ESTUDIOREACCION

INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL
ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLOGICAS
ESTUDIO DE LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER POR

ESTAPAS Y MULTICOMPONENTES PROMOVIDAS
POR RADIACIÓN INFRARROJA
T E S I S
QUE PARA OBTENER EL GRADO DE
MAESTRO EN CIENCIAS QUÍMICOBIOLÓGICAS
P R E S E N T A :
Q. I. MARÍA INÉS FLORES CONDE
México D.F.
ÍNDICE GENERAL
ÍNDICE GENERAL
Resumen....................................................................................................................I
Abstract…………………………………………………………………………...……….III
Índice de compuestos preparados........................................................................V
Glosario..................................................................................................................VII
1. Introducción...................................................................................................1
2. Generalidades……………………………………………………….…………….3
2.1 Radiación infrarroja……………………............................................................3
2.1.1 Producción de irradiación infrarroja........................................................5
2.1.2 Aplicaciones del infrarrojo......................................................................5
2.2 Reacciones de condensación.........................................................................9
2.2.1 Condensación Aldólica...........................................................................9
2.3 Reacción de Knoevenagel.......................................................................11
2.4 Reacción Diels-Alder...............................................................................12
2.4.1 Regioselectividad.................................................................................13
2.4.2 Estereoselectividad..............................................................................14
2.5 Reacciones de multicomponentes................................................................16
2.5.1 Clasificación de las reacciones domino................................................20
2.5.2 Reacción domino knoevenagel Hetero-Diels–Alder............................20
2.6 Procesos de multicomponentes para la síntesis de derivados bifenil-2-
carbonitrilo…………..…………………..................................................................…22
2.6.1 Importancia biologica de los biarilos……………………………………..22
2.6.2 Método de obtención de compuestos biarilicos………………………...22

ÍNDICE GENERAL
3. Antecedentes…………………………………………………………………….25
3.1 Algunas reacciones promovidas por irradiación infrarroja…………...……….25
4. Hipótesis......................................................................................................31
5. Objetivos......................................................................................................32
6. Discusión de resultados ……….………………………….……………....36
6.1 Preparación de los dienofilos (3a-d)…………………………………….….36
6.1.1 Caracterización estructural de 3a-d………………………………37
6.2 Preparación de los dienófilos (4a-c)………………………………………..41
6.2.1 Caracterización estructural de 4a-c………………………………42
6.3 Síntesis de dienos exo-heterociclicos……………………………………...45
6.3.1 Caracterización estructural de 7a-c……………………………...45
6.4 Estudio de reactividad y selectividad de 3a-d y 7b-c…………..……..….47
6.5 Estudio de reactividad y selectividad de 4a-c y 7a-b…………………….61

6.6 Estudio de reactividad en una reacción de de multicomponentes….…..71
7. Conclusiones ……………………………….………………………….…..……84
8. Parte experimental……………………………….…………………….…….…87
Apéndice de espectros de RMN, IR, EM.
RESUMEN
RESUMEN
En este trabajo se presenta el empleo de la radiación infrarroja como método
de activación de moléculas orgánicas. Mediante esta fuente de activación, se
llevó a cabo la reacción de condensación de Knoevenagel entre los
benzaldehídos 1a-d y los metilenos activos 2a-b en ausencia de disolvente,
obteniéndose los correspondientes bencilidenmalononitrilos 3a-d, y los
bencilidencianoacetatos de etilo 4a-c, en moderados rendimientos ( 60-70%).
Asimismo, se llevó a cabo la reacción de condensación entre los compuestos
dicarbonílicos 5a-b y arilisocianatos 6a-b, para obtener los correspondientes
exo-heterodienos 7a-c, empleando la metodología reportada por el grupo de
trabajo del Dr. Tamariz.
Adicionalmente, se describe el estudio de reactividad, estereo y
regioselectividad entre los compuestos 3a-d y 7b-c, utilizados como dienófilos y
dienos respectivamente, en la reacción de cicloadición [4+2] en dos etapas,
promovida por radiación infrarroja, en ausencia de disolvente. La reacción
Diels-Alder entre los dienos 7b-c y los dienófilos 3a-d resultó ser regioselectiva
al obtenerse exclusivamente el regioisómero para, además de resultar
altamente estereoselectiva, favoreciéndose la formación del aducto endo sobre
el aducto exo en una proporción ~ 5:1. Resultados similares se observaron en
la reacción de Diels-Alder entre los dienófilos 4a-c y los dienos 7a-b,
mostrando una regioselectividad para (considerando al átomo de nitrógeno del
dieno y al grupo éster del dienófilo), y una estereoselectividad endo.
I
RESUMEN
Por otra parte, se describe la formación de los mismos aductos llevada a cabo
mediante una reacción de multicomponentes, en una sola etapa, entre los
benzaldehídos 1a-d, el metileno activo 2b y el exo-heterodieno 7b, bajo las
mismas condiciones de reacción, mostrando que los aductos obtenidos
presentan las mismas características estructurales y de selectividad (regio y
estereoselectividad) con respecto a los obtenidos mediante dos etapas.
Todos los compuestos obtenidos en este trabajo fueron caracterizados por los
1 13
métodos espectroscópicos tales como IR, RMN H, C y EM, y la
estereoquímica de los aductos fue asignada mediante experimentos nOe.
II
ABSTRACT
ABSTRACT
In this work we present the use of the infrared radiation as method of molecular
activation. Through this source molecular activation was carried the reaction of
Knoevenagel between aldehydes 1a-d with metilenes actives 2a-b in the
absence of the solvent, the corresponding bencylidenmalononitriles 3a-d and
the bencylidencianoacetates alkyl 4a-c were obtained in moderate yields (60-
70%). Also was carried the condensation reaction of (2,3-butanodione and 2,3-
pentedione) 5a-b with phenyl isocyanates 6a-b, the corresponding dienes were
obtained 7a-c, using the methodology reported by Tamariz and collaborates.
In addition, we described the reactivity, stereo and regioselectivity between the
compounds 3a-d and 7b-c, used as dienophile and dienes respectively in the
cycloadition [4+2] reaction in two phases by infrared radiation in the absence of
the solvent .
The Diels-Alder reaction of the dienes 7b-c and the dienophiles 3a-d was
regioselective because were exclusively obtained the regioisomer para, and
stereoselective, obtained the adduct exo in proportion ~ 5:1. Similars results
was observed in the Diels-Alder reaction with dienophiles 4a-c and the dienes
7a-b, showing regioselectivity para (considering the atom of nitrogen of the
diene and the ester group of the dienophile), and stereoselectivity endo.
On the other hand, we described the formation of the same adducts were
carried by multicomponents reaction, in the one phase, between the
benzaldehydes 1a-d, metilene active 2b and the heterodyne 7b, under the
same conditions of reaction, showing that the obtained adducts present the
same characteristics structurals and the selectivity (regio and stereoselectivity)
III
ABSTRACT
with respective at the obtained by two phases. All the obtained compounds in
this work were confirmed by the methods spectroscopics as NMR of 1H, 13C and
EM, and the stereochemistry of the adducts was assigned by nOe experiments.
IV
ÍNDICE DE COMPUESTOS
ÍNDICE DE COMPUESTOS PREPARADOS
H H H
NC NC NC O
O O
NC NC NC O
O O H
H N H N N
H3CO
11b 10b Cl
10a
H H H
NC O NC NC
O O
NC O NC NC
H O O
N H N H N
H3CO
Cl H 3CO O2N
11b 10c 10d
H O O
NC
O O
H
O
H
NC O O O
H NC NC O
N O
N N
Cl
10e
10f 11f
O
O
H O
O
O O
NC O O
O O
NC O
H N NC O
H N
H N
NO2
O
10g 9e 9f
V
ÍNDICE DE COMPUESTOS
O O
O H
O H O
O O O
NC O NC O
O NC O H N
H N H N
H3CO
NO2
10h
10f
9g
O
O H
O
H O
O
O NC O
NC O H N
H N
Cl
O 2N 10j
10i
VI
GLOSARIO
GLOSARIO
CDCl3 Cloroformo deuterado
d Señal doble
Et3N Trietilamina
EDDA Diacetato de etilendiamonio
FMO Orbitales Moleculares Frontera
HOMO Orbital Molécular más alto ocupado
HMBC Heteronuclear Multiple-Bond Coherence
HMQC Heteronuclear Multiple-Quantum Coherence
IR Infrarrojo
J Constante de acoplamiento
LUMO Orbital Molecular más bajo desocupado
MW Microondas
NOE Efecto Nuclear Overhauser
RMN Resonancia Magnetica Nuclear
RMCs Reacción de multicomponentes
s Señal simple
TAFF Tonsil Actisil FF
W Watts
VII
INTRODUCCIÓN
1. INTRODUCCIÓN
El empleo de radiaciones electromagnéticas (ultravioleta, microondas,
infrarrojo, etc.) ha tenido gran uso.1 Particularmente, alguno tipos de radiación
electromagnética han tenido gran auge en el área química desde la decada de
los 80´s; tal es el caso de la radiación de microondas,2 la cual se ha utilizado
para llevar a cabo diferentes transformaciones sintéticas, observándose en
forma general una disminución en los tiempos de reacción y mejores
rendimientos, en comparación con los métodos tradicionales.3
Con respecto al uso de la radiación infrarroja en síntesis orgánica, se ha
encontrado que hay poca aplicación.4 A la fecha hay pocos estudios sobre el
empleo de ésta fuente energética para realizar transformaciones químicas, y
ser utilizada en forma sistemática en la síntesis de compuestos.
Uno de los objetivos de la química orgánica es la obtención de moléculas
complejas de interés biológico o sintético; tal es el caso de los compuestos
olefínicos y cíclicos. Gran parte de la actividad del químico está enfocada a la
búsqueda de nuevos procedimientos sintéticos para la obtención de esta clase
de moléculas. Tal es el caso de las reacciones de Knoevenagel y Diels-Alder,
las que, desde su primer informe a la fecha, siguen teniendo una gran
importancia.
1
Penieres-Carrillo J.G.; Tesis de Doctorado, UNAM, 1999.
2
Villemín, D.; Labrad, B.; Chem. Ind. 1989, 607.
3
Delgado, F.; Alvarez, C.; Alvarado, J.; Cano, A.C.; Rudler, H.; Garcia, O. Synth. Commun., 1992, 22,
2123.
4
Delgado, F.; Tamariz, J.; Zepeda, G.; Landa, M.; Miranda, R. Synth. Commun, 1995, 25, 753.
1
INTRODUCCIÓN
En la actualidad una de las metodologías de mayor auge son las reacciones de
multicomponentes (MCRs), su interés radica en que en un mismo matraz de
reacción pueden mezclarse más de tres sustratos para generar un producto
que contiene los fragmentos estructurales de cada uno de los reactivos
participantes, lo que se conoce como economía atómica, contribuyendo de esta
forma al desarrollo de la llamada Química sustentable.
2
GENERALIDADES
2. GENERALIDADES
2.1 RADIACIÓN INFRARROJA
La radiación infrarroja (IR) es un tipo de radiación electromagnética, cuya
longitud de onda comprende desde los 760-780 nm, limitando con el color rojo
de la zona visible del espectro electromagnético (Figura 1), hasta los 10 000 ó
15 000 nm. Su descubrimiento se debe a W. Herschel, quien en 1800 detectó
en el espectro de la radiación solar un aumento importante de temperatura en
la zona situada más allá del rojo, de la que no provenía ninguna luz visible.
Posteriormente, Kírchhoff, Wien y Stephan estudiaron de forma experimental
sus leyes y propiedades.
Figura 1. Espectro electromagnético
La región del infrarrojo se divide en tres zonas:
Infrarrojo lejano: λ = 3x10-3 a 3x10-5 m
Infrarrojo medio: λ = 3x10-5 a 3x10-6 m
Infrarrojo cercano: λ = 3x10-6 m a 7800 Å
3
GENERALIDADES
La absorción de radiación infrarroja se limita en gran parte a las moléculas en
las cuales existen pequeñas diferencias de energía entre los distintos estados
vibracionales y rotatorios. Una molécula que absorbe este tipo de radiación
experimenta un cambio importante como consecuencia de sus movimientos
vibracionales y rotacionales.
Al irradiar una molécula, ésta absorbe energía, lo que a su vez provoca un
movimiento vibratorio y como consecuencia cambia el movimiento dipolar de
ésta.5 Además, los núcleos de los átomos enlazados por uniones covalentes,
experimentan vibraciones u oscilaciones de modo similar a dos pelotas unidas
por un resorte, y que cuando las moléculas absorben irradiación infrarroja, la
energía adquirida causa una modificación de las vibraciones entre los átomos
unidos: la molécula se sitúa en estado vibracional excitado. Esta energía
absorbida se disipa posteriormente en forma de calor, al regresar la molécula al
estado basal. La longitud de onda a la que un enlace presenta absorción
depende de la energía requerida para realizar esa vibración.
Por lo tanto, los diferentes tipos de enlace (C–H, C–C, C–O, O–H, etc.) hay
absorción de radiación infrarroja a diferentes longitudes de onda. Dicho de otra
manera, un enlace dentro de una molécula puede experimentar diferentes tipos
de oscilación y por consiguiente, ésta absorberá energía a más de una longitud
de onda; por ende, para una molécula compleja, es posible que existan tres
tipos de vibración:
a) Estiramiento
b) Flexiones sobre el plano
c) Flexiones fuera del plano
5
Morcillo R. J., Espectroscopia Infrarroja. Organización de los Estados Unidos Americanos,
Washington, U.S.A., 11, (1974).
4
GENERALIDADES
2.1.1 Producción de radiación infrarroja
La radiación infrarroja (IR) se produce por cuerpos calientes, generándose
cambios en los estados de energía de electrones, orbitales, átomos y en los
estados vibracionales y rotacionales de los enlaces moleculares. Todos los
objetos a temperatura superior al cero absoluto (-273 ºC) emiten radiación IR.
La cantidad y la longitud de onda de la radiación emitida dependen de la
temperatura y la composición del objeto considerado.
El sol es la principal fuente natural de radiación IR; constituye el 59% del
espectro de emisión solar. Las fuentes artificiales de producción de IR son los
emisores no luminosos (que emiten infrarrojos distales) y las lámparas o
emisores luminosos (infrarrojos proximales). La irradiación IR constituye una
forma de calentamiento por conversión; a medida que los fotones se absorben,
van transformándose en calor al aumentar la agitación de las moléculas.
2.1.2 Aplicaciones del infrarrojo
Generalmente, la radiación de IR se utiliza en espectroscopía para la
caracterización de compuestos o la elucidación estructural; la técnica se basa
en las diferentes absorciones en la región del infrarrojo que presentan cada uno
de los grupos funcionales de una molécula.
Otra de las aplicaciones es la termografía por radiación infrarroja la cual como
herramienta para usos no militares, la cual comenzó su utilización en la década
de los sesenta. Desde entonces, su desarrollo tanto en la propia tecnología,
como en tipos de equipos y aplicaciones de la técnica no ha hecho más que
crecer. La aplicación de esta técnica se basa en la capacidad de generar una
imagen térmica (termograma) de un objeto o fenómeno a cierta distancia del
5
GENERALIDADES
mismo. Por mencionar algunas de sus aplicaciones más usuales,6 la técnica de
termografía infrarroja es una herramienta muy útil en numerosos campos y en
especial en el mantenimiento industrial, siendo fundamental en los tipos
predictivo y preventivo.
Con esto se obtiene una visión térmica de la escena, mediante una graduación
en escala de grises o de color, válida para hacer una valoración cualitativa de
un fenómeno o para su uso en patrullas fronterizas o rescates. 7
De entre los usos más interesantes de la técnica, podemos destacar los
siguientes:
• Control de proceso
a) Papeleras
En el proceso de fabricación del papel, la pasta que se extrae de la pulpa de la
madera debe ser secada y prensada, siendo éste un proceso crítico para la
calidad final del papel. La termografía resulta útil para detectar zonas
anómalamente húmedas en el proceso continuo del secado (bandas más
húmedas en los rodillos), por lo que remontando en el proceso se llega al
origen del problema.
• Análisis de la estela de aviones
Militarmente resulta muy interesante conocer la estela térmica que dejan los
motores de los aviones, con el fin de no sólo identificarlos, sino de conocer la
estela propia de los aparatos para modificar su diseño.
• Visión nocturna
• Vigilancia contra incendios forestales
6
Gaussorgues, G. La Thermographie Infrarouge. Ed. Lavoisier, Paris (1984).
7
Termografía Infrarroja. Seter Consultores, Madrid (1996).
6
GENERALIDADES
• Localización de fugas de gas
• Diagnosis de edificios
• Medicina
Es conveniente aclarar que existen de manera comercial equipos
especializados de microondas y ultrasonido para llevar a cabo
transformaciones orgánicas; sin embargo, los trabajos publicados que utilizan
irradiación infrarroja como fuente de energía no describen ningún equipo
específico para llevar a cabo reacciones químicas. Por ende, dadas las
necesidades de trabajo y al no existir en el mercado este tipo de equipo, un
grupo de investigación se ha dado a la tarea de diseñar y construir un reactor
(Figura 2-4), teniendo como base un equipo casero de microondas (con el
magnetrón dañado); en el cual, se sustituyó la fuente de microondas por una
lámpara de irradiación infrarroja comercial, aprovechando los otros
componentes (agitador, ventilador, gabinete, sistemas de control de tiempo y
potencia) y, complementariamente, se instaló un voltímetro a efecto de tener
control sobre la corriente eléctrica. La utilidad del equipo ha sido finalmente
validada, mediante una serie de reacciones recientemente publicadas, que
implican irradiación infrarroja como fuente de energía.8-10,910
8
Camarena, R.; Cano, A. C.; Delgado, F.; Zúñiga, N.; Álvarez, C. Tetrahedron Lett. 1993, 43, 6857.
9
Salmón, M. ; Osnaya, R. ; Gómez, L. ; Arroyo, G. ; Delgado, F. ; Miranda, R Synth. Commun., 2001,
45, 206.
10
Riovalle, F. “ Diseño y Construcción de un Reactor Infrarrojo para ser usado en Investigación y
Docencia”. Tesis, Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán, UNAM, Cuautitlán Izcalli Edo. de
Méx., 2004.
7
GENERALIDADES
VENTILADOR LAMPARA
M
AGITADOR
O M
O
O C
O
O O N
T T
O R
O
L
O O O
Figura 2. Parte interna de un reactor de IR
Figura 3. Reactor IR (Apagado)
8
GENERALIDADES
Figura 4. Reactor IR (Encendido)
2.2 REACCIONES DE CONDENSACIÓN
Uno de los métodos principales de formación de dobles enlaces carbono-
carbono son las reacciones de condensación; existe un gran número de
reacciones de condensación que tienen estrecha relación entre sí. Cada una de
ellas tiene su nombre propio por ejemplo: Perkin, Knoevenagel, Döebner,
Claisen, Dieckmann, entre otras.
2.2.1 Condensación Aldólica.
El nombre de condensación aldólica fue introducido por Wurtz,11 quien preparó
el β-hidroxialdehído del acetaldehído en 1872. La reacción aldólica es una
dimerización, es decir, dos moléculas de aldehído se combinan entre sí,
produciendo un compuesto carbonilíco α,β-insaturado. El mecanismo aceptado
para esta reacción involucra la adición de una molécula con carácter

