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en el Paciente Oncológico
cientes que mueren de cáncer avanzado, y que pue- f a c t o res más importantes tanto en el aspecto físico
de ser la causa directa de una cuarta parte de los fa- como en el psicológico de la calidad de vida del
llecimientos por cáncer. De hecho, este síndrome paciente. La anorexia parece ser más una conse-
también aparece asociado a otros estados patológi- cuencia que una causa de la caquexia, pues se pue-
cos, como pueden ser las infecciones crónicas, el de desarrollar cuando la pérdida de peso ya ha
síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) o aparecido, pero lo que sí parece establecerse es un
distintos traumatismos. ciclo de retroalimentación positiva entre el debili-
La caquexia se caracteriza por una importante y tamiento y la falta de apetito, que se agravan así
progresiva pérdida de peso corporal, anorexia, aste- mutuamente.
nia, anemia, náuseas crónicas e inmunosupresión.
De ellas, la pérdida de peso corporal es una de las
más aparentes, y es atribuible tanto a una pérdida Alteraciones metabólicas
de masa muscular como de masa adiposa. La dis-
minución de la masa muscular afecta no sólo al La presencia de un tumor supone una serie de
músculo esquelético, sino también al músculo car- importantes cambios metabólicos en el paciente. A
díaco, por lo que pueden producirse disfunciones pesar de la malnutrición que acompaña al cre c i-
en este órgano que pueden llegar a representar más miento tumoral avanzado, estos cambios son en
de un 20% de los fallecimientos asociados al cáncer. muchos aspectos diferentes a los que se presentan
A nivel clínico, la importancia de la caquexia es en situaciones de ayuno, y son más parecidos a los
considerable, por cuanto existe una correlación in- que tienen lugar en respuesta a una situación de
versa entre el grado de caquexia y la supervivencia inflamación, infección o lesiones traumáticas. Así,
del paciente. Además, la caquexia implica siempre una de las principales características de la caque-
una prognosis desfavorable, una peor respuesta a la
terapia (tanto cirugía como quimioterapia), y una
disminución en la calidad de vida del paciente. En Fig. 1.—Mediadores del proceso caquéctico. La respuesta
cuanto a su incidencia, ésta puede variar entre un caquéctica asociada al cáncer se caracteriza tanto por la
20 y un 80%, según el tipo de tumor. presencia de anorexia como por profundas alteraciones
metabólicas que conducen a una acelerada pérdida de peso
La caquexia tiene sus orígenes en dos aspectos
y debilitamiento muscular del paciente.
fundamentales: la incrementada demanda calórica
debida a la presencia del tumor (con la correspon-
diente competencia por los nutrientes entre las cé-
lulas del paciente y las del tumor), y la malnutrición
debida a la anorexia (disminución en la ingesta)
(Fig. 1). Ello conlleva a la aparición de lo que se ha
denominado “ayuno acelerado”, con el consiguien-
te desarrollo de importantes cambios metabólicos
en el paciente. Dichos cambios están asociados a la
presencia de diferentes factores circulantes, tanto
humorales (principalmente citoquinas) como de
origen tumoral.
