El papel de la inflamacin
co. El mecanismo subyacente de esta asociacin se ha es-
en la esquizofrenia
Al igual que sucede en otras partes del organismo, en el
Sistema Nervioso Central (SNC) los procesos inflamato-
rios tienen una doble funcin: pueden ser tanto protectores
como neurotxicos. El concepto de la inflamacin latente
implica que en el desarrollo de las enfermedades neurop-
siquitricas este fenmeno tiene efectos diferentes, tanto
agudos como crnicos: mientras que en la inflamacin agu-
da el sistema inmune general interacta cercanamente con
el del SNC, en sus procesos crnicos todo indica que la
respuesta inmune neural se independiza del sistema inmu-
ne perifrico. Se sabe que la interaccin entre los factores
ambientales y los componentes genticos de la respuesta
inflamatoria, son los elementos que van a definir si el resul-
tado va a ser de salud o de enfermedad.
La inflamacin en el SNC est mediada por las citoci-
nas pro-inflamatorias, por las clulas de la microgla y por
la presencia de clulas inmunolgicas perifricas como
los monocitos, los macrfagos y los linfocitos T o B. Una
respuesta inflamatoria exagerada puede generar dao tisu-
lar. La microgla comprende alrededor del 15% del total
de la poblacin celular del encfalo y, como se mencion,
es el componente inmunolgico primario en el SNC. Se le
puede activar por diferentes vas: por un reto inflamatorio
sistmico o por sensibilizacin generada por diferentes es-
tmulos como la neuro-degeneracin, la edad y el estrs.
En el proceso de sensibilizacin participa el fenmeno de
kindling: la exposicin repetida a un mismo estmulo de
baja intensidad produce con el tiempo la liberacin de cito-
cinas y de otros mediadores de la respuesta inmune. De esta
manera, una vez sensibilizado el sistema, basta la presencia
de un estmulo leve para desarrollar una intensa respuesta
global. Con el efecto del estrs, la reaccin inflamatoria va
a tener un papel primordial para generar sntomas psicopa-
tolgicos ya que produce, a su vez, alteraciones en los siste-
mas de neurotransmisin y modificaciones de la conducta.
Esto ha sido comprobado en varios modelos animales y ha
dado lugar a la postulacin de la teora del modelo vulnera-
bilidad-estrs de varios trastornos psiquitricos.
Este modelo, postulado hace ms de 30 aos, considera
que el estrs, tanto el mental como el fsico, puede ser un
factor que dispare, por ejemplo, un episodio psictico en
sujetos genticamente vulnerables. En este sentido, el es-
trs representa un riesgo adicional para que la esquizofre-
nia se desarrolle. Hay estudios que demuestran que inclusi-
ve en la vida adulta las infecciones graves y los trastornos
autoinmunes adicionan un riesgo importante para padecer
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esquizofrenia o patologa dentro del espectro esquizofrni-
tudiado en modelos animales en los que se ha comprobado
que la exposicin a niveles elevados de estrs induce una
activacin de las citocinas pro inflamatorias. Se ha com-
probado que las citocinas generan una reduccin de la ac-
tividad glutamatrgica del cerebro al modificar el metabo-
lismo del triptfano/kinurenina generado por la alteracin
del receptor NMDA, y esto va de acuerdo a la hiptesis que
postula que la esquizofrenia es una condicin determinada
por una hiperdopaminrgia y una hipoglutamatrgia. Este
mecanismo en su parte inicial, se ejemplifica en la figura 1.
Se han descrito varios productos de degradacin de las
sustancias inflamatorias en el tejido cerebral post mortem
de los esquizofrnicos y en el lquido cfalo-raqudeo del
50% de los pacientes con este diagnstico. En los pacientes
que an no han recibido medicacin se observa un patrn
particular consistente en un aplanamiento de citocinas tipo I
(interfern-, interleucina 2) en conjunto con un incremen-
to compensatorio de las del tipo II (interleucinas 6 y 10).
Esto indica que posiblemente el desbalance del sistema de
las citocinas sea un factor que participa en la etiopatogenia
del trastorno. De hecho, hay varios trabajos pioneros que
muestran que el uso de interfern- como tratamiento para
la esquizofrenia produce resultados promisorios. Por otra
parte, algunas de las interleucinas parecen tener un efecto
regulador de los sistemas de glutamato y de dopamina ce-
rebrales. De manera particular, se ha documentado que el
cido quinurnico (que es un antagonista natural del recep-
tor NMDA de glutamato y que es uno de los tres productos
intermediarios neuroactivos de la va de la quinurenina) se
incrementa en la enfermedad, debido a que las respuestas
inmunes tipo II inhiben la accin de la enzima IDO (Indo-
lamina-2-3-dioxigenasa) que es la que participa en su meta-
bolismo. Esto genera, por consiguiente, una reduccin de la
actividad del glutamato, lo cual, como se mencion, forma
parte de la teora etiopatognica de la esquizofrenia.
La participacin de los fenmenos de inflamacin en el
SNC y su relacin con la etiologa de la esquizofrenia se
ha reforzado con los intentos de tratamiento que se han
llevado a cabo con medicamentos anti-inflamatorios. En-
tre ellos destaca el uso de los inhibidores de la cicloxige-
nasa-2 (COX-2). Uno de stos, el celecoxib, se ha proba-
do en ensayos clnicos prospectivos y doble-ciego en las
fases agudas de la enfermedad. En uno de estos trabajos,
el celecoxib adicionado a la risperidona gener un efecto
antipsictico superior al observado con la combinacin ris-
peridona-placebo en un grupo seleccionado de pacientes.
Los efectos diferenciales ms identificados fueron los de la
mejora de las funciones de cognicin. De acuerdo a la ma-
 Seales de dao neuronal

Muerte/dao
Desencadenantes
neuronal
pro-inflamatorios

Oligmeros A

PH
agregados

O
X
Microgliosis
reactiva
A fibrilares

Placas

Activacin
de microgla

(PGE2, IL-1, THF, NO, NOO, O2, H2O2)

Factores neurotrficos

Figura 1

yora de los resultados obtenidos, parece ser que esta apro-
ximacin teraputica funciona mejor en aquellos pacientes
con poco tiempo de evolucin y no as en los crnicos y/o
multitratados. Otra alternativa que se ha utilizado es la del
antibitico minociclina. Se sabe que en los procesos infla-
matorios se presenta una activacin intensa de la microgla
y que esta activacin se puede reducir con el uso de algunos
antibiticos. La minociclina ha demostrado ser de utilidad
en algunos ensayos clnicos y en casos anecdticos, sobre
todo porque ayuda a reducir los sntomas negativos de la
enfermedad. Finalmente, otra alternativa es la del uso ya
mencionado del interfern-.
En conclusin se puede considerar que los fenmenos de
inflamacin, que durante mucho tiempo fueron ignorados,
participan de manera importante en el desarrollo de la es-
quizofrenia. Sin embargo, an se requiere mucha investi-
gacin para comprender mejor la participacin del sistema
inmunolgico en este tipo de enfermedades.
Bibliografa
MLLER N, WEIDINGER E, LEITNER B y cols.: The role of inflam-
mation in schizophrenia. Front Neurosci, 9:372-381, 2015.

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