11
Wurtz, A. Bull. Soc. Chim. Fr, 1838, 2, 436; Wurtz, A. Chem Ber. 1872, 5, 326.
9
GENERALIDADES
nucleofílico (carbanión) al grupo carbonilo (electrófilo) de otra molécula
(Esquema 1).
2 H O O O
O R O
R B + R H H B
O H H H R
H - H2O H
R O OH
Esquema 1. Condensación aldólica
Cuando tiene lugar una reacción aldólica entre un aldehído y una cetona, casi
siempre el aldehído es el electrófilo, debido a la menor reactividad del carbonilo
de la cetona.
Los compuestos β-hidroxicarbonílicos que se obtienen en las reacciones
aldólicas, se transforman en compuestos carbonílicos α,β-insaturados cuando
se calientan en medio ácido o básico. La pérdida de agua en una reacción de
eliminación, se encuentra favorecida al formarse un sistema conjugado más
estable. La mayoría de las reacciones del ion enolato tienen lugar a través del
átomo de carbono como nucleófilo, y no a través del átomo de oxígeno. Pero
también se sabe que el átomo de carbono carbonilíco es electrófilo. La
combinación de ambas propiedades, la nucleofília del carbanión enolato y la
electrofília del carbono carbonílico, conduce a un importante grupo de métodos
sintéticos conocidos genéricamente como reacciones de condensación del
grupo carbonilo.
10
GENERALIDADES
2.3 REACCIÓN DE KNOEVENAGEL
La condensación o reacción de Knoevenagel es una reacción química en la
que se produce la adición nucleofílica sobre un carbonilo, de un aldehído o
cetona de un carbono activado (ácido) situado entre dos grupos
electroatractores de electrones, obteniéndose un producto α,β-insaturado.
La condensación de Knoevenagel ha sido sujeto de muchas aplicaciones
sintéticas desde su descubrimiento,12 y es catalizada por bases muy débiles o
por mezclas ácido-base débiles, aunque su presencia no siempre es
indispensable.13 Cuando son usados aldehídos la reacción, es estereoselectiva,
produciendo el isómero E.14, 15, 16
Los alquenos trisustituidos son fácilmente obtenidos al emplear la
condensación de compuestos carbonílicos con sustratos que contienen
metilenos activos, y es conocida como condensación de Knoevenagel. Una de
las primeras conversiones de un grupo carbonilo a olefinas, decenas de años
antes del método propuesto por Wittig o McMurry, es la descrita por
Knoevenagel.17
En 1896 Knoevenagel reportó que el benzaldehído y el acetoacetato de etilo se
condensaban a temperatura ambiente en presencia de piperidina para dar un
compuesto secunadrio,18 pero cuando la reacción se realizó disminuyendo la
temperatura, se obtuvo como producto etilbencilidenacetoacetato (Esquema 2).
12
Jones, G. Organic Reactions; Wiley: New York, 1967; Vol. XV, 204.
13
Patai, S.; Israeli, Y. J. Chem. Soc. 1960, 2020.
14
Texier-Boullet, F.; Foucaud, A. Tetrahedron Lett. 1982, 23, 4927,
15
Zabicky, J. J. Chem. Soc. 1961, 683.
16
Knoevenagel, E. Chem. Ber. 1898, 31, 2596.
17
Knoevenagel, L. Berichte., 1898, 31, 2585.
18
Werner, E.; Lous, F. F. Organic Reactions, 1942, Roger Adams, Editor in Chief.
11
GENERALIDADES
O O
O
R1 R1
H + + H 2O
R2 R2
O
O
R1 = Me
R2 = OEt
Esquema 2. Condensación de Knoevenagel
Esta reacción tan antigua, después de muchos años de haber sido reportada,
sigue teniendo gran importancia y aplicación en síntesis orgánica, tal como lo
demuestra el trabajo realizado por Enders en 1987 quien llevó a cabo
reacciones de adición asimétrica de metil cetonas sobre aceptores de
Knoevenagel.19
2.4 REACCIÓN DIELS-ALDER
La reacción de Diels-Alder es una de las más poderosas metodologías
sintéticas para la construcción de anillos cíclicos de seis miembros, y muchos
esfuerzos se han sido dirigidos para extender el alcance de esta reacción de
cicloadición con varias combinaciones de dienos, dienófilos, catalizadores y
condiciones de reacción.20 Estos anillos se encuentran formando parte de una
gran familia de productos naturales.
Ocho décadas después de su descubrimiento, la utilidad sintética de la
reacción Diels-Alder no ha disminuido, y nuevos modos de llevarla a cabo
continúan siendo descubiertos. La versatilidad de la reacción y la facilidad con
la cual estos componentes pueden ser modificados es verdaderamente
notable.
19
Enders, D.; Demir, S.; Redenbach, B. Chem. Ber., 1987, 120, 1731.
20
Evans, D. A.; Jonson, J. S. Comprehensive Asymmetric Catálisis, Vol. III (Eds.: E. N. Jacobsen, A.
Pfaltz, H. Yamamoto), Springer, New Cork, 1999, p. 1177.
12
GENERALIDADES
De manera general, esta reacción procede cuando dos moléculas reaccionan
para formar un sistema cíclico por la transferencia de electrones desde enlaces
π hacia nuevos enlaces σ. Para la formación de los nuevos enlaces, se han
propuesto dos mecanismos para este proceso,21 el primero consiste en un
proceso concertado, en el cual los enlaces σ son formados simultáneamente,
aunque no necesariamente de manera sincrónica;22 el segundo, se refiere a un
mecanismo por etapas, en el cual los dos enlaces σ se generan en dos etapas
sucesivas de reacción con dos posibles intermediarios: un zwitterión o un
radical.23 Los datos experimentales del primer macanismo demuestran que en
el curso de la reacción, la estereoquímica de ambos reactantes se conserva,
por lo tanto la reacción es estereoespecífica y el mecanismo es concertado.
Aunque , se ha visto que en el segundo también es estereoespecífica, pero no
concertada (Esquema 3).
Esquema 3. Mecanismos de la Reacción Diels-Alder
2.4.1 Regioselectividad
Cuando en la reacción Diels-Alder se utiliza el dieno o dienófilo no simétrico
existe la posibilidad de generar dos productos de orientación “regioisómeros”
como se muestra en el (Esquema 4). La orientación de los componentes
(regioselectividad) se ha explicado de forma conveniente por la teoría FMO: La

21
Fleming, I. Frontier Orbitals and Organic Chemical Reactions, Wiley Interscience, New York, 1976.
22
Dewar, J. S.; Pierini, B. J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 203.
23
Berson , J. A.; Malherbe, R. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 3183.
13
GENERALIDADES
orientación favorecida será aquella donde la interacción esté dada entre los
coeficientes mayores de los orbitales HOMO y LUMO. Esto se atribuye a que
en el estado de transición se lleva a cabo una mayor estabilización por el
traslape más efectivo entre los coeficientes mayores y un mejor recubrimiento
de los orbitales.22
Estado de tr ansició n or to Estado de transición meta
(mayor r ecub rimiento (menor recubr imie nto
HOMO-LUMO HOMO-LUMO
ma yor estabilidad) menor e stabilidad )
Me Me
CO2Me
+ +
CO2Me
HOMO L UMO HOMO LUMO
Me Me
CO2Me
CO2Me
(mayoritario)
Esquema 4. Regioselectividad de la reacción Diels-Alder
2.4.2 Estereoselectividad
Una consideración adicional en las reacciones de Diels-Alder es la
estereoselectividad, y se refiere a que en ellas se forma preferentemente uno
de los posibles aductos: endo o exo (Esquema 5). La estereoquímica en esta
reacción depende de la orientación que adquieran los sustituyentes del
dienófilo con respecto al dieno. La regla endo-Alder ha servido en muchos
casos para explicar este fenómeno en la reacción. Ésta se refiere a la:
tendencia de los reactantes a orientarse en el estado de transición, de tal forma
que el dienófilo se encuentre del mismo lado que las insaturaciones del dieno.24
24
Alder, K.; Stein, G. Angew. Chem. 1937, 50, 510.
14
GENERALIDADES
O
H O O
+ O H +
O H O
H
O O
O
aducto end o aducto exo
Esquema 5. Estereoselectividad de la reacción Diels-Alder
Por otra parte en los albores del siglo XXI, la síntesis química ha pasado de ser
un ejercicio que combinaba ingenio, conocimiento, creatividad, y serendipia a
una ciencia moderna en la que, cada vez más, pueden utilizarse de manera
lógica y eficaz un mayor número de transformaciones químicas. Esto permite
abordar la preparación de moléculas de enorme complejidad en las que la
propia estructura supone un desafío a lo que se considera químicamente
viable. Es por todo esto que la construcción molecular sigue teniendo la doble
categoría de ciencia y arte.25
No sería posible, sin embargo, acceder a estructuras tan complejas,
especialmente en el campo de los productos naturales, sin el desarrollo de
nuevos métodos que explorasen la reactividad de ciertos grupos funcionales.
Desde un punto de vista conceptual, la herramienta más poderosa sería una
reacción que combinando dos o más sustratos originase un sistema complejo,
preferentemente con un alto grado de estereocontrol, en una o dos etapas y
evitando la generación de productos secundarios.26
25
Nicolau, K. C.; Sorensen, E. J. Classics in Total Synthesis; VCH: Weinheim, 1996.
26
Ho, T.L. Tandem Organic Reactions; Wiley: New York, 1992. b) Tietze, L. F.; Beifuss, U.
Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 131.
15
GENERALIDADES
2.5 REACCIONES DE MULTICOMPONENTES
Las reacciones de multicomponentes (MCRs) son reacciones consecutivas, en
las cuales tres o más reactivos reaccionan para formar un producto,27 este
producto se forma de acuerdo a una cascada de reacciones químicas
elementales. El producto de una MCRs puede contener cada reactivo o una
gran parte del reactivo con su grupo funcional participante; básicamente, todos
o la mayoría de los átomos constituyen al nuevo producto formado (economía
atómica).28
El resultado es claramente dependiente de las condiciones de reacción:
disolvente, temperatura, catalizadores, concentración, y el tipo de materiales
iniciales y grupos funcionales. Tales consideraciones son de particular
importancia en relación con el diseño y descubrimiento de nuevas MCRs.29
Figura 5. Reacción de multicomponentes
Las reacciones tándem y de multicomponentes son procesos que permiten
construir moléculas complejas en muy pocos pasos, por lo que su estudio
representa una investigación de gran interés. Como discutiremos más adelante,
27
Ugi, I. Isonitrile Chemistry, Academic Press: New York, 1971. Dömling, A.; Ugi, I. Angew. Chem.
2000, 112, 3300.
28
(a) Trost, B. M., Angew. Chem. 1995, 107, 285-307; Angew. Chem., Int. Ed. Engl, 1995, 34, 259. (b)
Wender, P. A.; Handy, S. T., Wrigtht, D. L., Chem. Ind. 1997, 765-769.
29
A. Dömling, Org. Chem. Highlights 2004, April 5.
16
GENERALIDADES
los términos de reacciones tándem, secuenciales, dominó, y otros, pueden
resultar ambiguos, aunque en la literatura se utilizan como sinónimos sin tener
en cuenta su significado etimológico.30
• Reacciones Tándem
Es la combinación de dos o más reacciones que proceden en un solo paso
sintético. Constituyen una de las más poderosas estrategias sintéticas que se
están desarrollando para la construcción de estructuras moleculares complejas,
a partir de moleculas relativamente simples y con un número mínimo de
operaciones. La característica que las coloca como alternativas de elección en
síntesis orgánica sustentable es no sólo la minimización de los residuos, sino
además la drástica reducción en las cantidades de disolventes y reactivos
comparadas con las síntesis convencionales en varias etapas.
• Reacciones secuenciales
Son conocidas como one-pot reaction, y son aquellas en las que se mezclan
todos los reactivos y sustratos en un matraz para dar el producto final sin más
adiciones, aislamientos o manipulaciones (exceptuando, por supuesto, el
aislamiento final del producto en cuestión). Se caracterizan por su alta
estereoselectividad y por la forma sencilla de realizarlas. Permiten construir
moléculas complejas en muy pocos pasos de síntesis, y a menudo carecen de
productos secundarios, lo que contribuye a la protección del medio ambiente.
30
a) Dyker, G. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1997, 36, 1700.
17
GENERALIDADES
COOH N
CHO
H
+ N Me + O
CHO H
COOH O
Esquema 6. Reacción secuencial para la síntesis de la tropinona.
• Reacciones dominó
Una reacción dominó es un proceso que implica dos o más transformaciones
que forman enlaces (generalmente C-C), que tienen lugar bajo las mismas
condiciones de reacción sin añadir reactivos ni catalizadores adicionales, y en
el que las reacciones siguientes resultan de la formación de un nuevo grupo
funcional adquirido en el paso previo.31 Lo ideal en una reacción támdem o en
una dominó es que los pasos individuales tengan velocidades de reacción
comparables, con objeto de evitar que la reacción pueda “enriquecerse” de uno
de los productos intermediarios, los cuales podrían dar reacciones
indeseables, por ejemplo su autocondensación. De esta forma, se alcanza una
concentración de estado estacionario del intermediario formado,32 y de hecho
ha sido posible seguir por RMN un proceso tándem de una reacción de
Knoevenagel-hetero-Diels-Alder.33
Las reacciones de multicomponentes, han sido utilizadas recientemente como
herramientas en la preparación de diversas estructuras químicas, como
compuestos heterocíclicos con propiedades farmacológicas.34 En vista del
interés para la preparación de un gran número de compuestos heterocíclicos, el
31
Fessner, W.; Grund, C.; Prinzbach, H. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 3133.
32
Tietze, L. F.; Beifuss, U. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, 32, 131.
33
Tietze, L. F. Selectivity- A goal for Synthetic Efficiency, VCH, Weinheim, 1984, 299.
34
(a) Ugi, I., Dömling, A., Hörl, W. Endeavour 1994, 18, 115. (b) Tietze, L. F., Modi, A. Med. Res. Rev.
2000, 20, 304. (c) Ugi, I., Dömling, A., Werner, B. J. Heterocycl. Chem. 2000, 37, 647. (d) Orru, R. V.
A., de Greef, M. Synthesis 2003, 1471.
18
GENERALIDADES
descubrimiento de nuevas y viables reacciones de multicomponentes es un
reto para los grupos de investigación, académicos e industriales. El resultado
es claramente dependiente de las condiciones de reacción: disolventes,
temperatura, catalizadores, concentración, las características de las materias
primas y grupos funcionales que tienen éstas. Un ejemplo claro es el reportado
por Santra,13 donde dependiendo del disolvente y del sustituyente, se pueden
obtener selectivamente (Esquema 7), a partir de la reacción de Ugi, U-4CR,
tres productos distintos.
cuando R 3= MeO cuando R 3= HO
O
O
R4 R1 H 2 O/EtOH
H 2O/EtOH
N
R2 R3 R2
O O N
MO O
O MO HN
R4 O R1
30 min R4
HN R3 R2 OH 30 min
S N
R1 CHO H2N R3
O
H R4 NC
H
CH3Cl
R2
Esquema 7. Reacción de multicomponentes
El procedimiento usual para la síntesis de compuestos orgánicos es la
formación de enlaces de la molécula objetivo en etapas. Sin embargo, esto
puede ser mucho más eficiente si se forman varios enlaces en una secuencia
sin aislar los intermediarios, ya sea cambiando las condiciones de reacción o
adicionando reactivos.35 Es obvio que este tipo de reacción puede minimizar la
producción de desechos así como disminuir dramáticamente las cantidades de
35
Tietze, L. F.; Beifuss, U. Angew. Chem. 1993, 105, 137; Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1993, 32, 131.
See also: Tietze, L. F. Chem. Ind. 1995, 453. Waldmann, H. “Domino Reactions” in Organic Synthesis
Highlight II; Waldmann, H., Ed.; VCH: Weinheim, 1995; pp 193-202. Hall, N. Science. 1994, 266, 32.
19
GENERALIDADES
disolventes, reactivos, adsorbentes y energía de las reacciones con respecto a
los procesos en etapas.
De esta forma, estas reacciones permiten desarrollar una ecología favorable y
lograr una economiá en la producción.
2.5.1 Clasificación de las reacciones domino
En años pasados el desarrollo de nuevas reacciones dominó, ha constituido
una explosión en reportes científicos. Sin embargo, muchas de estas
reacciones no satisfacen estrictamente la definición. Así una reacción dominó
es un proceso que incluye la formación de dos o más enlaces (generalmente
enlaces C-C), los cuales toman lugar bajo las mismas condiciones de reacción
sin adicionar reactivos y catalizadores adicionales, y en la cual las
subsecuentes reacciones resulten como una consecuencia de la funcionalidad
formada en pasos previos. 36
2.5.2 Reaccion dominó Knoevenagel-Hetero-Diels-Alder
La reacción puede ser llevada a cabo como una “reacción de dos
componentes” colocando juntos un compuesto 1,3-dicarbonilo y un aldehído
conteniendo un dienófilo; o como una reacción de tres componentes usando
una mezcla del compuesto 1,3-dicarbonilo, un aldehído y un éter de enol o una
enamina.37
36
Tietze, L. F.; Beifuss, The word “tandem” is also often used to express a combination of two or more
reactions. However, I suggest not to use it anymore, even though I myself have employed this word
extensively in the past. Tandem means two at the same time and does not describe a time-resolved
transformation.
37
Tietze, L. F. J. Heterocycl. Chem. 1990, 27, 47. Tietze, L. F. In Selectivity - A Goal for Synthetic
Efficiency; Bartmann, W., Trost, B. M., Eds.; Verlag Chemie: Weinheim, 1984; p 299.
20
GENERALIDADES
En la primera reacción, la cicloadición puede ser intramolecular y en la
segunda, intermolecular. Algunos compuestos 1,3-dicarbonilos cíclicos tales
como 1,3-ciclohexanedionas, el ácido de Meldrum, el ácido dimetilbarbitúrico o
bien compuestos heterocíclicos (pirazolonas, isoxazolonas), así como pueden
ser empleados compuestos dicarbonilicos acíclicos muy reactivos,
(acetilacetona, acetilacetato).
Para la condensación de Knoevenagel,38 se usa (EDDA) como un catalizador
suave a 20 ºC en un intervalo amplio de disolventes. La reacción subsecuente
Hetero-Diels-Alder toma lugar usualmente a temperaura ambiente sin
catalizador adicional. Claramente, la condensación de Knoevenagel y la
cicloadición pueden ser promovidas por ácidos de Lewis, permitiendo la
reacción dominó a baja temperatura. Sin embargo, en alguno de estos casos,
el ácido de Lewis ha sido adicionado después del primer paso para evitar una
reacción eno-carbonilo del aldehído utilizado.
Algunos tipos de aldehídos aromáticos como benzaldehídos sustituidos o
compuestos condensados tales como naftaldehído y aldehídos alifáticos,
conteniendo un doble enlace en el lado de la cadena, pueden utilizarse en la
reacción dominó. Las transformaciones son altamente estereoselectivas, dando
el compuesto cis cíclico, al emplear aldehídos aromáticos y compuestos α,β-
insaturados. Así, la reacción del aldehído aromático (a) con el ácido de
Meldrum (b) a 20° C da exclusivamente el tetraciclo cis-fusionado (d) (Esquema
8), mientras que el intermediario de tipo bencilideno (c) no pudo ser aislado.
38
Tietze, L. F.; Beifuss, U. In Comprehensive Organic Synthesis; Trost, B. M., Ed.; Pergamon Press:
Oxford, 1991; Vol. 2, 341.
21
GENERALIDADES
O EDDA, MeCN
20° C, 5h O O O O
O + O H
CHO 73% O O
O O H
O O O O
(a) (b) (c) (d)

ci s:trans > 99:1
Esquema 8. Reacción Dominó Knoevenagel-Hetero-Diels-Alder con aldehídos
aromáticos
2.6 PROCESOS DE MULTICOMPONENTES PARA LA SÍNTESIS DE