Anorexia
xia cancerosa es el desgaste tisular que sufre el pa- no han conseguido revertir la caquexia3, y otras
ciente, part i c u l a rmente en el músculo esquelético pruebas con nutrición enteral y parenteral tampoco
y el tejido adiposo, mientras que otros órg a n o s han conseguido producir beneficios en lo que se re-
(hígado, bazo, riñón y adrenales) pueden aumen- fiere a un aumento en el tiempo medio de supervi-
tar de peso transitoriamente. Las alteraciones me- vencia o un incremento de peso a largo plazo. Aun-
tabólicas re p resentan el aspecto más importante y que se observa una ganancia de peso a corto plazo,
peculiar de la caquexia cancerosa, ya que incluso ésta acaba desapareciendo, lo que sugiere que sea
en ausencia de malnutrición, pueden determinar más bien atribuible a una retención de agua. Nu-
per se un balance energético y nitrogenado negati- merosos estudios sobre las anormalidades del pa-
vo junto con un grave deterioro del organismo. ciente indican que la caquexia no es un simple es-
Por otra parte, aunque la anorexia es un compo- tado de desnutrición. En este sentido, los
nente casi universal del síndrome caquéctico, ella individuos portadores de tumor comparten una se-
sola no explica el serio desgaste observado en el rie de alteraciones metabólicas con los individuos
paciente, ya que los patrones de pérdida de peso y sanos que están bajo restricción alimenticia, pero
el cambio de composición corporal difieren de los son incapaces de desarrollar unas adaptaciones me-
de la inanición, y sus efectos catabólicos no pue- tabólicas comparables. Los individuos normales se
den ser re v e rtidos mediante la administración ex- adaptan a la restricción de nutrientes exógenos con
tra de calorías. El punto de vista emergente es que una reducción compensatoria del gasto energético,
la caquexia cancerosa es principalmente debida a y cambiando de la fase inicial aguda de consumo de
las alteraciones metabólicas producidas por la pre- proteína de músculo e hígado a una fase de restric-
sencia del tumor. De este modo, se observan en el ción del desgaste proteico y de aumento de la utili-
paciente tumoral una incrementada lipólisis, favo- zación de las reservas de tejido adiposo. Por el con-
recida por una disminución de la actividad lipo- trario, en los individuos portadores de tumor el
p roteína lipasa (LPL) del tejido adiposo blanco gasto de energía está inalterado o incluso aumenta-
(TAB) y que conduce a un aumento de los triacil- do, y hay una movilización sostenida de las proteí-
gliceroles (TAG) circulantes, así como un aumento nas corporales, siendo su supervivencia general-
en el recambio proteico tisular y un incrementado mente independiente de las reservas de lípidos.
uso, por parte del hígado, del lactato producido en Además, en la caquexia cancerosa el desgaste que
grandes cantidades por el tumor. Durante mucho presenta el músculo esquelético contrasta con la re-
tiempo se pensó que estos desajustes metabólicos lativa preservación del hígado y otros órganos,
eran causados por algún factor segregado por el mientras que durante la malnutrición estos últimos
tumor, o por la competencia entre las células del también están afectados4.
tumor y las del paciente por los nutrientes, pero Se han descrito diferentes mecanismos que pue-
en la actualidad se sabe que estos factores pro c e- den estar implicados en la malnutrición, y que se-
den principalmente del paciente en respuesta al rán presentadas a continuación.
c recimiento tumoral1, 2.
Fig. 2.—Alteraciones metabólicas relacionadas con la secreción de enzimas digestivas y de insulina. Co-
respuesta anoréxica. Tanto las alteraciones debidas a la mo puede apreciarse, el estado anoréxico induce un
presencia de compuestos tumorales como los cambios en “descontrol” retroalimentado de forma positiva que
factores humorales (hormonas, citoquinas) influyen sobre el se agrava en el caso de tratamientos quimioterapéu-
SNC y se relacionan con la respuesta anoréxica asociada
ticos y radioterapéuticos como consecuencia de la
con el cáncer.
aparición de náuseas y vómitos.
En individuos afectados por tumores cerebrales
(o bien por metástasis de otros tumores a nivel ce-
rebral), una elevada presión intracraneal puede ser
también una causa adicional de anorexia (tabla I).
Así mismo, en individuos afectados por tumores del
tracto gastrointestinal, la simple obstrucción física
por parte de la masa tumoral puede dar como re-
sultado malabsorción, lo cual comporta una dismi-
nución de la ingesta “efectiva”, es decir, asimilada.
