de Salud Pública de Canadá (PHAC), el Organismo de Reducción de Amenazas de Defensa de
los Estados Unidos (HDTRA1-13-C-0018), los Institutos Nacionales de Salud (U19AI109762) y la Autoridad de Investigación y
Desarrollo Biomédico Avanzado (HHSO100201400009C) ). El contenido del manuscrito es exclusivamente responsabilidad de los
autores y no representa necesariamente las opiniones oficiales de las agencias financiadoras.

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Reflejos•
La terapia de anticuerpos ha tenido éxito históricamente contra una amplia variedad de patógenos.
Recientemente, los anticuerpos mostraron eficacia en primates no humanos contra Ebola •
Los ensayos en curso pueden determinar si los anticuerpos son clínicamente eficaces contra Ebola

Figura 1. Cambios en la carga viral plasmática (qPCR Ct) y en la reactividad de la proteína Ebola Makona (Reactividad de
Anticuerpos), plasma post-convaleciente (CP) y administración de ZMAb en un paciente EVD
 El plasma de pacientes secuenciales y los sueros tomados días después de la aparición de la enfermedad se ensayaron mediante RT-
PCR cuantitativa a virus de especies de Zaire y ELISA indirecto contra células infectadas con Ebola Makona y lisados de control (qPCR
n = 2 para Ct <30, n = 30. n = 3 para EIA). El paciente recibió una unidad de plasma convaleciente (CP) los días 2 y 3 después del inicio
de la enfermedad y una dosis de ZMAb (50 mg / kg) en los días 6 y 9 después de la aparición de la enfermedad.

Macaque EVD Estudios con Anticuerpos

Especies del Especies de Dose del Momento de la Supervivencia (%) Referencia
NHP anticuerpos anticuerpo1 dosificación (días) con
Referencia respecto al desafío
IgG equina hiperinmune Cynomolgus Equino 120 mg / kg

Sangre de los PSN Rhesus NHP 6 ml / kg ^ {2}

convalecientes
KZ52 Rhesus Humano 50 mg/kg

IgG purificada de los PSN Rhesus NHP 80 mg / kg

convalecientes
ch133 + ch226 Rhesus Quimérico 10-12 mg / kg
ZMAb (1H3, 2G4, 4H7) Cynomolgus Murino 25 mg / kg

MB-003 (c13C6, c6D8, Rhesus Quimérico 50 mg/kg

h13F6)

ZMapp (c13C6, c2G4, Rhesus Quimérico 50 mg/kg

c4G7)

El desafío viral en todos los experimentos fue de 1000 pfu administrado por vía intramuscular. Aunque no se ha establecido una
DL50, 1000 pfu se compara frecuentemente con ~ 1000 DL50.1 Esto representa la dosis total de anticuerpos. Para los ejemplos
policlonales (IgG hiperinmune, sangre, IgG purificada a partir de plasma convaleciente), sólo una fracción desconocida -
probablemente no mayor del 1% - del anticuerpo sería EBOV específico.2NHP suero contiene ~ 15 mg / ml de IgG [30] .