DERIVADOS DE BIFENILO
2.6.1 Importancia biológica de compuestos biarilo
Los bifenilos representan un motivo estructural clave en un gran número de
compuestos usados como farmacéuticos, agroquímicos, tintes, ligantes quirales
para catalizadores metálicos, cristales líquidos, semiconductores orgánicos, y
materiales para dispositivos de reconocimiento molecular. Además, la sub-
unidad bifenilo está presente en un extenso intervalo de productos naturales.39
2.6.2 Método de obtención de compuestos biarílicos
El método más ampliamente utilizado para la preparación incluye una reacción
de acoplamiento-cruzado de halogenuros de arilo, o su equivalente sintético,
tales como los triflatos, con compuestos aril metálicos.40 Además, han sido
39
Bringmann, G.; Gunther, C.; Schupp, O.; Tesler, S. In Progress in the Chemistry of Organic Natural
Products; Herz, W., Falk, H., Kirby, G. W., Moore, R. E., Eds.; Springer-Verlag: New York, 2001;
Vol. 81, pp 1-293.
40
(a) Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, 2nd ed.; De Meijere, A., Diederich, F., Eds.; Wiley-
VCH: Weinheim, 2004. (b) Cross-Coupling Reactions. A Practical Guide. In Top. Curr. Chem.;
Miyaura, N., Ed.; Springer-Verlag: Berlin, 2002; Vol. 219.
22
GENERALIDADES
hechos progresos recientes en una arilación directa catalizada por paladio de
simples arenos.41
En la reacción de Suzuki-Miyaura (Esquema 9), el acoplamiento cruzado de
haluros sp2 catalizada por Pd o triflatos sp2 con ácidos borónicos o sus ésteres,
es una de las herramientas más poderosas y versátiles para la síntesis de
compuestos con actividad biológica (Esquema 9).42
(5.0 x 10 mol eq)

I + B(OH)2
Na 2CO 3
(1.11 mol eq)
(1.1 mol eq) H2O 100 °C, 24 h
Esquema 9. Reacción de Suzuki-Miyaura de Yodobenceno catalizada con ácido

fenilborónico 5 x 10 -5 mol.
El gran gasto energético, el uso excesivo de disolventes, el empleo de
catalizadores y a la elevada producción de residuos altamente tóxicos, que se
producen al realizar reacciones químicas dentro de la industria y la docencia,
comúnmente contribuyen al deterioro ambiental, buscamos una alternativa para
reacciones en síntesis orgánica que no sea perjudicial con el medio ambiente y
al ser humano.
En nuestro grupo de investigación se ha trabajado con la radiación infrarroja al
aplicarla como fuente de energía alterna a la térmica para la activación de
moléculas orgánicas, con la finalidad de estudiar y aprovechar las cualidades
que presenta frente a compuestos orgánicos, de tal manera que se pueda
ampliar su uso, específicamente en síntesis orgánica. En el presente trabajo se
pretende llevar a cabo la reacción de Diels-Alder, bajo el contexto de la
41
Campeau, L.C.; Fagnou, K. Chem. Commun. 2006, 1253-1264.
42
Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457.
23
GENERALIDADES
Química Verde, utilizando como dienófilos los productos de la condensación de
Knoevenagel y como dienos a oxazolidinonas. Lo que implica el desarrollo de
una nueva metodología para llevar a cabo la formación de compuestos
químicos de una forma eficiente y limpia, justificando así el uso de la radiación
infrarroja como una fuente alterna de energía para la construcción de
moléculas orgánicas.
24
ANTECEDENTES
3. ANTECEDENTES
3.1 Algunas reacciones promovidas por radiación infrarroja
En la literatura química se halla informado un número limitado de reacciones
promovidas por radiación infrarroja, entre las cuales se han llevado a cabo
reacciones importantes como la de Biginelli,43 en la cual se obtienen
dihidropirimidinas al utilizar benzaldehído, urea y acetoacetato de etilo
(Esquema 10).
O O
O R
O R H
TAFF H
+ O N
O O IR, 4h
N O
H2N NH 2
H
Esquema 10. Reacción de Biginelli
Asimismo, se han reportado diversos casos que ilustran la condensación de
Knoevenagel, entre los que resaltan la síntesis de bencilidenmalonato de dietilo
e44 y bencilidenmalononitrilos f45 (Esquema 11).
O O O
OEt
H OEt
+
OEt O OEt
O
e
O
CN CN
H +
CN CN
Esquema 11. Condensación de Knoevenagel con IR
43
Osnaya, R. Estudio de la síntesis de esteres de Biginelli y Hantzsch, mediante el contexto de la química
verde. Tesis de Maestría, ENCB-IPN. México. D.F (2007).
44
Delgado F., Tamariz J., Zepeda G., Landa M., Miranda R., García J., Synth. Commun. 1995, 25, 753.
45
Obrador E., Castro, M., Tamariz, J., Zepeda G., Miranda, R., Delgado F., Synth. Commun. 1998, 28,
4649.
25
ANTECEDENTES
También se ha reportado la síntesis de diindoilmetanos a partir de
benzaldehído e indol (Esquema 12).46
2 G
N
H
TAFF
+
IR, 15 min
O
N N
H H
H
G
G = pCH3
pOCH 3
pNO2
pN(CH3)2
pCOH
mCN
mNO 2
Esquema 12. Obtención de indoilmetanos
En nuestro laboratorio de investigación se tiene el antecedente de que al
realizar la condensación entre el ácido barbitúrico y el benzaldehído, sin utilizar
catalizador ni disolventes, y promovida por radiación infrarroja, se obtienen los
correspondientes ácidos bencilidenbarbitúricos.47 Además, este procedimiento
permitió modificar la metodología reportada por Knoevenagel, en la que
normalmente se utiliza como catalizador un ácido o una base de Lewis, como
piridina o bien piperidina.48
O O H O
N IR H
H + N
O
N 45 min
G G O N O
O H
H
G = H, OMe, Cl, F G = H, OMe, Cl, F
Esquema 13. Condensación de los ácidos bencilidenbarbitúricos
46
Penieres, G.; Soto, V.; Álvarez, C.; García, O.; García, J. Heterocyclic Commun. 1998, 4, 31.
47
Alcerreca, G.; Sanabria, R.; Delgado, F. Synth. Commun. 2000, 30, 1295.
48
Chalais, S.; Lazslo, P.; Mathy, A. Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4453.
26
ANTECEDENTES
Con base en estos resultados y como un antecedente directo del presente
trabajo de maestría, en el proyecto realizado en la Tesis de Licenciatura,49 se
realizó el estudio de reactividad y regioselectividad entre
bencilidenmalononitrilos 3a-d y 4,5-dimetilen-3-feniloxazolidin-2-ona 7a en la
reacción de Diels-Alder promovida por radiación infrarroja. Se encontró que los
bencilidenmalononitrilos resultaron ser reactivos, dando la formación de un solo
producto, por lo que la reacción de Diels-Alder se llevó a cabo con una elevada
regioselectividad al generarse únicamente el regioisómero para (Esquema 14).
R2 R2
O NC O
CN IR, 40-45 °C
O NC O
+
CN N H N
R ausencia de
disolvente
3a , R= H
3b, R
R = OMe par a
3c , R = NO 2 7a, R2 = H
3d, R = Cl 8a, R = H, R2 = H
8b, R = OMe, R2 = H
8c, R = NO2, R2 = H
8d, R = Cl, R2 = H
Esquema 14. Reacción Diels-Alder con IR
Tabla 1. Tiempos de reacción y rendimientos de los regioisómeros 8a-d
Rendimiento
Producto Dieno Dienófilo Temperatura Tiempo de (%)
(°C) reacción (h)
8a 7a 3a 42 4.0 47
8b 7a 3b 45 4.5 55
8c 7a 3c 45 2.0 59
8d 7a 3d 42 3.0 45
49
Flores, M. I. Reacciones Diels-Alder promovidas por radiación infrarroja. Tesis, Universidad
Autónoma de Tlaxcala -ENCB-IPN. México. D.F. (2007).
27
ANTECEDENTES
Estos resultados nos motivarón a realizar un estudio más completo sobre la
reactividad de otros productos de Knoevenagel y otros exo-heterodienos, con la
finalidad de generalizar y tener un mejor conocimiento de los factores que
pueden afectar la reactividad y selectividad de éstos en la reacción Diels-Alder.
En base a los datos obtenidos, se tenía la duda de que si estos aductos Diels-
Alder podrían prepararse variando las condiciones de reacción tales como:
• IR sin disolvente
• Térmica con disolvente
• Térmica sin disolvente
Al llevarse a cabo los experimentos correspondientes (Esquema 15), se
obtuvierón los resultados que se muestran en la tabla 2.

NC
R2 R2 H
CN NC
O O
∗ NC
O
+ O
N H N
40-45° C
H H
*
OMe a) IR sin disolvente
b) Térmica s/disolvente
MeO
c) Térmica c/disolvente
3b 9a, R 2 = Me
7b, R2 = Me
9b, R2 = Me
9c, R 2 = Me
Esquema 15. Reacción Diels-Alder bajo diferentes condiciones de reacción
28
ANTECEDENTES
Tabla 2. Tiempos de reacción y rendimientos de los aductos 9a-c bajo diferentes
condiciones de reacción.
Tiempo de Rendimiento
Producto T (°C) Cond. de rx´n * reacción (h) %
9a 40-45º IR s/disolvente 4.0 59
9b 40-45º Térmica/disolvente 25 43
9c 40-45º Térmica s/disolvente 20 39
De estos resultados, se concluye que la forma óptima para realizar esta
reacción es utilizando la radiación infrarroja como fuente de activación.
Por otro lado los compuestos biarílicos resultan interesantes desde el punto de
vista biológico, ya que algunas moléculas que presentan en su estructura el
núcleo de nuestros compuestos tienen actividad biológica. Estos aductos
obtenidos pueden ser utilizados como sintones de compuestos con actividad
biológica como son los carbazoles, y que pueden ser aromatizados, generando
compuestos de tipo biarílicos a través de una posterior secuencia de
reacciones.
La formación de enlace arilo-arilo es una de las herramientas más importantes
en síntesis orgánica moderna. Estos enlaces se encuentran a menudo en
productos naturales tales como los alcaloides.
La formación de este tipo de enlaces ha sido conocida por más de un siglo y
fue una de las primeras reacciones conocidas, haciendo uso de un metal de
transición (Cu). La evolución de este campo es una buena ilustración del
29
ANTECEDENTES
desarrollo de la química orgánica moderna, particularmente, en la importancia
de la catálisis con metales de transición.50
50
Hassan, J.; Sevignon, M.; Gozzi C.; Schulz, E.; Lemaire, M. Chem. Rev. 2002, 102, 1359.
30
HIPÓTESIS
4. HIPÓTESIS
La reacción de condensación de Knoevenagel entre benzaldehídos y metilenos
activos puede llevarse a cabo utilizando radiación infrarroja en ausencia de
disolventes, y dado que previamente se ha demostrado que la reacción de
Diels-Alder entre bencilidenmalononitrilos (3a-d) y 3-Fenil-4,5-dimetilen-1,3-
oxazolidin-2-ona (7a) procede regioselectivamente, se espera que la radiación
infrarroja favorezca la reacción de Diels-Alder en forma regio y
estereoselectiva, al introducir un grupo metilo en el exo-heterodieno o al
cambiar un grupo CN por un grupo CO2Et en los dienófilos.
También es posible que esta fuente de energía alterna sea capaz de inducir
una reacción de multicomponentes, dando lugar a la formación de los mismos
aductos a partir de benzaldehídos, metilenos activados y exo-heterodienos, con
las mismas características de selectividad.
31
OBJETIVOS
5. OBJETIVOS
• Objetivo general
Llevar a cabo el estudio de reactividad, regio y estereoselectividad de los
productos de Knoevenagel (dienófilo) y exo-heterodienos en la reacción de
cicloadición Diels-Alder, promovida por radiación infrarroja, en ausencia de
disolvente (Esquema 16).

R2 R2 H H R2
R1 R1
R1 O IR O O
NC O NC O
O +
+ ausencia de H N H N
CN N
R disolvente
3a, R = H, R1 = CN
3b , R = OMe, R R
R1 = CN R3 R3 R3
3c, R = NO2, R1 = CN 10 11
3d , R = Cl, R1 = CN 7a, R2 = H, R3 = H
4a, R = H, R1 = CO2Et 7b , R 2 = Me, R3 = H 10a/11a, R = H, R1 = CN, R2 = Me, R3 = H
4b , R = OMe, R1 = CO 2Et 7c, R2 = Me, R3 = Cl 10b/11b, R = OMe, R1 = CN, R2 = Me, R3 = Cl
4c, R = m-NO 2, R1 = CO2Et 10c/11b , R = OMe, R1 = CN, R2 = Me, R3 = H
10d/11d, R = NO , R1 = CN, R2 = Me, R3 = H
10e/11e, R = C, R1 = CN, R2 = Me, R3 = H
9e, R = H, R1 = CO 2Et, R2 = Me, R3 = H
9f , R = OMe, R1 = CO2Et, R2 = Me, R3 = H
9g , R = m-NO2, R1 = CO 2Et, R2 = Me, R3 = H
Esquema 16. Reacción de cicloadición Diels-Alder
• Objetivos particulares
1. Preparar la serie de dienófilos 3a-d y 4a-c, en donde el metileno activo
contiene grupos electroatractores diferentes (CN, CO2Et), variando las
condiciones generales de la reacción de condensación de Knoevenagel,
utilizando únicamente radiación infrarroja.
32
OBJETIVOS
O
R1 CN
R1 IR
+
CN ausencia de
R disolvente
R
1a, R = H 2a , R1 = CN 3a, R = H, R1 = CN
1b, R = OMe 2b, R1 = CO 2Et 3b, R = OMe, R1 = CN
1c, R = NO2
3c, R = NO 2, R1 = CN
1d, R = Cl
3d, R = Cl, R1 = CN
1e, R = m-NO2
4a, R = H, R1 = CO2Et
4b, R = OMe, R1 = CO2Et
4c, R = m-NO2, R1 = CO2Et
Esquema 17. Obtención de los productos de condensación
2. Sintetizar los exo-heterodienos 7a-c derivados de la exo-2-oxazolidinona
N-sustituida, bajo la metodología reportada por el grupo del Dr. Tamariz
(Esquema 18)
O R2
O
C O
R2 tolueno, N(Et)3
+ N O
O N
Li 2CO 3, 18 h, T. Amb
5a, R2 = H,
5b, R 2 = Me R3
R3
6a, R3 = H
6b, R3 = Cl 7a, R2 = H, R3 = H
7b, R2 = Me, R3 = H
7c, R2 = Me, R3 = Cl
Esquema 18. Obtención de los dienos exo-heterociclicos
3. Llevar a cabo el estudio de reactividad, estereo y regioselectividad entre
los bencilidenmalononitrilos 3a-d, bencilidencianoacetatos de etilo 4a-c y
exo-heterodienos 7a-b, en la reacción de Diels-Alder utilizando como
fuente de activación la radiación infrarroja, en ausencia de disolvente.
33
OBJETIVOS
R2 H H
NC NC R2
O O
NC O NC
+ O
H N H N
H H H H
R2 R R
R3 R3
NC CN O para-exo par a-endo
IR
O R3 R3
+ N ausencia de
disolvente
R
H H H H
NC NC
N N
R3 NC O NC
O
3a , R = H +
3b, R = OMe H O H O
3c , R = NO 2 7b, R 2 = Me, R3 = H R2 H H R2
3d, R = Cl 7c, R2 = Me, R 3 = Cl
R R
meta-ex o meta-endo
Esquema 19. Estudio de reactividad y selectividad
4. Analizar el posible efecto electrónico de los diferentes sustituyentes
(electrodonadores y electroatractores) de ambos dienófilos sobre la
reactividad de la reacción de Diels-Alder.
5. Estudiar el efecto de reactividad, regioselectividad y estereoselectividad,
con respecto al sustituyente en el dieno (Me), en la reacción de
cicloadición.
6. Probar sí en la formación de los aductos, ha obtener de la reacción de
Diels-Alder bajo el procedimiento en (dos etapas), es posible obtenerlos
bajo una reacción de multicomponentes.
34
OBJETIVOS
O O
H H
O O O O
O O O
IR NC O + NC O
H O O
+ + ausencia de H N H N
N
R CN disolvente
R R
1a, R=H 2b
1b, R = OMe 7b 11-exo
10- endo
1c, R = NO2
1d, R = Cl 10h/11h, R = H, R2 = Me
10i/11i , R = OMe, R2 = Me
10j/11j , R = NO2, R 2 = Me
10k/11k, R = Cl, R2 = Me
Esquema 20. Reacción Diels-Alder por multicomponentes
35
DISCUSIÓN Y RESULTADOS
6. DISCUSIÓN Y RESULTADOS
Como continuación de nuestros estudios en el uso de la radiación infrarroja en
condiciones libres de disolventes, se plantea el estudio de la reacción de Diels-
Alder en la regio y estereoselectividad entre los bencilidenmalononitrilos y exo-
heterodienos, variando el sustituyente en ambos sustratos.
6.1 Preparación de los dienófilos 3a-d
Con base en la metodología previamente informada,45 pero haciendo una
variación al no utilizar disolvente o catalizadores, se procedió a realizar la
condensación de Knoevenagel entre diferentes benzaldehídos 1a-d, conteniendo
grupos electrodonadores o electroatractores, y los compuestos con metilenos
activos 2a para obtener los bencilidenmalononitrilos 3a-d (Esquema 21).
O
NC CN
CN IR
+
CN ausencia de
R disolvente
R
1a, R = H 2a, R1 = CN
1b , R = OMe 3a, R = H, R1 = CN
2b, R1 = CO2Et 3b, R = OMe, R1 = CN
1c, R = NO2
1d, R = Cl 3c, R = NO2, R1 = CN
3d, R = Cl, R1 = CN
Esquema 21. Condensación de Knoevenagel
En la Tabla 3 se muestran los tiempos de reacción y rendimientos obtenidos en la
preparación de los aductos de Knoevenagel 3a-d.
36
Tabla 3. Tiempos de reacción y rendimientos obtenidos para los productos
3a-d
Producto Temperatura (° C) Tiempo (min) Rendimiento (%)
3a 55-60 55 50
3b 60 60 70
3c 60 45 65
3d 57 50 60
Los productos son sólidos
6.1.1 Caracterización estructural de los dienófilos 3a-d
La elucidación estructural de los bencilidenmalononitrilos 3a-d fue realizada con
base en los diferentes datos espectroscópicos de infrarrojo (IR) y de resonancia
magnética nuclear (RMN 1H y 13C).
Así, cada producto muestra en su espectro de IR las siguientes bandas
características (Tabla 4).
Tabla 4. Bandas características observadas en los espectros de (IR cm-1 ) para los
bencilidenmalononitrilos 3a-d
Producto C=CH CN C=C
3a 3016 2217 1590
3b 3126 2229 1583
3c 3116 2232 1580
3d 3033 2228 1584
37
NC CN
8
6
5 7
1
4
2
R
3
3a, R = H
3b, R = OMe
3c, R = NO2
3d, R = Cl
Esquema 22. Estructura de los bencilidenmalononitrilos
Los datos de RMN 1H y 13