Considerando lo expuesto anteriormente, el
paciente afectado por un tumor, al fracasar en su
intento de ingerir, digerir o absorber los nutrien-
tes, desarrolla un balance energético negativo que
le conduce a una acelerada pérdida de peso. Sin
e m b a rgo, estudios realizados en animales de expe-
rimentación port a d o res de diferentes tipos de tu-
mor han demostrado que la alimentación forzada
no consigue frenar la pérdida de peso. En huma-
nos, al menos en teoría, un suplemento nutricio-
nal compensado y adecuado debería ser capaz de
frenar la pérdida de peso y pro p o rcionar al indivi-
duo suficientes nutrientes para compensar su ba-
lance negativo aun en presencia del tumor. Así
ocurre exactamente durante la gestación, donde la
presencia del feto (con un crecimiento rápido y
p ro g resivo) determina un drenaje de nutrientes de
riféricos sobre células neuroendocrinas, así como la circulación materna sin que se produzca ningún
en neuro rreceptores, y también efectos directos a tipo de estado caquéctico. Desgraciadamente, en
nivel hipotalámico. Ello explicaría, en parte, la dis- los pacientes cancerosos incluso la nutrición pa-
minuida ingesta asociada a estados caquécticos renteral total sólo frena temporalmente el pro c e s o
cancerosos (Fig. 2). de desgaste físico.
Otros factores que contribuyen a la situación Por todo ello, y en una primera aproximación,
anoréxica del paciente canceroso son la disminuida debemos concluir que la respuesta caquéctica no es
respuesta insulínica a la ingesta, así como el au- sólo el resultado de un estado de “semi-ayuno”, si-
mento de la concentración circulante de lactato y de no que es el resultado de un problema metabólico
ácidos grasos, los cuales comportan la aparición de mucho más complejo. En este sentido, existen sufi-
un cierto cuadro de acidosis metabólica. De otra cientes evidencias experimentales que demuestran
parte, también contribuyen significativamente al es- que el metabolismo del paciente se encuentra muy
tado anoréxico los cambios en las concentraciones alterado por la presencia del tumor, de tal modo
circulantes de algunos tipos de aminoácidos. que las alteraciones bioquímicas en los tejidos no
Hay que tener en cuenta, además, que la caque- tumorales así como en los mecanismos de control y
xia de por sí induce anorexia debido a que el esta- de defensa inmunológica son los verdaderos res-
do de malnutrición comporta una atrofia de la mus- ponsables del componente principal de la respues-
culatura gastrointestinal y una reducción de la ta caquéctica.
62 Soporte Nutricional en el Paciente Oncológico
Fig. 3.—Interacciones en el circuito de neuropéptidos hipotalámicos. Una complicada red de neuropéptidos, citoquinas y
hormonas controla la respuesta anoréxica asociada con el cáncer. Abreviaturas: CART = tránscrito regulado por cocaína y
anfetamina; CCQ = colecistoquinina; Trp = triptófano; el resto de abreviaturas están indicadas en el texto.
Trastornos nutricionales: fisiopatología 63
nas inflamatorias, incluyendo IL-1, IL-6, IL-8, TNF- en pacientes con procesos de desgaste. Estas cito-
a e interf e r ó n -g ( I F N -g). Algunas de estas moléculas, quinas son liberadas a la circulación y transport a d a s
principalmente el TNF-a, la IL-1b y el factor neuro- al SNC a través de la barrera hematoencefálica y los
trópico ciliar (CNTF), han sido descritas como in- órganos circunventriculares7. Las citoquinas periféri-
ductoras de anorexia (Fig. 4). Numerosas evidencias cas pueden ejercer sus acciones sobre el cerebro me-
sugieren que la anorexia producida por citoquinas diante la estimulación de segundos mensajeros, co-
está mediada por mecanismos neuronales centrales, mo el óxido nítrico y los prostanoides en el sistema
estando la principal diana de acción en el hipotála- vascular cerebral, o también a través del nervio va-
mo6. La IL-1b, la IL-8 y el TNF-a inducen anore x i a go. Las citoquinas también pueden ser producidas
en ratas al ser administrados en dosis capaces de en el cere b ro en respuesta a otras citoquinas libera-
producir concentraciones patofisiológicas en el flui- das periféricamente (Fig. 3).
do cere b roespinal, tanto en modelos animales como
Neuropéptidos
Fig. 4.—Mediadores catabólicos en cáncer.