C corroboraron que se llevó a cabo la condensación, ya
que además de los acoplamientos y señales correspondientes a los diferentes
sistemas aromáticos mostrados en los espectros de cada producto, fué posible
observar señales significativas en los espectros de RMN 1H y 13

C que permitieron
caracterizar los productos obtenidos con base a la numeración de la estructura
(Esquema 22).
Así, los espectros de RMN 1H muestran señales características de los productos
3a-d, una de estas señales corresponde a los protones del enlace vinílico C=CH
que presenta un desplazamiento químico entre 8.85-8.40 ppm (Tabla 5).
38
Tabla 5. Desplazamientos químicos (δ) de los protones de C=CH y H2,3,5,6 observados en
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) para los bencilidenmalononitrilos 3a-d
Producto C=CH H-2,3,5,6
3a 8.56 H2,6 H3,4,5
7.96 7.7-7.55
3b 8.4 8.0-7.15
3c 8.70 8.45-8.1
3d 8.55 8.0-7.65
13
Por otro lado, en los espectros de RMN C se observan señales características e
importantes para la asignación estructural de los bencilidenmalononitrilos. Los

13
espectros de RMN C muestran el número de átomos de carbono presentes en
cada producto. Entre estas señales se encuentran las correspondientes a los
átomos de carbono vinílicos que muestran un desplazamiento químico entre
162.0-159.0 ppm (HC=C) (Tabla 6).
Tabla 6. Desplazamientos observados en RMN 13C (75 MHz, CDCl3) para los compuestos
3a-d
Producto C7 C1 C2,6 C3,5 C4 CNcis CNtrans C8
3a 162.0 131.9 130.0 131.0 134.8 113.5 114.4 82.0
3b 161.0 124.3 134.0 115.8 164.3 114.2 115.5 77.0
3c 159.0 136.6 124.3 131.5 149.6 112.5 113.5 86.0
3d 159.9 139.0 129.5 132.0 130.0 112.0 113.8 82.0
39
Para la asignación de los átomos de carbono de los grupos CN presentes en los
bencilidenmalononitrilos se realizó un experimento GATED (Espectro 1). En este,
de acuerdo a las constantes de acoplamiento a tres enlaces 3JH-C mostradas entre
el átomo de hidrógeno vinílico y los átomos de carbono cis y trans de los grupos
ciano, 3JH-CNcis (33.9 Hz) < 3JH-CNtrans (56.7 Hz). De acuerdo a lo anterior, el grupo
CNtrans (114.2-112.0 ppm) acoplado al átomo de hidrógeno vinílico muestra un
desplazamiento químico menor al mostrado por el CNcis (115.5-113.5 ppm).
CNcis CNtrans
H
CNcis
CNtrans
CNcis
CNtrans
Espectro 1. Experimento GATED (75 MHz, CDCl3) del compuesto 3a
40
6.2 Preparación de los dienófilos 4a-c
Posteriormente se llevó a cabo la reacción de condensación entre los
benzaldehídos 1a-b, y e con el ciano acetato de etilo 2b, dando como resultado
los bencilidencianoacetatos de etilo 4a-c (Esquema 23).
OEt
O O
O IR CN
O
+
ausencia de
CN disolvente
R
R
1a, R = H 2b
1b, R = OMe 4a, R = H
1e, R = m-NO 2 4b , R = OMe
4c, R = m-NO2
Esquema 23. Preparación de los productos 4a-c
En la Tabla 7 se muestran los tiempos de reacción y los rendimientos de los
productos obtenidos 4a-c.
Tabla 7. Rendimientos obtenidos en la preparación de los bencilidencianoacetatos de etilo
4a-c mediante radiación infrarroja, en ausencia de disolvente
Producto Tiempo (min) Rend (%)
4a 50 80
4b 50 65
4c 45 73
41
6.2.1 Caracterización estructural de 4a-c
La elucidación estructural de los bencilidencianoacetatos de etilo 4a-c fue
realizada con base en los datos espectroscópicos de infrarrojo (IR) y resonancia
magnética nuclear de (1H y 13

C). A continuación se presentan las bandas
presentes en los espectros de IR.
Tabla 8. Bandas características observadas en el espectro de IR (cm-1) para los
bencilidencianoacetatos de etilo 4a-c
Producto C=CH CN C=C
4a 3029 2223 1572
4b 3026 2215 1585
4c 3034 2226 1571
Las señales presentes en los espectros de RMN 1H y 13

C corroboraron que,
efectivamente, se llevó a cabo la condensación, ya que además de los
acoplamientos y señales correspondientes a los diferentes sistemas aromáticos
mostradas en los espectros de cada producto, fué posible observar señales
significativas que permiten caracterizar los productos obtenidos (Esquema 24).
11
10
O
9
CN
O 8
2
3 7
1
4 6
R 5
4a, R = H
4b, R = OMe
4c, R = m- NO2
42
Esquema 24. Estructura de los bencilidenciano acetatos de etilo
Tabla 9. Desplazamientos químicos (δ) de los protones de C=CH y H2,3,5,6 observados en
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) para los bencilidencianoacetatos de etilo 4a-c
Producto C=CH H-2, 3, 5, 6
4a 8.21 H2,6 H3,4,5
7.96 7.5-7.44
4b 8.16 8.16-6.97
4c 8.68 7.7-8.5
13
Por otro lado, en los espectros de RMN C se observan señales características e
importantes para la asignación estructural de los bencilidencianoacetatos de etilo.
En la Tabla 10 se muestran los diferentes desplazamientos químicos
correspondientes a los átomos de carbono.
Tabla 10. Desplazamientos químicos (δ) observados en RMN 13C (75 MHz, CDCl3) de los
compuestos 4a-c
Producto C7 C1 C2,6 C3,5 C4 CN C8 C10 C11
4a 154.6 131.2 133.0 130.7 129.0 115.2 102.7 62.4 13.8
4b 162.9 154.2 133.5 114.6 124.2 116.1 99.2 62.3 14.0
4c 136.6 124.3 131.5 149.6 112.5 86.0 - - -
43
Para asignar los átomos de carbono de los grupos CN y CO2Et de los
bencilidencianoacetatos de etilo se realizó un experimento GATED para conocer
de forma inequívoca la orientación cis o trans de estos sustituyentes con respecto
al protón vinílico. De acuerdo a las constantes de acoplamiento a tres enlaces 3JH-
C mostradas entre el protón vinílico y los carbonos cis y trans de los grupos, el
ciano 3JH-CN (52.5 Hz) y el grupo CO2Et < 3JH-CO2Et (180.3 Hz). Así el grupo CNcis
(116.2-116.0 ppm) acoplado al protón muestra un desplazamiento químico menor
al mostrado por el CO2Ettrans (163.6-163.0 ppm) Espectro 2.
11
10
O
9
CN
O 8
2
3 7
1
4 6
R 5
CO2Ettrans
CNcis
Espectro 2. Experimento GATED (75 MHz, CDCl3) del compuesto 4a
44
6.3 Síntesis de dienos exo-heterocíclicos derivados de 2-oxazolidinonas
Los dienos 7a-c fueron preparados a través de la metodología descrita por
Tamariz y colaboradores, utilizando tolueno como disolvente (Esquema 25).
O R2
O
C O
R2 tolueno, N(Et)3 O
+ N
N
O Li 2CO 3, 18 h, T. Amb
5a , R2 = H,
5b, R 2 = Me R3
R3
6a, R3 = H 7a, R 2 = H, R3 = H
6b, R3 = Cl 7b, R2 = Me, R3 = H
7c , R 2 = Me, R3 = Cl
Esquema 25. Síntesis de los exo-heterodienos
6.3.1 Caracterización estructural de 7a-c
En la Tabla 11 se resumen los puntos de fusión y rendimientos de los dienos
obtenidos, los cuales corresponden a los reportados en la literatura.
Tabla 11. Rendimiento y puntos de fusión de los dienos exo-2-oxazolidinonas 7a-c
Producto R2 R3 Rend (%) p.f (o C)
7a H H 21 180-183
7b Me H 36 83-84
7c Me Cl 33 79-80
45
Una vez purificados los compuestos 7a-c, fueron caracterizados por (RMN 1H y
13
C). En la Tabla 12 se muestran en forma resumida algunos de los
desplazamientos químicos (ppm) observados para los protones de los exo-dienos
7a-c.
Tabla 12. Desplazamientos químicos (δ) de los protones observados en RMN 1H (300
MHz, CDCl3) para los exo-heterodienos 7a-c
Producto H6b,a H7b,a H9,10,11,12 H8
7a 4.36 4.76 4.98 4.93 7.30-7.55 -
7b 4.18 4.58 5.42 7.31-7.52 1.86
7c 4.18 4.60 5.43 7.27-7.34 1.86
8
1
7 5 O
2
O
4 N3
6 9
10
11
12
Esquema 24. Estructura de los dienos exo-heterocíclicos
Las señales asignadas a los átomos de carbono de 7a-c fueron confirmadas
mediante experimentos de dos dimensiones (HMQC y de HMBC). Y en la Tabla 13
se indican los desplazamientos químicos de los átomos de carbono mostrados
para los exo-dienos 7a-c.
46
Tabla 13. Desplazamientos químicos de los átomos de carbono RMN 13C (75 MHz,
CDCl3) de los exo-heterodienos 7a-c
Producto C7 C6 C9 C11 C10 C8 C4 C5 C2 C12
7a 84.5 86.9 126.8 128.7 129.6 132.9 138.7 148.7 152.2 -
7b 81.6 99.0 127.1 128.5 129.5 133.0 139.0 143.0 152.6 10.4
7c 99.5 81.7 128.3 134.4 129.9 131.6 138.7 142.9 152.4 10.4
6.4 Estudio de reactividad y selectividad entre los dienófilos (3a-d) y los
exo-heterodienos (7b-c) en la reacción de cicloadición Diels-Alder, utilizando
como fuente de activación molecular la radiación infrarroja
Una vez preparados los dienófilos 3a-d y los dienos 7b-c se procedió a
complementar el estudio de reactividad iniciado en la Tesis de Licenciatura,
utilizando como fuente de activación la radiación infrarroja en ausencia de
disolvente. Como se indicó en los antecedentes, la reacción entre los dienófilos
3a-d y el dieno 7a dieron lugar a la reacción de Diels-Alder con una elevada
regioselectividad para generando derivados de la tetrahidro[d]oxazol-2(3H)-ona.
Se prepararon los dienos 7b-c con la finalidad de analizar el posible efecto del
grupo metilo en la regio- y estereoselectividad en la reacción de cicloadición [4+2].
Teóricamente con la introducción de un grupo metilo en el dieno, se espera que
en esta reacción se presente una regioselectividad meta o para, respecto al átomo
de nitrógeno de la oxazolidinona y al grupo arilo del dienófilo; además es posible
47
que se presente una estereoselectividad endo o exo, por lo que se pueden
generar cuatro posibles estereoisómeros (Esquema 26).
R2 H H R2
NC NC
O O
NC O NC
+ O
H N H N
H H H H
R R
R3 R3
NC CN R2 par a-exo par a-endo
IR
O
+ O ausencia de R3 R3
N disolvente
R
H H H H
NC NC
N N
R3 NC NC
O + O
H O H O
R2 H H R2
R R
meta-exo meta-endo
Esquema 26. Posibles productos en la reacción de Diels-Alder
Inicialmente, para realizar el estudio de reactividad, regio y estereoselectividad en
la reacción de Diels-Alder, se utilizarón los compuestos 3b y 7c. La reacción de
Diels-Alder se realizó en una relación molar 1:1, bajo condiciones de radiación
infrarroja y en ausencia de disolvente. (Esquema 27).
NC CN
O
O IR 50 ° C
?
+ N
ausencia de
H3 CO
disolvente
3b Cl
7c
Esquema 27. Prueba de regio y estereoselectividad
48
El avance de la reacción se siguió por cromatografía en capa fina (ccf), después
de 4 h se observó la formación de dos productos, lo que se confirmó al obtener el
espectro de RMN 1H del crudo de reacción, en el que se observan dos señales
dobles en 1.64 ppm y 1.73 ppm, en una relación de ~ 5:1 (poco polar: más polar)
respectivamente (Espectro 3).
Espectro 3. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) del crudo de reacción entre 3b y 7c
Al purificar la mezcla de reacción mediante cromatografía en columna se aislaron
dos compuestos.
El producto menos polar presenta en su espectro de RMN 1H (Espectro 4) los
siguientes desplazamientos químicos: a campo alto se observa una señal doble
en 1.73 ppm (J = 6.9 Hz) que integra para tres protones, la cual fue asignada para
49
el protón H-16. Del mismo modo, en 2.65 y 3.45 ppm se observan dos señales
doble de dobles que integran para un protón cada una, asignadas a los protones
H-4β y H-7, respectivamente; en 3.10 ppm se observa una señal doble de doble
de dobles que integra para un protón y fue atribuida a H-4α, en esta misma zona
alrededor de 3.65 ppm se aprecia una señal múltiple que integra para un protón,
atribuida al protón H-5. Además, en 3.84 ppm se observa una señal simple que se
designó al grupo metoxilo, mientras que a campo bajo se observan dos sistemas
AA’BB’ de anillos p-sustituidos presentes en el producto en 6.95 y 7.50 ppm (J =
7.0 Hz), asignado a los protones H-9, H-10, H-13 y H-14.
OCH3
16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
15 13
10
H3CO 14
11
Cl
H16
H9, 10,13,14
H5 H
H7 4-α H4-β
Espectro 4. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) del aducto menos polar 10a
50
De la misma forma, el aducto más polar muestra en su espectro de RMN 1H los
siguientes desplazamientos químicos: a campo alto una señal doble en 1.65 ppm
(J = 6.9 Hz) que integra para tres protones, y se asignó al protón H-16. Otra señal
múltiple en 2.80-2.95 ppm que integra para dos protones, asignada a H-4α,β.
También se observa una señal amplia en 3.40 ppm que integra para un protón
asignada a H-7. En 3.55 ppm se observa una señal múltiple que integra para un
protón que fue atribuida a H-5. Además, se observa una señal simple en 3.85 ppm
correspondiente al grupo OCH3.
A campo bajo se observa un conjunto de señales entre 6.95-7.45 ppm asignadas
a los sistemas AA´BB´ de los anillos aromáticos (Espectro 5).
OCH3 H16
16
NC 1
NC 7a O
7 2
6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
15 13
10
H3CO 14
11
Cl
H9, 13
H10 H14
H5 H4
H7
Espectro 5. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) del aducto más polar 11a
51
13
Cabe mencionar que en los epectros de C para 10a y 11a se observan la
presencia de diecinueve señales de átomos de carbono no equivalentes. Seis de
ellas se observan a campos relativamente más altos y con base en su
desplazamiento químico e intensidad, nos permiten deducir que se trata de
átomos de carbono con hibridación sp3. Las otras trece señales se observan a
campos más bajos, presentan una hibridación sp o sp2, incluyendo a los átomos
de carbono de los grupos ciano que se encuentran en 113.0 y 112.2 ppm
(Espectro 6).
16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
15 13
10
H3CO 14
11
Cl
C10
C9
C13 C14
C12 OCH3
C5 C7
C6 C4 C16
C15 C7aC8 C3a CNcis
C2 C11 CNtrans
Espectro 6. RMN 13C (75 MHz, CDCl3) de los aductos 10a/11a
La asignación inequívoca de los átomos de carbono y de hidrógeno para los
aductos aislados fue realizada mediante experimentos de HMQC y HMBC. El
52
experimento HMQC de 11a permitió asignar a todos los carbonos enlazados a
hidrógeno. Así, las señales en 16.0, 26.2, 35.1, 44.2, 54.3, 115.2, 127.4, 129 y
130.3 ppm se asignaron a los carbonos C-16, C-4, C-7, C-5, OCH3, C-14, C-10, C-
9 y C-13, respectivamente a través de su correlación con los correspondientes
protones (Espectro 7).
16
NC 1
7 7a O 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9 C9, 10, 13
15
14
13
10 C14
H3CO
11
Cl
C3a OCH3 C
C7a C 5 C4
8 C6 C7 C16
H16
H4
H7
OCH3
H5
H14
H9, 13
H10
Espectro 7. Experimento de HMQC del aducto más polar 11a
Mientras que el experimento de HMBC (Espectro 8) para 10a en el cual fue
posible observar la correlación a larga distancia entre un protón con los átomos de
carbono a uno, dos y tres enlaces, permitiendo de esta manera la asignación de
las señales correspondientes para los átomos de carbono cuaternarios. De esta
53
manera, las señales en 42.2, 114.3, 120.1, 131.2, 134.0, 134.8, 135.4 y 160.9
ppm fueron asignadas a los carbonos C-6, C-3a, CN, C-8, C-7a, C-11 y C-15 por
su correlación a larga distancia con los protones H-16, H-4, H-5, H-9 y H-10, H-16
y H-4, H-13, H-14 y H-13, respectivamente.
16
NC 1
7 7a O 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
15 13 C9,10 C13 C
10 14
H3CO 14
11
OCH3
C7
Cl
C C8 C3a
C15 C11 7a CN
H16
H4-β
H4-α
H5
OCH3 H7
H14
H9, 10,13,
Espectro 8. Experimento de HMBC del aducto menos polar 10a
La estereoquímica de los aductos 10a y 11a se asignó con base en experimentos
nOe. Así, para el compuesto 10a, dos irradiaciones resultaron definitivas para la
determinación de la regioselectividad y estereoquímica relativa de este aducto. En
una de ellas, al irradiar la señal en 3.10 ppm asignada al protón H-4α se observó
el incremento de las señales de los protones H-4β (2.63 ppm), H-9 y H-13 (7.35-
54
7.47 ppm) (Espectro 9). Al irradiar el protón H-16 (1.65 ppm), se observó
únicamente el incremento de la señal en 3.47 ppm asignada al protón H-7
(Espectro 10). Estos experimentos nos indican que el aducto (5R*,6S*)-6,6-
diciano-3-(4-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-7-metil-4,5,6,7-tetrahidro[d]oxazol-2(3H)-
ona 10a presenta una regioselectividad para, considerando al átomo de nitrógeno
del heterociclo y los grupos CN. Mientras que la estereoselectividad fue asignada
como endo, considerando al grupo metilo (C-7) con respecto al grupo fenilo (C-5).
H4α
H4β
16
H 1
NC
7
7a O
NC 6 2
H 5 4 O
3a N 3
12 8
Hβ Hα 9
15 13
10
H3CO 14
11
Cl
OCH3
H16
H7 H5 H4α H4β
Espectro 9. Experimento nOe del aducto menos polar de 10a
55
H16
H7
16
H 1
NC
7
7a O
NC 6 2
H 5 4 O
3a N 3
12 8
Hβ Hα 9
15 13
10
H3CO 14
11
Cl
H4β
H7 H5 H4α
Espectro 10. Experimento nOe del aducto menos polar 10a
Estas consideraciones se hicieron debido a que se tienen dos grupos CN, que no
pueden ser tomados como puntos de referencia para asignar la
estereoselectividad del aducto.
La selectividad y estereoquímica del aducto 11a se realizó de la misma forma, el
experimento nOe (Espectro 11) nos indica que al irradiar el protón H-16 (1.62
ppm), se observa el incremento de dos señales en 3.40 ppm (H-5) y 3.55 ppm (H-
7). Lo cual nos confirma que el compuesto 11a es el aducto para - exo, tomando
en cuenta las consideraciones antes mencionadas (Esquema 28).
56
H7 H16
H5
16
H 1
NC
7a O
7 2
NC 6
H 5 4 O
3a N 3
12 8
Hβ Hα 9
15 13
10
H3CO 14
11
Cl
H5 H7
Espectro 11. Experimento nOe del aducto más polar 11a
H R2 R2 H
NC NC
O O
NC O NC O
H N + H N
R R
R3 R3
10a 11a
para-endo para-exo
Esquema 28. Aductos formados en la reacción Diels-Alder 10a, 11a
Para generalizar y confirmar estos resultados se siguió la metodología anterior
durante las reacciones con los dienófilos 3a-d y el dieno 7b con la finalidad de
57
analizar el posible efecto de los diferentes sustituyentes en ambos sustratos sobre
la selectividad en la reacción de Diels-Alder (Esquema 29).

H R2 R2 H
R2 NC NC
O O
NC CN NC NC
O O O
IR +
+ O H N H N
N
ausencia de
disolvente
R
R R2
R3 R3
R3
10a 11a
3a-d 7b-c para-endo para-exo
10a/11a, R = H, R2 = Me, R3 = H
10b/11b , R = OMe, R2 = Me, R 3 = Cl
10c/11c, R = OMe, R2 = Me, R3 = H
10d/11d , R = NO2, R2 = Me, R 3 = H
10e/11e, R = Cl, R2 = Me, R3 = H
Esquema 29. Reacción de cicloadición de 3a-d y 7b-c
En la Tabla 14 se muestran los rendimientos de los productos puros, tiempos de
reacción así como la proporción de los estereoisómeros endo/exo en la reacción
de Diels-Alder. La determinación estructural de cada uno de los aductos (10a/11a,
10b/11b, 10c/11c, 10d/11d, 10e/11e) fue establecida por los diferentes métodos
espectroscópicos (RMN, IR, HRMS), como se indica en las Tablas 15-17.
Tabla 14. Resultados obtenidos de la cicloadición Diels-Alder
Tiempo de Proporción Rendimiento

T (° C) reacción (h) endo-exo
Producto (%) endo-exo
10a/11a 48 4.0
2.2: 1.8 29:25
10b/11b 45 4.0 5:1.5 57:32

10c/11c 52 3.5 5.4:1.2 43
10d/11d 50 3.0 4:1 48
10e/11e 50 5.0 3:1 23
11c-e, no se aislaron durante la purificación en columna.
58
La tabla 15 resume los datos espectroscópicos de IR para los compuestos
obtenidos.
Tabla 15. Bandas características de IR (cm-1 ) de los aductos 10a-e/11a-b
Producto Aducto C=CH CN C=C C=O

10a endo 2926 2400 1500 1754
11a exo 2982 2400 1498 1768
10b endo 2935 2400 1497 1773
11b exo 2935 2390 1496 1760
10c endo 2936 2400 1517 1773
10d endo 2925 2400 1524 1772
10e endo 3045 2390 1520 1765
Los desplazamientos químicos de 1H y 13

C se encuentran resumidos en la tabla
16, en la cual se observan pequeñas variaciones, dependiendo del grupo R en el
anillo aromático de los dienófilos.
Tabla 16. Desplazamientos químicos (δ) de 1H para los aductos 10a-e/11a-b
No. H16 H4β H4α H7 H5 OCH3

10a 1.75 2.67 3.18 3.50 3.59 -
11a 1.67 2.73 3.19 3.54 3.60 -
10b 1.60-1.80 2.80 2.90-3.10 3.55 3.50 3.80-3.90
11b 1.70 2.90-285 3.40 3.55 3.80
10c 1.70 2.75 3.17 3.43 3.58 3.80
10d 1.70 2.85-3.10 3.50 3.64 -
10e 1.60 2.96 3.35 3.95 4.09 -
59
13
De los datos obtenidos por espectroscopía de IR y los datos de C para los
aductos tanto endo como exo hay ligeras variaciones en los datos
espectroscópicos.
En los espectros de RMN 1H se observan algunos cambios notables en sus
desplazamientos químicos. Por ejemplo, para todos los aductos endo es posible
observar claramente la separación de las señales doble de doble de dobles (H-
4α) de la señal doble de doble (H-4β); asimismo se observa que H-7 se encuentra
desplazado a campo más bajo con respecto a H-5 (ver espectro 4). Para el caso
de los aductos exo se observa que las señales para H-4α y H-4β se colapsan,
mientras que en este caso H-5 se encuentra desplazado a campo más bajo con
respecto a H-7 (Espectro 5).
El análisis de la RMN 13C se realizó de la misma forma; en la Tabla 17 se resumen
los datos de los desplazamientos químicos, mostrados para cada uno de los
aductos, de donde se puede decir que la variación de desplazamiento químico de
algunos átomos de carbono es pequeña de acuerdo al sustituyente enlazado.
Tabla 17. Desplazamientos químicos en RMN 13C para los aductos 10a-e/11a-b
Aducto C16 C4 C7 C6 C5 OCH3 CNtrans CNcis C11 C2 C15

10a 14.0 25.0 39.1 45.7 47.5 - 112.2 114.3 128.5 154.0
11a 15.0 25.0 39.0 45.9 47.5 - 112.0 113.8 128.5 154.0
10b 15.5 24.1 35.0 42.2 44.0 55.0 113.0 114.0 135 152.8 160.1
11b 14.0 25.2 38.5 46.1 47.0 55.8 112.2 114.2 136.5 154.0 161.0
10c 14.0 25.0 38.0 46.2 47.0 56.0 112.0 114.0 129.0 154.0 161.1
10d 15.0 24.2 35.0 42.2 43.8 - 113.2 113.7 134.2 153.9 159.9
10e 14.5 24.5 38.0 41.9 46.5 - 112.2 114.3 134 154.0
60
Con base a los resultados obtenidos, se puede decir que la reacción Diels-Alder
entre 3a-d y 7b-c, se favoreció al utilizar la radiación infrarroja en ausencia de
disovente además de ser altamente regioselectiva al formarse únicamente el
regioisómero para. Y de la misma forma la reacción fue estereoselectiva al
generarse en mayor proporción el aducto endo sobre el aducto exo.
6.5 Estudio de reactividad y selectividad entre los bencilidencianoacetatos
de etilo (4a-c) y exo-heterodienos (7a-b) en la reacción Diels-Alder, utilizando
como fuente de activación la radiación infrarroja
Con el objetivo de evaluar la reactividad y regioselectividad al cambiar un grupo
CN por un CO2Et, inicialmente, se hizó reaccionar el compuesto 4c con el dieno
7a (Esquema 30), observándose en el crudo de reacción la presencia de un solo
aducto. Este fue purificado y caracterizado por las técnicas espectroscópicas de
RMN de 1H y 13
C, IR. Los datos espectroscópicos estan de acuerdo con el
esqueleto del compuesto bicíclico, estos datos se encuentran resumidos en la
parte experimental.
O O
NC O O
IR O
O
O NC
ausencia de O
+ N
O 2N disolvente H N
NO2
4c 7a 9g
Esquema 30. Estudio de regioselectividad entre 4c y 7a
61
Se aisló un cristal para su estudio de difracción de rayos-X, el cual confirmó que
se trata del aducto para, considerando al átomo de nitrógeno y al átomo de
carbono cuaternario enlazado al CO2Et y CN (Figura 6).
Figura 6. Estructura obtenida de difracción de rayos-X de 9g
Una vez preparados y caracterizados los dienófilos 4a-c y los dienos 7a-b se
procedió a realizar su estudio de reactividad y selectividad en la reacción de Diels-
Alder, utilizando como fuente de activación molecular al IR en ausencia de
disolvente.
Se podría esperar la formación de los regioisómeros meta y para, además de la
fomación de los estereoisómeros endo y exo, de acuerdo al (Esquema 31).
62
O O
R2 H H R2
O O
O O
NC NC
O O
O +
R2 H N H N
NC H H H H
O O IR
+ O
ausencia de
N R R
disolvente R3 R3
para-endo par a-exo
R
R3 R3
4a-c
R3
O O
H H H H
7a-b O O
N N
NC O NC
O
H O +
H O
R2 H H R2
R R
meta-exo meta-endo
Esquema 31. Posibles isómeros en la reacción de cicloadición
Para realizar el estudio de reactividad, regio y estereoselectividad en la reacción
de cicloadición de Diels-Alder, se llevó a cabo la reacción entre el dienófilo 4a y el
dieno 7b. Esta reacción se realizó en una relación molar 1:1, bajo condiciones de
irradiación infrarroja y en ausencia de disolvente (Esquema 32).
O
R2
O O
NC O O
O IR NC
O O
ausencia de N
+ N
disolvente
45-50 ° C
R
R3
4a 7b 10f/11f
Esquema 32. Prueba de regio y estereoselectividad con 4a y 7b
63
El avance de la reacción se siguió por cromatografía en capa fina y después de 3
h se observó la formación de dos productos, lo que se confirmó al obtener el
espectro de RMN 1H del crudo de reacción, en el que se observan dos señales
dobles en 1.35 ppm y 1.44 ppm en una proporción ~ 7:2 (Espectro 12).
Espectro 12. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) del crudo de la reacción entre 4a y 7b
Al purificar la mezcla de reacción por cromatografía en columna, se aislaron dos
compuestos, 10f y 11f menos polar y más polar respectivamente. Uno de ellos
1
presenta en su espectro de RMN de H (Espectro 13) los siguientes
desplazamientos químicos: en 1.10 ppm se observa una señal triple (J = 6.9 Hz ),
que integra para tres protones y que fue asignada a OCH2CH3. En 1.35 ppm se
64
aprecia una señal doble (J = 6.9 Hz), la cual integra para tres protones y
corresponde a H-16. La señal para el protón H-4β presenta una multiplicidad
doble de dobles que integra para un protón y fue atribuida a la señal que se
observa en el intervalo de 2.58-2.65 ppm; en 2.88-2.98 ppm se observa una señal
doble de doble de dobles que integra para un protón y que fue asignada al protón
H-4α; la señal que aparece en 3.49-3.54 ppm aparece una señal múltiple que
integra para dos protones, fue atribuida a H-5 y a H-7. El cuarteto que se observa
en 4.09 ppm (J = 7.2 Hz), se asignó a OCH2CH3 . A campo bajo, entre 7.20-7.60
ppm se puede observar una señal múltiple que integran para diez protones (H-
9,10,11 y H-13, 14,15).
OCH2CH3
O 16
O 1
7a O H16
NC 6 7 2
O
5 4
3a N 3
12
8 9
Ar
13
10
15 14
11
OCH2CH3
H5, 7
H4β
H4α
Espectro 13. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) del aducto menos polar 10f
65
Al observar el espectro de RMN 1H del aducto 11f éste muestra prácticamente el
mismo grupo de señales y multiplicidad (comparativamente al compuesto
anterior). En este caso se observan ligeros cambios en el desplazamiento químico
de las siguientes señales. El OCH2CH3 se encuentra en 0.85 ppm (1.10 ppm), H-
4α en 3.18 ppm (2.98 ppm), H-5 y H-7 en 3.50-3.60 ppm (3.49-3.54 ppm): H-18 en
3.98 ppm (4.09 ppm) con respecto al anterior (Espectro 14).
O 16
1
O 7a O
NC 6 7 2
O
5
4 3a N 3
12 8
9
13
10
15 14
Ar 11
OCH2CH3
H16
OCH2CH3 H4β
H5, 7 H4α
Espectro 14. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) del aducto mas polar 11f
13
En cuanto a los espectros de RMN C de ambos aductos (Espectro 15), estos
presentan las mismas señales. De las cuales seis de ellas se observan a campos
relativamente más altos, y con base en su desplazamiento químico e intensidad
nos permiten deducir que se trata de átomos de carbono con hibridación sp3.
66
Las demás señales se desplazan a campos más bajos, incluyendo el átomo de
carbono del grupo ciano que se encuentra en 118.0 ppm.
19
C14 18
O 16
C15 17 1
O 7a O
7 2
NC 6
C12 5 O
4 3a N 3
12
8
9
13
10
15 14
11
C11
C5
C7 C4
C18 C
C16 19
C13 C7a C3a

C17 C9 CN C6
C2
Espectro 15. RMN 13C (75 MHz, CDCl3) de ambos aductos 10f/11f
Para asignar la estereoquímica del aducto 10f se realizaron experimentos nOe; al
irradiar el protón H-16, se observa un incremento en la señal que aparece en 3.57
ppm y que corresponde a los protones H-5,7 lo cual indica que tiene interacción
espacial con estos protones, por lo que el aducto presenta una
estereoselectividad endo tomando en relación al grupo metilo del dieno y al grupo
CO2Et del dienófilo (Espectro 16).
67
H16
H5, 7
19
18
O
16
17 H 1
O
7a O 2
NC 67
O
5 4
H 3a N 3
H 8
12 H 9
13
10
15 14
11
Espectro 16. Experimento nOe de 10f
Para poder observar la orientación de los sustituyentes del primer aducto formado,
fue posible obtener el análisis de difracción de rayos-X del producto 10f,
confirmando así la estructura propuesta (Figura 7). En la estructura de rayos-X se
observa que el sustituyente metilo del dieno se encuentra en posición syn con
respecto al grupo éster.
68
Figura 7. Estructura obtenida de difracción de rayos-X de 10f
Una vez más, para confirmar estos resultados, se realizó la reacción con los
dienos y dienófilos preparados (Esquema 33).
O O
R2 R2 H O
NC O H R2
O O
O IR O O
NC O NC
O ausencia de O
+ H N +
N disolvente
H N
H H H H
R
4a, R = H R R
4b, R = OMe R3 R3
R3 10 11
4c, R = m- NO 2
7a, R2 = Me, R3 = H para-endo para-endo

7b, R 2 = Me, R3 = H
9e, R = H, R2 = H, R3 = H
9f, R = OMe, R2 = H, R3 = H
9g, R = m-NO2, R2 = H, R3 = H
10f/11f, R = H, R2 = Me, R3 = H
10g/11g, R = m- NO2, R2 = Me, R3 = H
Esquema 33. Reacción Diels-Alder entre 4a-c y 7a-b
69
Los resultados muestran que las reacciones realizadas entre los dienófilos y
dienos restantes se llevaron a cabo con una elevada regioselectividad, dado que
en todos los casos se favorece la formación del regioisómero para.
Tabla 18. Resultados obtenidos de la cicloadición Diels-Alder
Tiempo de Proporción Rendimiento

Producto Dienófilo Dieno T (° C) reacción endo-exo (%)endo-exo
(h)
10f/11f 4a 7b 3.0 7:2 57:32
10g/11g 4c 7b 4.0 43
7:3
regioisómeros
9e 4a 7a 3.5 para 52
9f 4b 7a 3.0 para 60
9g 4c 7a 5.0 para * 40
Tabla 19. Desplazamientos químicos de RMN 1H de los aductos 9e-f, 10f-11g
Producto H19 H16 H4β H4α H5, 7 H18 OCH3 Ar
10f 1.12 1.35 2.60 2.95 3.53 4.10 - 7.20-7.40
11f 1.12 1.35 2.60 2.95 3.53 4.10 - 7.20-7.40
10g 1.2 1.37 2.64 2.98 3.60 4.15 - 7.20.8.20
Producto H17 H4β H4α, 7β H5, 7α H18 OCH

3
9e 0.84 2.64 3.15 3.43 3.95 -

9f 0.94 2.62 3.0-3.2 3.40 3.97 3.78
9g 0.96 2.7 3.45 3.6 4.0 -
70
Tabla 20. Desplazamientos químicos de RMN 1H de los aductos 9e-f, 10f-g
Producto C=CH CN C=O (het) C=O (éster) C=C