La inducción de cambios metabólicos en el paciente lleva Serotonina
consigo un profundo estado catabólico. Dicho estado es
activado por citoquinas o por factores de origen tumoral. El sistema serotoninérgico central parece contri-
Abreviaturas: sIL-6R = receptor soluble de la IL-6; sTNFR = buir con un papel importante en la regulación de la
receptor soluble del TNF-a; el resto de abreviaturas están
ingesta durante el crecimiento tumoral. En condicio-
indicadas en el texto.
nes normales, este sistema media la sensación de sa-
ciedad a través de sus acciones en el hipotálamo, tan-
to en animales como en humanos. La concentración
de serotonina en el cerebro depende del suministro
de su aminoácido precursor, el triptófano. A finales
de los años 70 se describió por primera vez la posi-
ble relación entre los niveles de serotonina cerebrales
y un modelo experimental de caquexia cancerosa8.
En ratas portadoras de tumor se encontraron niveles
elevados de triptófano, antes incluso de que se evi-
denciara físicamente el tumor; estos niveles siguieron
una tendencia ascendente hasta que tuvo lugar un
aumento de los niveles de serotonina en el cere b ro,
provocando anorexia9. Por otra parte, otros estudios
postulan que la anorexia cancerosa está influida por
la acción de IL-1, actuando tanto en el ámbito central
en el hipotálamo ventromedial (VMH) sobre la libe-
ración de serotonina, como en el ámbito periférico
sobre los niveles de triptófano (Fig. 3).
Neuropéptido Y (NPY)
La administración de NPY en el SNC aumenta la in- talámico en esta respuesta. Es posible que la acción
gesta de energía, disminuye el gasto energético y au- de las citoquinas proinflamatorias en el hipotálamo
menta la lipólisis, creando de esta forma un estado esté mediada por una estimulación persistente del
de balance energético positivo y almacenamiento CRF en el NPV y, de hecho, se han encontrado nive-
neto de reservas. El NPY forma parte de una casca- les elevados de CRF en ratas portadoras de tumor
da de señales orexigénicas (estimulantes de la in- con anorexia15.
gesta), que actúan a nivel hipotalámico y que se ac-
tivan por la caída de los niveles de leptina. Esta red
incluye además la galanina, péptidos opiodes, la Hormonas peptídicas
hormona concentradora de la melatonina (MCH), la
orexina, etc. (Fig. 3). Insulina
Recientes estudios han demostrado que el NPY
inyectado intrahipotalámicamente tiene menor capa- La insulina, al igual que la leptina, es segregada
cidad estimuladora de la ingesta en ratas portadoras en proporción al nivel de adiposidad corporal, y tie-
de tumor que en sus respectivos controles11. Además, ne dianas en el SNC, a donde puede ser transporta-
los niveles de liberación de NPY en el hipotálamo es- da, actuando mediante la activación de la sensación
tán reducidos en las ratas portadoras de tumor, mien- de saciedad e inhibiendo la ingesta. La insulina pro-
tras que están aumentados en animales que ayunan o mueve un estado de balance energético negativo en
en controles nutricionales a los que se les ha restrin- el cerebro, contrarrestando su potente acción ana-
gido la ingesta de modo que el peso final de su car- bólica en los tejidos periféricos16. La insulina actúa
casa sea el mismo que el de las ratas con tumor. La estimulando la expresión del gen de la leptina17, y a
implantación de un glucagonoma en ratas sanas cau- su vez su producción está regulada por citoquinas
só anorexia severa, a pesar de la existencia de niveles procaquécticas como la IL-17.