9e 2928 2362 1757 1713 1598
9f 2934 2234 1769 1716 1598
9g 2925 2400 1771 1741 1598
10f 2984 2362 1769 1750 1596
10g 2926 2400 1772 1749 1597
Los datos para los aductos 10f/11f y 10g/11g nos muestra que la reacción de
cicloadición de Diels-Alder se realizo estereoselectivamente al favorecerse la
formación de los aductos endo sobre los aductos exo. Además de ser altamente
regioselectiva al formarse solo el regioisómero para como lo demuestra las
estructuras de rayos X tanto para 9g como 10f.
6.6 Estudio de la reacción Diels-Alder en una reacción de
multicomponentes
Una vez que se obtuvieron los resultados de reactividad regio y
estereoselectividad en la reacción de cicloadición en pruebas anteriores entre los
dienófilos 3a-d con los dienos 7b-c, que mostraron una elevada reactividad y
regioselectividad para, y una alta estereoselectividad favoreciendo el aducto endo
sobre el exo en la reacción de Diels-Alder, se decidió llevar a cabo la reacción de
multicomponentes entre los benzaldehídos 1a-d, el cianoacetato de etilo 2b y el
dieno 7b, con el fin de analizar si es posible alcanzar mejores resultados de
71
reactividad, selectividad, rendimiento y tiempo, bajo las mismas condiciones de
reacción, es decir sin disolvente, y a la misma temperatura (Esquema 34).
O O
?
O IR
H O O
+ + ausencia de
N
R CN disolvente
1a , R=H 2b
1b, 7b
R = OMe
1c , R = NO2
1d, R = Cl
Esquema 34. Reacción Diels-Alder por MCPs
De esta manera, al llevar a cabo a reacción entre el benzaldehido 1a, el
cianoacetato de etilo 2b y el dieno 7b bajo radiación infrarroja en ausencia de
disolvente, después de 45 min (Tabla 21), se obtienen dos productos a juzgar por
la cromotagrafía en capa fina y el análisis por RMN de 1H del crudo de reacción.
Tabla 21. Tiempos de reacción y rendimientos de los aductos 10h-11h-10k-11k
Reacción Diels-Alder por (MCPs)
Producto Aldehído Metileno Dieno Tiempo de Proporción Rendimiento

activo reacción endo:exo (%)endo:exo
10h/11h 1a 2b 7b 45 min 1:1 63
10i/11i 1b 2b 7b 50 min - 45
10j/11j 1c 2b 7b 35 min 7:3 52
10k/11k 1d 2b 7b 40 min 6:4 37
72
De acuerdo a los datos indicados en la Tabla 21, se puede decir que la
estereoselectividad mostrada por este dieno, en todas las reacciones, es aquella
en donde la formación del aducto endo se favorece sobre la formación del exo. La
relación entre los aductos se determinó en base a los espectros de RMN 1H
obtenidos de los diferentes crudos de reacción.
El espectro de RMN 1H del crudo de reacción (Espectro 17), muestra además de
las señales que son asignables a los aductos Diels-Alder en una relación de ~7:3,
otras señales que probablemente pertenezcan a las materias primas y al producto
de condensación de Knoevenagel, que se forma como producto intermediario
durante la reacción.
R2
O O
O O
O IR
H + O O
+ O
N ausencia de
R CN NC O
disolvente
N
1d R = Cl 2b
R3
Cl
7b R2 = Me, R3 = H
Espectro 17. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) del crudo de reacción entre 1c, 2b y 7b
73
El crudo de reacción fue purificado por cromatografía en columna; se aislaron el
compuesto 2b y el producto de Knoevenagel 4d en trazas, y un tercer compuesto.
Este último muestra en su espectro de RMN 1H los siguientes desplazamientos
químicos, en 1.15 ppm una señal triple (J = 6.9 Hz) que integra para tres protones
asignada a CH2CH3, en 1.33 ppm una señal doble (J = 6.9 Hz), que fue atribuida a
H-16. Una señal asignada para H-4β, que muestra una multiplicidad doble de
dobles e integra para un protón, que aparece entre 2.65-2.58 ppm. Entre 2.94-2.84
ppm se observa un conjunto de señales con una multiplicidad doble de doble de
dobles que integra para un protón y corresponde a H-4α. En 3.53-3.48 ppm se
aprecia una señal múltiple, que integra para un átomo de hidrógeno y se asignó a
H-5. Mientras que, a campos más bajos, en 4.13 ppm, se observa un cuarteto (J =
7.2 Hz) que integra para dos protones y corresponde a CH2CH3, en la zona de
aromáticos 747-7.28 ppm se encuentran las señales que corresponden a los
anillos aromáticos, en donde se puede observar una señal múltiple que integra
para diez átomos de hidrógeno y que se asignaron a H-9,10,11 y H-13,1415
(Espectro 18).
74
19
18
O 16
O 17 1
7a O 2
NC 67
O
5 4
3a N 3
12 8
9
13
10
OCH2CH3
15 14
Cl 11
H16
Ar
OCH2CH3
H5, 7
H4β
H4α
Espectro 18. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) del aducto 10m
13
El espectro de RMN C para este aducto (Espectro 19), muestra las mismas
señales al igual que el aducto obtenido por el procedimiento en dos etapas.
75
19
18
O 16
O 17 1
7a O 2
NC 67
O
5 4
3a N 3
12 8
9
13
10
15 14
Cl 11
C10, 11, 13, 14, 15
OCH2CH3
C9
OCH2CH3
C5 C C4
C16
C6 7
C2 C12 C7a C8 C3a CN
Espectro 19. RMN 13C (75 MHz, CDCl3) del aducto 10m/11m
Así de esta manera con ayuda del experimento de HMQC fueron asignados los
átomos de carbono unidos a hidrógeno, en base a la correlación que hay entre
cada uno de los átomos (Espectro 20).
76
C10, 11, 13, 14, 15

19
18
O 16
O 17 1
7a O 2
67
OCH2CH3
OCH2CH3
NC
5 4
O C9
3a N 3
12 8
9
C5 C
C16
13
10
C3a CN C6 7 C4
15 14
Cl 11
OCH2CH3
H16
H4β
H4α
H5,7
OCH2CH3
Ar
Espectro 20. Experimento de HMQC del aducto 10m
Para asignar de forma correcta los átomos de hidrógeno y carbono para este
aducto, se realizó el experimento HMBC, en donde podemos observar la
conección de los átomos de carbono a uno, dos y tres enlaces (Espectro 21).
77
19
18
O 16
O 17 1
7a O 2
NC 67
O C10, 11, 13, 14, 15
OCH2CH3
OCH2CH3
5 4
3a N 3
12 8
9
13
10 C8 C5 C7 C4
C16
15 14
C2 C3a C6
Cl 11
C12C7a
CN
OCH2CH3
H16
H4β
H4α
H5,7
OCH2CH3
Ar
Espectro 21. Experimento de HMBC del aducto 10m
Para asignar la estereoquímica de este aducto, se realizarón experimentos nOe.
Por lo que al irradiar la señal del átomo de hidrógeno H-16, (Espectro 22), se
observa que tiene interacción dipolar con la señal que corresponde a H-5.
78
H16
H5, 7
19
18
O16
H
O 17 1
7a O 2
NC 67
O
H 5 4
3a N 3
12 8
9
13
10
15 14
Cl 11
Espectro 22. Experimento nOe del aducto 10m
De igual forma al irradiar la señal de H-5, esta presenta interacción espacial con
H-4β y H-16, por lo que se le asigno una estereoselectividad endo (Espectro 23).
79
19
18
O16
H
O 17 1
7a O 2
NC 67
O
H13 H 5 4
3a N 3
12 8
9 H5, 7 H16
13
10
15 14
Cl 11 H4β
Espectro 23. Experimento nOe del aducto 10m
Cada uno de los datos espectroscópicos obtenidos para estos aductos nos
permiten proponer que la reacción se llevó a cabo con elevada regioselectividad al
formarse exclusivamente el aducto para (considerando al átomo de nitrógeno del
dieno y al átomo de carbono que contiene como sustituyentes al grupo ciano y al
grupo carboetoxi). Además, de que la reacción resulto ser estereoselectiva debido
a que se favoreció la formación del aducto endo sobre el aducto exo Tabla 22-23.
Estos resultados nos permitieron generalizar y confirmar que esta reacción de tres
componentes es reproducible (Esquema 35).
80
O O
H H
O O O O
O O O
IR NC O + NC O
H O O
+ + ausencia de H N H N
N
R CN disolvente
R R
1a, R=H 2b
1b, R = OMe 7b 11-exo
10- endo
1c, R = NO2
1d, R = Cl 10h/11h, R = H, R2 = Me
10i/11i , R = OMe, R2 = Me
10j/11j , R = NO2, R 2 = Me
10k/11k, R = Cl, R2 = Me
Esquema 35. Reacción de multicomponentes de 1a-d, 2b y 7b
Tabla 22. Desplazamientos químicos de RMN 1H de los aductos 10h-k
Producto H19 H16 H4β H4α H5, 7 OCH3 H18 H-Ph

10h 1.12 1.35 2.6 2.95 3.5 - 4.1 7.2-7.4
10i 1.19 1.2 2.6 2.9 3.5 3.8 4.1 7.4-8.2
10j 1.2 1.4 2.65 2.98 3.5-3.7 - 4.19 6.8-7.5
10k 1.17 1.33 2.6 2.8-2.9 3.4-3.5 - 4.19 7.2-7.6
Tabla 23. Bandas características de IR (cm-1) de los aductos 10h-k
Producto C=CH CN C=O (het) C=O (éster) C=C

10h 2985 2361 1769 1750 1596
10i 2933 2400 1767 1750 1598
10j 2983 2400 1764 1755 1597
10k 2931 2200 1773 1719 1597
81
La Tabla 21 nos indica que mediante la reacción de multicomponentes, se
obtienen los aductos en menores tiempos de reacción, los rendimientos de los
aductos se ven ligeramente incrementados y la regio y estereoselectividad en
algunos casos se mejoran con respecto a la reacción llevada a cabo en dos
etapas.
La reacción da lugar a la formación de nuevos cicloaductos derivados de la 6-
carboetoxi-6-ciano-3-fenil-5-fenil-4,5,6,7-tetrahidro[d]oxazol-2(3H)-ona 10h-k/11h-
k, en una sola etapa, involucrando un proceso tándem Knoevenagel-Diels-Alder
(KDA-3MCR). Este proceso tándem considera que la formación del producto de
Knoevenagel como ntermediario se realiza con mayor facilidad y una vez formado,
se lleva a cabo la reacción de cicloadición Diels-Alder con el exo-heterodieno, lo
que da lugar a la formación de los aductos correspondientes. (Esquema 36).
82
OEt
O O
IR CN
O O
H ausencia de
+
disolvente
R CN
R
1a, R= H
1b, R = OMe 2b
1c, R = NO 2
1d, R = Cl O
O
+ N
7b
O O
H H
O O O O
NC O + NC O
H N H N
R R
10-endo 11-exo
10h/k y 11h-k
Esquema 36. Reacción tandem de Knoevenagel/Diels-Alder
Los aductos obtenidos en este estudio pueden ser potencialmente utilizados como
síntones, desde el punto de vista sintético o estructural, para la preparación de
compuestos con una actividad biológica o sintética para la obtención de moléculas
que puedan presentar las mismas actividades.
83
CONCLUSIONES
CONCLUSIONES
• La irradiación infrarroja fue capaz de favorecer la reacción de cicloadición
Diels-Alder en ausencia de disolvente.
• La reacción Diels-Alder con los dienófilos (CN)2 3a-d y los dienos 7b-c, se
llevó a cabo mostrando una elevada regioselectividad, al formarse
exclusivamente el regioisómero para considerando al átomo de nitrógeno
del dieno y al átomo de carbono que contiene el anillo aromático del
dienófilo.
R2 R2 H
NC H R2
NC
NC CN O O O
IR NC NC
O O O
H +
+ N ausencia de N H N
disolvente H H H H
R
R R
R3 R3
R3
par a par a
3a R = H
3b R = OMe 7b R 2 = Me, R3 = H
3c R = NO 2 7c R2 = Me, R 3 = Cl
3d R = Cl
• La reacción Diels-Alder con los dienófilos (CN/CO2Et) 4a-c y el dieno 7a-b
se llevó a cabo mostrando ser altamente regioselectiva, al formarse
exclusivamente el regioisómero para considerando al átomo de nitrógeno
del dieno y al átomo de carbono que contiene los grupos CN y CO2Et del
dienófilo.
84
CONCLUSIONES
O
R2 O O
NC R2 H
O O H R2
O IR O
O O
O NC NC
+ ausencia de O O
N disolvente H N + H N
R H H H H
4a R = H R
4b R = OMe R
R3 R3 R3
4c R =m- NO2 9 10
para-endo para-endo
7a R 2 = Me, R3 = H
7b R2 = Me, R 3 = H
9e/10e R = H, R2 = Me, R3 = H
9f/10f R =m- NO 2, R2 = Me, R3 = H
11a R = H, R2 = H, R3 = H
11b R = OMe, R2 = H, R3 = H
11c R = m-NO2, R2 = H, R3 = H
• La reacción Diels-Alder mostró ser estereoselectiva al formarse en mayor
proporción los aductos endo sobre el aducto exo.
• Con el método de multicomponentes se logró llevar a cabo la reacción de
cicloadición Diels-Alder en una sola etapa, dando los mismos aductos y de
selectividad, menores tiempos de reacción y mejores rendimientos.
R2 O O
O R2 H H
O O O R2
O
H IR O O
O O NC NC
+ + O + O
N ausencia de H H
R CN N N
disolvente
H H H H
1a R=H
1b R = OMe 2b
1c R = NO 2 R R
R3 R3 R3
1d R = Cl
par a-exo par a-endo
7b R2 = Me, R3 = H
85
CONCLUSIONES
PERSPECTIVAS
• Los aductos obtenidos en este trabajo pueden ser utilizados potencialmente
para la síntesis de nuevos compuestos biarilicos cuya importancia biológica
y sintética ha quedado demostrada en trabajos anteriores.
• Estos aductos pueden ser precursores potenciales para la síntesis de
nuevos carbazoles.
86
PARTE EXPERIMENTAL
8. PARTE EXPERIMENTAL
Los reactivos utilizados se adquirieron comercialmente en Aldrich. El tolueno se
destiló utilizando como agente desecante sodio metálico (Na0) y benzofenona
como indicador; la Et3N se destiló utilizando hidróxido de potasio (KOH) como
agente desecante. Todos los productos fueron purificados por cromatografía en
columna utilizando como fase estacionaria sílica gel Merck® de 230-400 mallas.
Los disolventes empleados para la purificación de los diferentes productos de
reacción se destilaron previamente a su uso (hexano, acetato de etilo, acetona,
diclorometano). Los puntos de fusión (pf) se determinaron en un aparato Cole-
Parmer, y están reportados sin corrección. La espectroscópia de IR se obtuvo en
un espectrómetro (Spectrum 2000) FTIR, empleando la tecnica de pastilla (KBr).
La espectrometria de masas de alta resolución se obtuvo en un equipo JEOL
Gcmate por (IE). Los espectros de RMN 1H, 13