elevados de mRNA del NPY en el ARC hipotalámi-
co12. Estos resultados, junto con una disminución de
la afinidad del receptor de NPY en el hipotálamo en Glucagón
las ratas portadoras de tumor12, indicaron que la dis-
El glucagón producido en el páncreas y el pépti-
función del sistema del NPY podría ser la base en el
dog l u c a g o n - l i k e 1 (GLP-1) del intestino y el cerebro,
SNC de la etiología de la anorexia cancerosa.
son potentes péptidos anorexigénicos18. En la rata, la
Se ha propuesto que las citoquinas proinflama-
administración de un anticuerpo altamente específi-
torias TNF-a, IL-1, LMF y CNTF, en los casos de
co contra glucagón aumentó la ingesta, lo que su-
anorexia cancerosa interfieren con la acción de NPY,
giere un papel fisiológico del glucagón en el control
aumentando los niveles de expresión de leptina, la de la ingesta. La presencia de un tumor está asocia-
cual interaccionaría con el NPY13 o en el caso del da a una disminución de la relación insulina/gluca-
CNTF, interfiriendo incluso directamente en la ex- gón, y este estado hiperglucagonémico podría ser la
presión de NPY14 (Fig. 3). alteración hormonal más importante a la hora de
causar las anormalidades metabólicas propias de la
caquexia cancerosa. La inhibición de la secreción de
Factor liberador de corticotropina (CRF) glucagón consigue incrementar el peso de la carcasa,
pre s e rvar la proteína muscular, e incluso inhibir el
El CRF es un neuropéptido hipotalámico catabó- c recimiento tumoral. Otro indicio de la implicación
lico que contribuye a la homeostasis energética y que del glucagón en los estados anoréxicos-caquécticos
está regulado, en parte, por leptina e insulina10. Al es que citoquinas tales como la IL-6 estimulan la se-
contrario que el NPY, el CRF produce anorexia con- c reción de glucagón en humanos19.
tinuada y aumenta la actividad del sistema nerv i o s o
simpático, incrementando, por tanto, la term o g é n e-
sis, el gasto energético y la lipólisis. La anorexia in- Leptina
ducida por la administración intracerebrovascular de
IL-1 puede ser re v e rtida parcialmente con antisuero El clonaje del gen de la leptina (Lep), también
anti-CRF, lo que indica un papel del CRF intrahipo- conocido como gen de la obesidad (ob), demostró
Trastornos nutricionales: fisiopatología 65
claramente el concepto de que las señales circulan- do el indudable interés clínico del tema. De los po-
tes producidas en proporción a las reservas de gra- sibles mediadores identificados hasta la fecha, po-
sa influencian el apetito y el gasto energético17. La dríamos establecer una clasificación en función de
leptina es una hormona producida y segregada por su origen, en mediadores de origen humoral (prin-
los adipocitos. Sus niveles son directamente pro- cipalmente citoquinas) y de origen tumoral (Fig. 4).
porcionales a las reservas grasas del organismo, y su
acción es la de reducir el apetito y activar los siste-
mas aferentes de regulación energética10. Tanto la Factores humorales
mutación del gen de la leptina en los ratones ob/ob
como la resistencia a la leptina en los ratones dia- Factor necrótico tumoral-a (TNF-a)
béticos db/db causan obesidad severa. La adminis-
tración directa de leptina en el SNC reduce fuerte- A finales del siglo XIX, W.B. Coley observó que
mente la ingesta y, por otra parte, han sido podía conseguirse en ocasiones la regresión tumoral
encontrados receptores para la leptina en el hipotá- cuando el paciente era expuesto a toxinas bacteria-
lamo. Estos factores hacen pensar que el cerebro es nas. Casi un siglo después, se identificó en 1985
una diana principal del efecto anorexigénico de la una proteína en el suero de animales tratados con
leptina (Fig. 3). endotoxina y que era la responsable de la necrosis
Aunque las citoquinas inflamatorias tienen ac- hemorrágica del tumor, por lo que fue denominada
ción anorexigénica en ausencia de leptina, se ha de- factor necrótico tumoral, y que poco después se vio
mostrado que el TNF-a, la IL-1 y el factor movili- que era la misma molécula responsable del síndro-
zador de lípidos (LMF) aumentan la expresión del me de la caquexia asociada a la infección crónica (y
mRNA de la leptina en el TAB y los niveles plasmá- que había sido por ello bautizada como caquecti-
ticos de leptina13. Estudios recientes de nuestro la- na21). El TNF-a es sintetizado principalmente por
boratorio indican que las ratas portadoras de tumor los macrófagos (en respuesta a distintos estímulos
presentan una menor expresión del gen de la lepti- invasivos) como una proteína de 26 kDa ligada a la
na en TAB, y también niveles circulantes de leptina membrana, que por proteólisis da lugar a una for-
inferiores, lo que sugiere que otros factores deben ma madura de 17 kDa, si bien la forma activa es el
estar implicados también en la anorexia asociada a trímero (51 kDa). Dicha molécula puede ser reco-
la caquexia cancerosa20. nocida por dos tipos de receptores: TNFR1 (p55) y
TNFR2 (p75). El TNF-a es un factor pleiotrópico,
con variados efectos sobre el crecimiento celular,
Otros factores angiogénesis, citotoxicidad, inflamación e inmuno-
modulación.
Otros neuropéptidos y hormonas peptídicas que ¿Es el TNF-a el responsable de la caquexia can-
han sido implicados en la aparición de procesos cerosa? Si es así, esta citoquina debería ser capaz de
anoréxicos son la MCH, la orexina, la melanocorti- mimetizar los diferentes aspectos que caracterizan
na, el péptido agouti-related (AGRP), la galanina, y dicho síndrome, tanto a nivel de pérdida de peso
otros péptidos opioides10 (Fig. 3). Por último, otros corporal como en los distintos cambios metabóli-
factores que podrían tomar parte en la respuesta cos observados. Al respecto, podemos indicar que
anoréxica en la caquexia son los elevados niveles de la administración episódica de TNF-a es incapaz
lactato y ácidos grasos circulantes, y los cambios en de inducir caquexia (debido a la aparición de ta-
los niveles de aminoácidos circulantes que acompa- quifilaxis), por lo que su efecto es mayor cuando se
ñan a la presencia del tumor. administra en dosis escaladas. En este sentido cabe
destacar los experimentos realizados por el grupo
de A. Oliff por medio de la implantación de células
MEDIADORES DE LAS ALTERACIONES CHO (células de ovario de hámster chino) que ex-
METABÓLICAS presaban constitutivamente el gen del TNF-a hu-
mano en ratones inmunodeprimidos nude, lo que
Desde hace tiempo se está tratando de identificar provocaba una masiva pérdida de peso en los mis-
el factor o factores responsables de la caquexia, da- mos asimilable a un proceso caquéctico22.