C y sus diferentes experimentos se
obtuvieron en un espectrómetro Varian Mercury 300. Los desplazamientos
químicos (δ) están reportados en partes por millón (ppm), tomando como
referencia interna el tetrametilsilano (TMS), empleando como disolvente CDCl3.
Para las reacciones realizadas con radiacion infrarroja se utilizó un aparato como
el que se describe en la (Figura 8).
87
PARTE EXPERIMENTAL
Figura 8. Equipo de IR empleado en las reacciones
8.1 Método general para la preparación de dienofilos
(bencilidenmalononitrilos 3a-d y bencilidencianoacetatos de etilo 4a-c)
Se adicionaron en un matraz bola de 10 mL el benzaldehido 1a-d y su equivalente
molar de malononitrilo 2a o ciano acetato de etilo 2b. La mezcla de reacción se
colocó en el equipo anteriormente descrito (Figura 3). Se irradió con luz infrarroja
controlando la intensidad de corriente con el reóstato en 30 watts, a una
temperaturade 45-50 ° C, durante 45 min. El curso de la reacción se siguió por
c.c.f tomando una muestra cada 15 minutos utilizando como sistema hex/AcOEt
(8:2) hasta que se observó la desaparición de los reactivos. Los productos de
reacción se purificaron por cromatografia en columna, utilizando como eluyente un
sistema hex/AcOEt. Los productos puros se secan, se pesan y se les realizaron
las determinaciones espectroscópicas para su caracterización e identificación.
88
PARTE EXPERIMENTAL
O R1 CN
R1 IR
+
ausencia de
R CN disolvente
45-50 °C R
1a R = H 2a R1 = CN 3a R = H, R1 = CN
1b R = OMe 2b R1 = CO2Et 3b R = OMe, R1 = CN
1c R = NO2
3c R = NO2 , R1 = CN
1d R = Cl
3d R = Cl, R1 = CN
1e R = m-NO 2
4a R = H, R1 = CO 2Et
4b R = OMe, R 1 = CO 2Et
4c R = m-NO2, R1 = CO 2Et
8.2 Método general para la preparación de exo-heterodienos 7a-c
La preparación de los exo-heterodienos se llevo a cabo bajo la metodología
reportada por el grupo de trabajo del Dr. Joaquín Tamariz, y los rendimientos
corresponden a los reportados por el mismo grupo.
O R2
O
C O
R2 tolueno, NEt3
+ N O
O N
Li 2CO 3, 18 h, T. Amb
5a R2 = H,
5b R2 = Me R3
R3
6a R3 = H
6b R3 = Cl 7a R2 = H, R3 = H
7b R2 = Me, R3 = H
7c R2 = Me, R3 = Cl
Esquema 30. Obtención de los exo-heterodienos
89
PARTE EXPERIMENTAL
8.3 Método general para la reacción Diels-Alder entre dienófilos
(bencilidenmalononitrilos, cianoacetato de etilo) y exo-heterodienos.
En un matraz bola de 50 mL se colocaron 0.3 g de 3a-d y 4a-c y su equivalente
molar de exo-heterodieno, sin disolvente. La mezcla de reacción se coloca en el
equipo antes mencionado (Figura 3), se irradia controlando la intensidad de
corriente con el reóstato en 30 watts, durante 1 h, a una temperatura de 50-55 °C
La reacción es monitoreada por medio de cromatografía en capa fina, usando
como eluyente una mezcla de Hex/AcOEt (8:2), hasta que se observa la
desaparición de las materias primas. La mezcla de reacción se purifica por
cromatografia en columna utilizando hex/AcOEt en proporción (8:2). Los productos
puros se secan, se pesan y se les realizaron las determinaciones
espectroscópicas para su caracterización e identificación.
R3
R3 H H R3
O R2 R2
R2 IR O O
+ O NC NC
O + O
CN N
ausencia de H N H N
R disolvente
50-55 °C
R R
3a-d
4a-c 7a-c
Esquema 31. Reacción de cilcoadición [4+2] entre 3a-d, 4a-c y 7b-c
90
PARTE EXPERIMENTAL
8.4 Método general para la reacción tándem Knoevenagel-Diels-Alder 1a-d,
2b y 7b
Para esta reacción, en un matraz de 50 mL se colocaron 1 mL de benzaldehído
1a-d, el equivalente de cianoacetato de etilo 2b y su equivalente molar de exo-
heterodieno 7b, sin disolvente, se irradió con luz infrarroja durante 3.0 h, entre 45-
50 ° C y el curso de la reacción se siguió por medio de cromatografía en capa fina,
tomando muestra cada 15 min, usando como eluyente una mezcla de hex/AcOEt
(8:2), hasta que se observa la presencia de otras manchas. La mezcla de reacción
se purifica por cromatografia en columna utilizando hex/AcOEt en proporción (8:2).
Los productos puros se se pesan y se les realizaron las determinaciones
espectroscópicas para su caracterización.
R3
O
O O O
O IR
O H H
O
+ + O O O O
N ausencia de
R CN disolvente NC O NC O
+
45-50 °C H N H N
1a-d 2b 7b
R R
Esquema 32. Reacción de multicomponnetes entre 1a-c, 2b y 7b
91
PARTE EXPERIMENTAL
Siguiendo el método 8.2 se llevó a cabo la reacción de cicloadición entre 3a y 7b,
se obtuvo la mezcla de reacción, el cual es un líquido de consistencia viscosa
color amarilla.
(5R*,7R*)-6,6-Diciano-3-(fenil)-5-(fenil)-7-metil-4,5 6,7-tetrahidro[d]oxazol-
2(3H)-ona.
16
H 1
NC 7a
7 O 2
NC 6
5 O
H 4
3a N3
12 8
9
13
10
15 14
11
10a. Sólido amorfo de color amarillo tenue (29%); P.f 145-148 °C.
IR (KBr) : 2982, 2400, 1498, 1768 cm -1.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H, H-16), 2.70 (m, 1H, H-4β),
3.20 ( m, 1H, H-4α), 3.50 (dd, J = 4.8 Hz 1H, H-7) 3.60 (m, 1H, H-5), 7.20-7.60 (m,
5H, Ph-H).
RMN-13C (75.4 MHz, CDCl3) δ 14.0 (C-16), 25.0 (C-4), 39.1 (C-7), 45.7 (C-6), 47.5
(C-5), 112.2 (CNtrans), 114.3 (CNcis), 128.5 (C-11), 154.0 (C-2).
HRMS: Masa medida: 355.1319, para la fórmula: C22H17N3O2 de masa calculada:
355.1320.
92
PARTE EXPERIMENTAL
(5R*,7S*)-6,6-Diciano-3-(fenil)-5(fenil)-7-metil-4, 5, 6, 7-tetrahidro[d]oxazol-
2(3H)-ona.
16
H 1
NC 7a
7 O 2
NC 6
5 O
H 4
3a N3
12 8
9
13
10
15 14
11
11a. Se aisló un sólido blanco (25%); P.f145-147 °C.
IR (KBr): 2926, 2400, 1500, 1754 cm -1.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.75 (d, J = 7.2 Hz, 3H, H-16), 2.70 (m, 1H, H-4,β),
3.20 ( m, 1H, H-4α), 3.50 (dd, J = 4.8 Hz 1H, H-7) 3.60 (m, 1H, H-5), 7.23-7.62 (m,
5H, Ph-H).
355.1320.
93
PARTE EXPERIMENTAL
(5R*,7S*)-6,6-Diciano-3-(4-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-7-metil-4,5,6,7-
tetrahidro[d]oxazol-2(3H)-ona.
16
H 1
NC 7
7a O
6 2
NC O
H 5
4
3
3a N
12
15
13
H H 9
H3CO 14 10
11
Cl
10b. La mezcla de reacción es un sólido de color café; se purificó obteniéndose un
sólido de color verde (57%); P.f 163-165 °C.
IR (KBr): 2935, 2400, 1497, 1773 cm -1.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H, H-16), 2.8-3.0 (m, 2H, H-
4), 3.4 ( q, 1H, H-7), 3.5-3.6 ( t, 1H, H-5), 3.85 ( s, 3H, OCH3), 6.95 (d, J = 7.0 Hz,
2H, H-14), 7.35 ( d, J = 7.0, 4H, H-9,13), 7.45 ( d, 2H, H-10).
(C-5), 55.8 (OCH3), 112.2 (CNtrans), 114.0 (CNcis), 136.5 (C-11), 154.0 (C-2), 161.0
(C-15).
HRMS: Masa medida: 419.0931, para la fórmula: C23H18N3O3Cl de masa
calculada: 419. 0924.
94
PARTE EXPERIMENTAL
(5R*,7R*)-6,6-Diciano-3-(4-clorofenil)-5-(4-metoxifenil)-7-metil-4, 5, 6, 7-
16
H 1
NC 7
7a O
6 2
NC O
H 5
4
3
3a N
12
15
13
H H 9
H3CO 14 10
11
Cl
11b. Sólido de color amarillo (32%); P.f 162-164 °C.
IR (KBr): 2935, 2390, 1496, 1760 cm -1.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H, H-16), 2.70 (dd, 1H, H-4β),
3.4 ( ddd, 1H, H-4α), 3.45 (dd, 1H, H-7), 3.65 ( m, 1H, H-5), 3.84 ( s, 3H, OCH3),
6.95 (d, J=7.0 Hz 2H, H-14), 7.30 ( d, J = 7 Hz, 2H, H-9), 7.4 ( d, J = 7.0 Hz, 2H, H-
13), 7.43 ( d, 2H, H-14).
(C-15).
HRMS:Masa medida: 419.0931, para la fórmula: C23H18N3O3Cl de masa calculada:
419. 0924.
95
PARTE EXPERIMENTAL
(5R*,7S*)-6,6-Diciano-3-(fenil)-5-(4-metoxifenil)-7-metil-4,5,6,7-
16
H
1
NC 7a O
7 2
NC 6
O
5
H 4 3a N3
12 H H 8
9
13
10
15 14
H3CO 11
10c. Sólido amorfo de color blanco (43%); P.f 150-153 °C.
IR (KBr): 2936, 2400, 1517, 1773 cm -1.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H, H-16), 2.75 (m, 2H, H-4),
3.15 ( m, 1H, H-4α), 3.50 (dd, J = 4.8 Hz 1H, H-7) 3.65 (m, 1H, H-5), 3.80 (s, 3H,
OCH3), 6.90-7.60 (m, 5H, Ph-H).
(C-15).
385.1426.
96
PARTE EXPERIMENTAL
(5R*,7R*)-6,6-Diciano-3-(fenil)-5-(4-nitrofenil)-7-metil-4,5,6,7-
16
H
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5
O
H 4 3a N3
12 H H 8
9
13
10
15 14
O2N 11
10d. Sólido de color amarillo claro (48%); P.f 169-172 °C.
IR (KBr): 2925, 2400, 1524, 1772 cm -1.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H, H-16), 2.85-3.1 (m, 2H, H-
4α,β), 3.5 d, J = 6.6 Hz, 1H, H-7), 3.5-3.6 (t,J = 6.6 Hz, 1H, H-5), 7.31-7.72 (m, 4H,
Ph-H).
(C-5), 113.0 (CNtrans), 113.7 (CNcis), 134.2 (C-11), 153.9 (C-2), 160.0 (C-15).
400.1171.
97
PARTE EXPERIMENTAL
(5R*,7R*)-6,6-Diciano-3-(fenil)-5-(4-clorofenil)-7-metil-4,5,6,7-
16
H
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5
O
H 4 3a N3
12 H H 8
9
13
10
15 14
Cl 11
10d. Sólido amorfo de color amarillo (23%); P.f 172-175 °C.
IR (KBr): 3045, 2390, 1520, 1765 cm -1.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 3H, H-16), 2.90 (m, 1H, H-4,β),
3.30 ( m, 1H, H-4α), 3.90 (m, 1H, H-7) 4.10 (dd, J = 4.8Hz, 1H, H-5), 7.20-7.70 (m,
4H, Ph-H).
98
PARTE EXPERIMENTAL
(5R*,6R*,7R*)-6-Etoxicarbonil-6-ciano-5-(fenil)-3-fenil-4,5,6,7-
tetrahidrobenzo[d]oxazol-2(3H)-ona.
19
18
O
16
O 17 H 1
7a O
NC 6 7 2
O
5 4
H 3a N 3
12
8 9
13
10
15 14
11
El crudo de reacción es sólido de color café, se purificó en columna de sílica gel;

utilizando hexano/AcOEt (90:10) como eluyente.
10f. Se obtuvo el 57% de rendimiento de un sólido color blanco; P.f 166 °C.
IR (KBr): 2984, 2362, 1769, 1750, 1596 cm -1.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 ( t, J = 7.2 Hz, 3H, H-19 ), 1.35 (d, J = 6.9 Hz,
3H, H-16), 2.6 ( m, 1H-4β ), 2.95 ( m, 1H, H-4α ), 3.53 ( m, 2H, H-5,7), 4.10 (q, J =
7.2 Hz, H-18), 7.25 - 7.45 ( m, 5H, Ph-H).
RMN-13C (75.4 MHz, CDCl3) δ 13.7 (C-19), 15.8 (C-16), 27.0 (C-4), 37.0 (C-7),
40.4 (C-5), 52.2 (C-6), 62.9 (C-18), 118.2 (CN), 120.0 (C-3a), 125.2 (C-15), 128.1
(C-11), 128.2 (C-15), 129.5 (C-14), 133.2 (C-9), 134.5 (C-13), 154.0 (C-2), 164.7
(C-17).

402.1579.
99
PARTE EXPERIMENTAL
(5R*,6R*,7S*)-6-Etoxicarbonil-6-ciano-5-(fenil)-3-fenil-4,5,6,7-
19
18
O
16
O 17H 1
7a O
NC 6 7 2
O
5 4
H 3a N 3
12
8 9
13
10
15 14
11
El sólido purificado es de apariencia amorfa y de color beige, utilizando

hexano/AcOEt (90:10) como eluyente,
11f. Se obtuvo un 32 %: P.f 167 °C.
IR (KBr): 2984, 2362, 1769, 1750, 1596 cm -1.
3H, H-16), 2.6 ( m, 1H-4β ), 2.95 ( m, 1H, H-4α ), 3.53 ( m, 2H, H-5,7), 4.10 (q, J =
7.2 Hz, H-18), 7.25 - 7.45 ( m, 5H, Ph-H).
RMN-13C (75.4 MHz, CDCl3) δ 13.7 (C-19), 15.8 (C-16), 27.0 (C-4), 37.0 (C-7),
40.4 (C-5), 52.2 (C-6), 62.9 (C-18), 118.2 (CN), 120.0 (C-3a), 125.2 (C-12), 128.1
(C-11), 128.7 (C-15), 129.5 (C-14), 133.2 (C-9), 134.5 (C-13), 154.0 (C-2), 164.7
(C-17).

402.1579.
100
PARTE EXPERIMENTAL
(5R*,6R*,7R*)-6-Etoxicarbonil-6-ciano-5-(3-nitrofenil)-3-fenil-4,5,6,7-
19
18
O
16
O 17 H 1
7a O
NC 6 7 2
O
5 4
H N 3
3a
12
8 9
13
14 10
15
NO2 11
10g. El crudo de reacción es un sólido color café; se purificó en columna de silica

gel, utilizando hexano/AcOEt (80:20) como eluyente, se obtuvo un 43 % de
rendimiento de un sólido de color amarillo: P.f 170 °C.
IR (KBr): 2926, 2400, 1772, 1749, 1597 cm -1.
3H, H-16), 2.65 ( m, 1H-4β ), 2.98 ( m, 1H, H-4α ), 3.65 ( m, 2H, H-5,7), 4.15 (q, J
= 7.2 Hz, H-18), 7.3-7.6 ( m, 5H, Ph-H), 8.2 (m, 2H, H-13,15).
(C-5), 51.9 (C-6), 63.4 (C-18), 119.5 (CN), 123.2 (C-3a), 124.3 (C-12), 125.32 (C-
10, 128.4 (C-11), 129.7 (C-15), 129.8 (C-14), 133.2 (C-9), 134.1 (C-13), 154.0 (C-
2), 164.7 (C-17).
101
PARTE EXPERIMENTAL
(5R*,6S*)-6-Etoxicarbonil-6-ciano-3,5-difenil-4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]oxazol-
2(3H)-ona.
18
17
O
O 16 1
7 7a O
NC 6 2
5 O
H 4 N 3
3a
12
8
9
13
10
15 14
11
9e. El crudo de reacción es de color café, la mezcla purificada es un sólido amorfo

de color amarillo, utilizando hexano/AcOEt (90:10) como eluyente, se obtuvó un 52
%: P.f 145 °C.
IR (KBr): 2928, 2362, 1757, 1713, 1598 cm -1.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 0.8 ( t = J = 7.2 Hz, 3H, H-18), 2.61- 2.69 ( m, 1H, H-
4β), 3.05 - 3.18 ( m, 1H, H4α, 7β), 3.42-3.49 ( m, 1H, H-5,7α), 3.9 ( q, J = 7.2, 2H,
H-17), 7.32 - 7.48 ( m, 5H, Ph-H).
RMN-13C (75.4 MHz, CDCl3) δ 13.3 (C-18), 25.6(C-7), 31.3 (C-4), 46.5 (C-5), 49.6
(C-6), 63.1 (C-17), 117.1 (CN ), 120.4 (C-3a), 125.1 (C-9), 128.1 (C-13), 128.8 (C-
10), 129.6 (C-11), 130.1 (C-7a), 133.2 (C-8), 136.4 (C-12), 150.1 (C-2), 166.5 (C-
16).

388.1423.
102
PARTE EXPERIMENTAL
(5R*,6S*)-6-Etoxicarbonil-6-ciano-5-(4-metoxifenil)-3-fenil-4,5,6,7-
18
17
O
O 16 1
7a O 2
NC 67
O
5 4
H
3a N 3
12 8
9
13
10
15 14
O 11
9f. El crudo de reacción es de apariencia aceitosa de color amarillo intenso, el

sólido purificado es sólido de color amarillo; utilizando hexano/AcOEt (90:10) como
eluyente, se obtuvo 60 % de rendimiento: P.f 168 °C.
IR (KBr): 2934, 2244, 1769, 1716, 1598 cm -1.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 0.9 (t, J = 7.2 Hz, 3H, H-18), 2.65 (m, 2H, H-4β), 3.08
(m, 1H, H-4α), 3.1 (dd, J = 4.8 Hz 1H, H-7α), 3.43 (m, 1H, H-5), 3.80 (s, 3H,
OCH3), 3.97 ( q, J = 7.2, 2H, H-17), 6.90-7.60 (m, 5H, PhH).
(C-6), 55.2 (OCH3), 63.0 (C-17), 117.1 (CN ), 120.4 (C-3a), 125.1 (C-9), 128.1 (C-
13), 128.8 (C-10), 129.6 (C-11), 130.1 (C-7a), 133.2 (C-8), 136.4 (C-12), 150.1 (C-
2), 166.5 (C-16).
103
PARTE EXPERIMENTAL
(5R*,6S*)-6-Etoxicarbonil-6-ciano-5-(3-nitrofenil)-3-fenil-4,5,6,7-
18
17
O
O 16 1
7a O
6 7 2
NC O
5
H 4 3a N
3
12 8
9
13
10
15 14
NO2 11
9g. El crudo de reacción es un sólido de color ámbar, el sólido purificado es de

color amarillo intenso, utilizando hexano/AcOEt (90:10) como eluyente, se obtuvo
40 % de rendimiento: P.f 175 °C.
IR (KBr) CH2Cl2 : 2925, 2400, 1771, 1741, 1598 cm -1.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 0.96 ( t, J = 7.2 Hz, 3H, H-18 ), 2.70 (, ), 2.65 ( m, 1H-
4β ), 3.45 ( m, 1H, H-4α,7β ), 3.6 ( m, 2H, H-5,7), 4.0 (q, J = 7.2 Hz, H-18), 7.3-7.6
( m, 5H, Ph-H), 8.2 (m, 2H, H-13,15).
(C-6), 63.4 (C-18), 119.5 (CN), 123.2 (C-3a), 124.3 (C-12), 125.32 (C-10, 128.4 (C-
11), 129.7 (C-15), 129.8 (C-14), 133.2 (C-9), 134.1 (C-13), 154.0 (C-2), 164.7 (C-
17).
104
PARTE EXPERIMENTAL
(Multicomponentes)
(5R*,6R*,7R*)-6-etoxicarbonil-6-ciano-(3,5-difenil)-4,5,6,7-
19
18
O
16
O 17 H 1
7a O 2
6 7
NC O
5 4
H 3a N 3
12 8
9
13
10
15 14
11
10f. El crudo de reacción es un sólido de color amarillo intenso, el sólido purificado

es de color blanco, utilizando hexano/AcOEt (90:10) como eluyente, se obtuvo un
IR (KBr): 2985, 2361, 1769, 1750, 1596 cm -1.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.12 ( t, J = 7.5 Hz, 3H, H-19), 1.35 (d, J = 6.6 Hz,
3H, H-16), 2.58 - 2.65 (m, 1H, H-4β), 2.89 - 2 .98 (m, 1H, H-4α), 3.48 - 3.52 (m,
1H, H-5), 4.05 - 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H, H-18), 7.25 - 7.45 (m, 5H, Ph-H).
(C-5), 52.2 (C-6), 62.9 (C-18), 118.2 (CN), 120.0 (C-3a), 125.2 (C-12), 128.1 (C-
12), 128.2 (C-16), 128.4 (C-11), 128.7 (C-15), 129.5 (C-14), 133.2 (C-9), 134.5 (C-
13), 154.0 (C-2), 164.7 (C-17).
HRMS: Masa medida : 402.1580, para la fórmula: C24H22N2O4 de masa calculada:

402.1579.
105
PARTE EXPERIMENTAL
(5R*,6R*,7R*)-6-Etoxicarbonil-6-ciano-5-(4-metoxifenil)-3-fenil-4,5,6,7-
19
18
O
16
O 17 H 1
7a O
NC 67 2
O
5 4
H
3a N 3
12
8
9
13
10
15 14
H3 CO 11
10i. El crudo de reacción es sólido de color cafe, el sólido purificado es de color

amarillo claro, utilizando hexano/AcOEt (90:10) como eluyente, obteniendo un 45
% de rendimiento: P.f 178 °C.
IR (KBr): 2933, 2400, 1767, 1750, 1598 cm -1.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.19 (t, J = 6.9 Hz, 3H, H-19), 1.2 (d, J = 6.6 Hz, 3H,
H-16), 2.60 (dd, 1H, H-4β), 2.9 ( ddd, 1H, H-4α), 3.5 (dd, 1H, H-7), 3.65 ( m, 1H, H-
5), 3.83 ( s, 3H, OCH3), 4.1 (q, J = 7.2 Hz, 2H, H-18), 6.8 (d, J=7.0 Hz 2H, H-14),
7.4-8-2 (m, 4H, Ph).
(C-6), 63.1 (OCH3), 63.2 (C-17), 117.1 (CN ), 120.4 (C-3a), 125.1 (C-9), 128.1 (C-
13), 128.8 (C-10), 129.6 (C-11), 130.1 (C-7a), 133.2 (C-8), 136.4 (C-12), 159.5 (C-
2), 165.0 (C-16).