66 Soporte Nutricional en el Paciente Oncológico
Por otra parte, los niveles circulantes de TNF-a provoca una disminución de la proteína corporal,
están aumentados en más de la mitad de los pa- principalmente a nivel de músculo esquelético, y
cientes con infecciones parasíticas (malaria y leish- también aumenta la tasa de degradación proteica
maniasis) y con septicemia, ambas situaciones aso- tanto in vivo como in vitro (cuantificada a partir de
ciadas a una fuerte caquexia, y que en este último la liberación de tirosina y 3-metilhistidina). Nues-
caso sería atribuible a los elevados niveles de endo- tros estudios han confirmado este efecto, ya que he-
toxina bacteriana (lipopolisacárido o LPS, compo- mos podido observar como el tratamiento crónico
nente bacteriano cuya administración a individuos con TNF-a aumenta la tasa de degradación protei-
sanos produce un aumento en los niveles plasmáti- ca en el músculo, asociada a una activación del sis-
cos de TNF-a). En pacientes cancerosos los resulta- tema proteolítico dependiente de ATP y ubiquiti-
dos son más variables, con altos niveles de TNF-a na26. Este sistema proteolítico citosólico implica la
en un 50% de los pacientes estudiados, así como en conjugación covalente y dependiente de energía de
niños con leucemia linfoblástica aguda, mientras las proteínas que han de ser degradadas con el pép-
que otros estudios no han hallado tal aumento. En tido ubiquitina, que se convierten así en sustrato de
modelos experimentales la situación es similar, es las proteasas que constituyen el complejo proteaso-
decir, con resultados controvertidos. La explicación ma 26S. Este mecanismo permite la degradación
a estos resultados contradictorios puede atribuirse a tanto de proteínas estructurales como funcionales, y
las diferencias entre las distintas metodologías utili- se encuentra activado en el musculo esquelético de
zadas (sensibilidad del método, conservación de las animales en diferentes situaciones patológicas, co-
muestras), a la corta vida media del TNF-a in vivo, mo la caquexia cancerosa, las infecciones, la acido-
o a la producción paracrina de la citoquina. sis o la atrofia. En nuestros estudios también hemos
Por otra parte, los efectos metabólicos induci- visto que la administración de TNF-a aumenta el
dos por la administración de TNF-a son similares grado de ubiquitinización de las proteínas muscula-
a los observados en situaciones de caquexia23. Por res, lo que constituye la etapa previa a su degrada-
lo que al metabolismo lipídico se refiere, el TNF-a ción por el mencionado sistema, así como un au-
disminuye los niveles de mRNA y la actividad de la mento en la expresión de diferentes genes asociados
LPL en el TAB, tanto in vitro (salvo en adipocitos a este sistema, y también que el tratamiento con an-
humanos) como in vivo en diferentes especies, lo ticuerpos anti-TNF-a revierte en gran medida los
que se relaciona con una menor captación de 14C- cambios atribuibles al estado caquéctico Así mismo,
trioleína y unos mayores niveles de lípidos circ u- hemos comprobado que esta acción es directa, lo
lantes (principalmente TAG). También se ha visto que puede explicarse por la presencia de los dos ti-
que el TNF-a aumenta la lipólisis en células 3T3 pos de receptores del TNF-a en el músculo esque-
en cultivo. La hipertrigliceridemia inducida por lético. Recientemente hemos podido verificar que
T N F -a puede ser en parte debida también a una en situaciones de caquexia disminuye no sólo el
mayor lipogénesis hepática y la correspondiente contenido proteico muscular, sino también el de
producción de lipoproteínas de muy baja densidad DNA, hecho explicable por la existencia de un pro-
(VLDL). Además, el TNF-a activa la lipólisis en el ceso de fragmentación del DNA relacionado con fe-
TAB, inhibe el transporte de glucosa en adipocitos nómenos de apoptosis, y que el TNF-a también
y, por tanto, su disponibilidad como sustrato lipo- puede mimetizar esta respuesta27.