432.1685.
106
PARTE EXPERIMENTAL
(5R*,6R*,7R*)-6-Etoxicarbonil-6-ciano-5-(4-nitrofenil)-3-fenil-4,5,6,7-
19
18
O
16
O 17 H 1
7a O
NC 67 2
O
5 4
H
3a N 3
12
8
9
13
10
15 14
O 2N 11
10j. El crudo de reacción es un sólido de color café, el sólido purificado es de color

amarillo claro; utilizando hexano/AcOEt (90:10) como eluyente, se obtuvo un 52 %
de rendimiento: P.f 178 °C.
IR (KBr): 2983, 2400, 1764, 1755, 1597 cm -1.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.20 (d, J = 6.9 Hz, 3H, H-19), 1.4 (d, J = 6.6 Hz, 3H,
H-16), 2.70 (dd, 1H, H-4β), 3.4 ( ddd, 1H, H-4α), 3.45 (dd, 1H, H-7), 3.65 ( m, 1H,
H-5), 3.84 ( s, 3H, OCH3), 6.95 (d, J=7.0 Hz 2H, H-14), 7.30 ( d, J = 7 Hz, 2H, H-9),
7.4 ( d, J = 7.0 Hz, 2H, H-13), 7.43 ( d, 2H, H-14).
(C-5), 52.2 (C-6), 62.9 (C-18), 118.2 (CN), 120.0 (C-3a), 125.2 (C-12), 128.1 (C-
12), 128.2 (C-16), 128.4 (C-11), 128.7 (C-15), 129.5 (C-13), 133.2 (C-9), 134.5 (C-
14), 154.0 (C-2), 164.7 (C-17).
HRMS: Masa medida: 447.1450, para la formula: C24H21N3O6 de masa calculada:

447.1430.
107
PARTE EXPERIMENTAL
(5R*,6R*,7R*)-6-Etoxicarbonil-6-ciano-5-(4-clorofenil)-3-fenil-4,5,6,7-
19
18
O
16
O 17 H 1
7a O
NC 67 2
O
5 4
H
3a N 3
12 8
9
13
15 10
14
Cl 11
10k. El crudo de reacción es un sólido de color ámbar, el sólido purificado es de

color amarillo claro, utilizando hexano/AcOEt (90:10) como eluyente, se obtuvo un
IR (KBr) CH2Cl2 : 2931, 2200, 1773, 1719, 1597 cm -1.
RMN-1H (300 MHz, CDCl3) δ 1.17 ( t, J = 7.5 Hz, 3H, H-19), 1.33 (d, J = 6.6 Hz,
3H, H-16), 2.60 (m, 1H, H-4β), 2.89 - 2 .98 (m, 1H, H-4α), 3.48 - 3.52 (m, 1H, H-5),
4.05 - 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H, H-18), 7.25 - 7.45 (m, 5H, Ph-H).
(C-5), 52.2 (C-6), 62.9 (C-18), 118.2 (CN), 120.0 (C-3a), 125.2 (C-12), 128.1 (C-
12), 128.2 (C-16), 128.4 (C-11), 128.7 (C-15), 129.5 (C-13), 133.2 (C-9), 134.5 (C-
14), 154.0 (C-2), 164.7 (C-17).
HMRS: Masa medida: 436.1186, para la fórmula: C24H21N2O4 Cl de masa

calculada: 436.1190.
108
APÉNDICE DE ESPECTROS
16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
15 10
14
11
H16
H-9,10,19,20
H4β
H4α
H5 H7
Espectro RMN 1H aducto 10a.
16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
15 10
14
11
C13
C10
C9
C11
C7
C7 C5 C4 C16
C6
C2 C8 C14 Ccis Ctrans
Espectro RMN 13C de aducto 10a.

H16
H10,13 H7
16
H 1
NC
7
7a O
NC 6 2
H 5 4 O
3a N 3
12 8
9
15 13
10
14
11
Espectro RMN experimento nOe de aducto 10a.
H9,13
H5,7
H10,14 H4β
16
H 1
NC
7
7a O
NC 6 2
H 5 4 O
3a N 3
12 8
9
15 13
10
14
11
Espectro RMN. Experimento nOe de aducto 10a.

C14
C9
Ccis C5 C7 C4 C16
C2 Ctrans C6
H16
H4β
H4α
H5
H7
16
NC 1
7
7a O
NC 6 2
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
H9,13 15 10
14
11
Espectro HMBC de aducto 10a.
C5 C7
C4 C16
C6
H16
16
H4β NC 1
7
7a O
NC 6 2
H4α O
5 4
H5 3a N 3
12 8
9
H7
13
15 10
14
11
Espectro HMQC de aducto 10a.

16
H
16 1
NC O
NC 7 7a 1
NC 6
7
7a O2
H NC5 6 3
2O
4 5 3a4 N
O
12 3a N8 3
H 12 H 8
13
β α 9
9
15
13
14 15 10
10
14
11 11
Espectro IR de 10a.
HRMS de aducto 10a.

16
NC 1
7
7a O
NC 6 2
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
15 10
14
11
H16
HAr
H7 H H4β
4α
H5
Espectro RMN 1Hde aducto 11a.
16
NC 1
7
7a O
NC 6 2
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
15 10
14
11
C13
C10
C9
C11
C7
C7 C5 C4 C16
Ccis
C6
C8 Ctrans
C14
C2
Espectro RMN 13C de aducto 11a.

C14
C9
Ccis C5 C7 C4 C16
C2 Ctrans C6
H16
H4β
H4α
H5
H7
16
NC 1
7
7a O
NC 6 2
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
H9,13 15 10
14
11
Espectro HMBC de aducto 11a.
C5 C7
C4 C16
C6
16
NC 1
7
7a O
NC 6 2
5 4 O
H16 3a N 3
12 8
9
13
15 10
14
H4β 11
H4α
H5
H7
Espectro HMQC de aducto 11a.

16
NC 1
7
7a O
NC 6 2
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
15 10
14
11
Espectro de IR de 11a.
16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
15 14 10
H3CO
11
Cl
C13
C14
C10
C9
OCH3
C5 C7
C12 C3a CNcis C4 C16
C15 C6
C7 C8
C2 C11 CNtrans
Espectro de 13C de aducto 10b.
16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
15 14 10
H3CO
11
Cl
Espectro de IR de 10b.
16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
15 14 10
H3CO
11
Cl
H13
H14
Espectro de RMN. Irradiación de 1H aducto 11b.
16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
15 14 10
H3CO
11 H16
Cl
H7
Espectro de RMN irradiación de 1H de aducto 11b.

16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
C10 15 14 10
H3CO
11
C9 C14 Cl
C13
OCH3
C8
CNcis C5
C15 C7a C3a
C4
C2 C11 CNtrans C6
C7 C16
Espectro de RMN 13C de aducto 11b.
H13
H9
H4
16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
15 14 10
H3CO
11
Cl
Espectro de RMN de experimento nOe de aducto 11b.

H14 OCH3
16
NC H 1
7 7a O 2
NC 6
H 5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
15 14 10
H3CO
11
Cl
Espectro de RMN de experimento nOe de aducto 11b.
C13
C10 C9
C14 OCH3 C C4
C7 6
C15 C3 C3a C7 C16
C2
H16
H4
H7
OCH3 H5 16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
H13 15 14 10
H3CO
11
H10 Cl
Espectro de HMBC de aducto 11b.

C13
C10 C12
C14
OCH3
C8 C3a Ccis C5 C4
C7a Ctran C6 C7 C16
H16
H4
H7
H5
16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
15 14 10
H14 H3CO
11
H13
Cl
H10
Espectro de HMQC de aducto 11b.
16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
15 14 10
H3CO
11
Cl
Espectro de IR de 11b.
16 OCH3
NC 1
7
7a O
NC 6 2
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
10
H3CO 15 14
11
H16
H9,10,11,13,
H14
H13
H7
H5 H4α H4β
Espectro RMN 1H de aducto 10c.
16
C10 NC 1
7a O
C13 6
7 2
NC O
C14 5 4
3a N 3
12 8
9
13
10
H3CO 15 14
11
OCH3
C11 C5 C7
Ccis C16
C4
C15
Ctrans
C2
Espectro de RMN 13C de aducto 10c.

H16
H7
16
H 1
NC
7a O
7 2
NC 6
H 5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
15 14 10
H3CO
11
OCH3
H9,10,11
H13 H14
H7
H5 H4α H4β
Espectro RMN. Experimento nOe de aducto 10c.
H4α H4β
H5
H9
16
H 1
NC
7a O
7 2
NC 6
H 5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
15 14 10
H3CO
11
H16
H5 H7 H4α H4β
Espectro RMN. Experimento nOe de aducto 10c.
16
NC 1 OCH3
7a O C16
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
10
H3CO 15 14 C4
11
C13 C14
C9
C10
C11 C5 C7
C11
Espectro DEPT de aducto 10c.
C9
C10
C14 C5
C6 C
OCH3 7 C16
C15 C7 C3 CNcis C4
C2 CNtrans
H16
H4
H5
OCH3 H7 16
NC 1
7
7a O
NC 6 2
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
10
H14 H3CO 15 14
H10 11
Espectro HMBC de aducto 10c.

C10 C14
OCH3
C7a Ccis C5,6 C7 C4 C16
C8 Ctrans
H16 16
NC 1
7
7a O
H4β NC 6 2
5 4 O
H4α
OCH3 3a N 3
H5 12 8
9
13
10
H3CO 15 14
11
H14
H10
Espectro HMQC de aducto 10c.
HRMS de 10c.
16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8 H16
9
15 13
10
O2N 14
11
H9,10
H14
H13
H5 H7 H4α H4β
Espectro de RMN 1H aducto 10d.
16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
15 13
10
O2N 14
H-5 H-4α,β 11
H-5
Espectro de RMN irradiación de H de aducto 10d.

16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
15 13
10
O2N 14
11
H4 α,β
H5
Espectro de RMN irradiación de H de aducto 10d.
H14 H13
H5
H4α
16
H 1
NC
7a O
7 2
NC 6
H 5 4 O
3a N 3
12 8
H H 9
15 13
10
O2N 14
11
H,9,10,11,
H16
H14
H5 H7 H4β H4α
Espectro de RMN experimento nOe de aducto 10d.

H14
H13
16
H 1
NC
7
7a O
NC 6 2
H 5 4 O
3a N 3
12 8
H H 9
15 13
10
O2N 14
11
H9,10,11
Espectro de RMN experimento nOe de aducto 10d.
16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
C13 9
15 13
10
O2N 14
C10 C14 11
C9
C12
C5
C15 C8 C3a
C4
C7a
CNcis C6
C2 C7
C11 CNtrans C16
Espectro de RMN 13C de aducto 10d.

c13
c10 C14
c9
c7a c3a c6
c15 c4
c2 c8 c7 c16
H16
H4
H7
H5
16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
15 13
H9, 10, 11 10
O2N 14
11
H14
Espectro de HMBC de aducto 10d.
C13
C9
C10
C14
C8 C12 C Ccis C5
C7a 3 C6 C4
Ctran C7 C16
H16
H4
H7
H5
16
NC 1
7a O
7 2
NC 6
5 4 O
3a N 3
12 8
9
H9, 10 15 13
10
O2N 14
H13 11
H14
Espectro de HMQC de aducto 10d.

16
NC 1
7
7a O
NC 6 2
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
10
Cl 15 14
11
Espectro de RMN crudo de reacción de aducto 10e.
16
NC 1
7
7a O
NC 6 2
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
10
Cl 15 14
11
H9,13
H16
H14 H4β
H5 H7 H4α
Espectro de RMN 1H de aducto 10e.

H4α
H7
H10,14 H4β
16
H 1
NC
7a O
7 2
NC 6
H 5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
15 14 10
Cl
11
Espectro RMN experimento nOe de aducto 10e.
H9,10,13,14
H4α
H16
16
H 1
NC
7a O
7 2
NC 6
H 5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
15 14 10
Cl
11
H9,10.13.14
Espectro RMN experimento nOe de aducto 10e.

16
NC 1
7
7a O
NC 6 2
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
10
Cl 15 14
11
C5 C7 C4
C16
C12 C9
CNci
C11 C6
C15 CNtrans
Espectro RMN 13C de aducto 10e.
C9
C7a C16
CN C5
H16
H4β
H4α
H7
H5 16
NC 1
7
7a O
NC 6 2
5 4 O
3a N 3
12 8
9
13
10
Cl 15 14
11
Espectro HMBC de aducto 10e.

C5 C16
C7 C9 CN
H16
16
NC 1
7a O
H4β 6
7 2
NC O
H4α 5 4
3a N 3
H7 12 8
9
H5
13
10
Cl 15 14
11
Espectro HMQC de aducto 10e.
O O
O O
O IR NC O
O + N H N
sin disolvente
CN
Espectro de RMN crudo de reacción de aducto 9e.

OCH2CH3
O
O 1
7a O
NC 6 7 2
O
5 4
3a N 3
12 8
9
13
10
15 14
H- Ar 11
OCH2CH3
H5, 7a
H4a, 7ß
H4ß
Espectro de RMN 1H de aducto 9e.
O
O 1
7a O
NC 6 7 2
O
5 4
3a N 3
12 8
9
13
10
15 14
11
C10, 14
C11, 15
C13
C9
OCH2CH3
C7a
OCH2CH3 C5
C7
C4
C=O C12 C C3a C6
8 CN
Espectro de RMN 13C de aducto 9e.

C11, 15
C10, 14
O 1
7a O
NC 6 7 2 C13
O
OCH2CH3
5 4
OCH2CH3
3a N 3
8
C3a C9
12 9
13
C12 C7a
C5
C=O
10
C7
C4
15 14
C8
C6
CN
11
OCH2CH3
H4ß
H4a, 7ß
H5, 7a
OCH2CH3
Ph-H
HMBC de aducto 9e.
Ph-H OCH2CH3
OCH2CH3
H4a, 7ß
H5, 7a
O
O 1 H4ß
7a O
NC 6 7 2
O
5 4
3a N 3
12 8
9
13 OCH2CH3
10
15 14
11
H4ß
H4a, 7ß
H5, 7a
OCH2CH3
Ph-H
RMN COSY de aducto 9e.

O
O
O
NC O
H N
IR de aducto 9e.
O
O
O
NC O
H N
HRMS de aducto 9e.

O O
O O
O IR NC O
O + N H N
CN sin disolvente
MeO
MeO
Espectro de RMN crudo de reacción de aducto 9f.
18 OCH3
17
O
O 16 1
7a O 2
NC 67
O
5 4
N3
12 8
9
13
10
15 14
O 11
OCH2CH3
H9, 10, 11, 13, 15 H14 OCH2CH3
H5,7 H4α
H4β
Espectro de RMN 1H de aducto 9f.

Espectro de RMN crudo de reacción de aducto 10i.
19
18
O 16
O 17 1
7a O
NC 67 2
OCH2CH3
O
5 4
3a N 3
12
8
9
13
10
15 14
O2N 11
H16
H9,10,11,13
H14
OCH2CH3
H5,7
H4β
H4α
Espectro de RMN 1H de aducto 10i.

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INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL

ESCUELA NACIONAL DE CIENCIAS BIOLOGICAS

ESTUDIO DE LA REACCIÓN DE DIELS-ALDER POR

QUE PARA OBTENER EL GRADO DE

MAESTRO EN CIENCIAS QUÍMICOBIOLÓGICAS

Q. I. MARÍA INÉS FLORES CONDE

Índice de compuestos preparados........................................................................V

2.1 Radiación infrarroja……………………............................................................3

2.1.1 Producción de irradiación infrarroja........................................................5

2.1.2 Aplicaciones del infrarrojo......................................................................5

2.2 Reacciones de condensación.........................................................................9

2.2.1 Condensación Aldólica...........................................................................9

2.3 Reacción de Knoevenagel.......................................................................11

2.4 Reacción Diels-Alder...............................................................................12

2.5 Reacciones de multicomponentes................................................................16

2.5.1 Clasificación de las reacciones domino................................................20

2.5.2 Reacción domino knoevenagel Hetero-Diels–Alder............................20

2.6 Procesos de multicomponentes para la síntesis de derivados bifenil-2-

2.6.1 Importancia biologica de los biarilos……………………………………..22

2.6.2 Método de obtención de compuestos biarilicos………………………...22

3.1 Algunas reacciones promovidas por irradiación infrarroja…………...……….25

6. Discusión de resultados ……….………………………….……………....36

6.1 Preparación de los dienofilos (3a-d)…………………………………….….36

6.1.1 Caracterización estructural de 3a-d………………………………37

6.2 Preparación de los dienófilos (4a-c)………………………………………..41

6.2.1 Caracterización estructural de 4a-c………………………………42

6.3 Síntesis de dienos exo-heterociclicos……………………………………...45

6.3.1 Caracterización estructural de 7a-c……………………………...45

6.4 Estudio de reactividad y selectividad de 3a-d y 7b-c…………..……..….47

6.5 Estudio de reactividad y selectividad de 4a-c y 7a-b…………………….61

En este trabajo se presenta el empleo de la radiación infrarroja como método

de activación de moléculas orgánicas. Mediante esta fuente de activación, se

llevó a cabo la reacción de condensación de Knoevenagel entre los

benzaldehídos 1a-d y los metilenos activos 2a-b en ausencia de disolvente,

obteniéndose los correspondientes bencilidenmalononitrilos 3a-d, y los

bencilidencianoacetatos de etilo 4a-c, en moderados rendimientos ( 60-70%).

Asimismo, se llevó a cabo la reacción de condensación entre los compuestos

dicarbonílicos 5a-b y arilisocianatos 6a-b, para obtener los correspondientes

exo-heterodienos 7a-c, empleando la metodología reportada por el grupo de

trabajo del Dr. Tamariz.

Adicionalmente, se describe el estudio de reactividad, estereo y

regioselectividad entre los compuestos 3a-d y 7b-c, utilizados como dienófilos y

dienos respectivamente, en la reacción de cicloadición [4+2] en dos etapas,

promovida por radiación infrarroja, en ausencia de disolvente. La reacción

al obtenerse exclusivamente el regioisómero para, además de resultar

altamente estereoselectiva, favoreciéndose la formación del aducto endo sobre

el aducto exo en una proporción ~ 5:1. Resultados similares se observaron en

la reacción de Diels-Alder entre los dienófilos 4a-c y los dienos 7a-b,

mostrando una regioselectividad para (considerando al átomo de nitrógeno del

dieno y al grupo éster del dienófilo), y una estereoselectividad endo.

mediante una reacción de multicomponentes, en una sola etapa, entre los

benzaldehídos 1a-d, el metileno activo 2b y el exo-heterodieno 7b, bajo las

mismas condiciones de reacción, mostrando que los aductos obtenidos

presentan las mismas características estructurales y de selectividad (regio y

estereoselectividad) con respecto a los obtenidos mediante dos etapas.

estereoquímica de los aductos fue asignada mediante experimentos nOe.

Knoevenagel between aldehydes 1a-d with metilenes actives 2a-b in the

absence of the solvent, the corresponding bencylidenmalononitriles 3a-d and

the bencylidencianoacetates alkyl 4a-c were obtained in moderate yields (60-

obtained 7a-c, using the methodology reported by Tamariz and collaborates.

In addition, we described the reactivity, stereo and regioselectivity between the

cycloadition [4+2] reaction in two phases by infrared radiation in the absence of

regioselective because were exclusively obtained the regioisomer para, and

stereoselective, obtained the adduct exo in proportion ~ 5:1. Similars results