génico, aunque no afecta la lipogénesis en el TAB Por otra parte, el TNF-a se ha asociado a situa-
(tan sólo se ha observado una disminución en la ciones de resistencia a la insulina. En este sentido,
actividad de la acetil-CoA carboxilasa, enzima cla- las situaciones patológicas asociadas a una alta pro-
ve en el control de la lipogénesis24). Por otra part e , ducción de TNF-a (endotoxemia, cáncer, trauma)
se ha observado que el tratamiento con anticuerpos muestran, así mismo, resistencia periférica a la in-
a n t i - T N F -a es capaz de re v e rtir parcialmente estas sulina, y que la administración de TNF-a a indivi-
anomalías metabólicas25. duos sanos reduce la sensibilidad a la insulina. El
Por lo que se refiere al metabolismo proteico, TNF-a ha sido implicado en la diabetes mellitus de
existen numerosas evidencias experimentales a fa- tipo II, y también se ha visto una producción au-
vor de un papel del TNF-a en la pérdida de proteí- mentada de esta citoquina por parte del TAB en di-
na muscular. El tratamiento crónico con TNF-a ferentes modelos de obesidad animal, así como una
Trastornos nutricionales: fisiopatología 67
Fig. 5.—Balance de citoquinas. El balance entre las citoquinas procaquécticas y anticaquécticas es fundamental en el equilibrio
homeostático relacionado con los procesos de síntesis o degradación. El predominio de citoquinas procaquécticas (TNF-a, IL-6,
IL-1) lleva a un claro estado de movilización de masa adiposa y muscular. Las abreviaturas están indicadas en la leyenda de la
figura 4.
68 Soporte Nutricional en el Paciente Oncológico
otras moléculas mediadoras de origen tumoral tam- el que estén presentes en la orina de pacientes can-
bién podrían tener un papel (Fig. 4). cerosos, hace pensar en un posible papel en la ca-
De entre éstas, la primera en descubrirse fue la quexia en humanos.
toxohormona L. En 1966 se vio que extractos de cé- Por tanto, hasta la fecha no se ha podido identi-
lulas del carcinoma Krebs-2 de ratón podían indu- ficar el mediador responsable de la caquexia, aun-
cir caquexia al inyectarse a animales sanos, y poste- que a la vista de los resultados el TNF-a podría ser
riormente se aisló esta sustancia a partir de líquido un buen candidato, pues mimetiza las alteraciones
ascítico de pacientes con hepatoma y de ratones metabólicas (pérdida peso, anorexia, termogénesis,
portadores de sarcoma. La toxohormona L es un resistencia a la insulina, desgaste proteico muscular
polipéptido de 75 kDa aproximadamente, que in- y movilización lipídica en el TAB), pero no puede
duce movilización lipídica e inmunosupresión. explicar todos los casos, y también está el problema
El grupo de M. Tisdale aisló un compuesto a de los niveles circulantes, por lo que posiblemente
partir de ratones portadores del adenocarcinoma de la activación de la caquexia sea una combinación de
colon MAC16, y más tarde lo obtuvieron a partir de diferentes factores.
la orina de pacientes cancerosos29. Dicho compues-
to fue denominado factor movilizador de lípidos
(LMF), dado que era capaz de inducir lipólisis en BIBLIOGRAFÍA
TAB a través de la activación de la adenilato ciclasa,
y también es capaz de activar la glucogenólisis he- 1. Evans RD, Argilés JM, Williamson DH. Metabolic effects of
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de 24 kDa producido por un adenocarcinoma de co-
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cancerosos (pero no así en individuos sanos o en pa- 6. Woods SC, Seeley RJ, Porte D Jr, Schwartz MW. Signals
cientes cancerosos con poca pérdida de peso), y que that regulate food intake and energy homeostasis. Science.
podría estar implicado en la incrementada degrada- 1998; 280: 1378-1383.
ción proteica muscular y en la disminuida síntesis 7. Plata-Salaman CR. Immunoregulators in the nervous
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se administra este compuesto a animales sanos pro- 9. Meguid MM, Fetissov SO, Varma M, Sato T, Zhang L, La-
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da in vivo por el ácido eicosapentaenoico (EPA), lo
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cual indica que podría actuar a través de metabolitos 10. Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome: are neuro-
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El hecho que algunos de estos factores (caso del 12. Jensen PB, Blume N, Mikkelsen JD, Larsen PJ, Jensen HI,
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sobre el metabolismo lipídico y proteico, y también cause acute onset of severe anorexia and adipsia despite
Trastornos nutricionales: fisiopatología 69
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