RESPUESTA INMUNE QUE CAUSA DAO.

HIPERSENSIBILIDAD
Instituto Superior de Ciencias Mdicas.
Departamento de Inmunologa

Autores:
Dra. Teresita Vidal Martnez Prof. Instructor Inmunologa.
Dra. Alina Alerm Gonzlez, Prof. Esp. 2do Grado , Prof. Titular en Inmunologia.
Dra. Antonio Gonzlez Griego, Esp. 2do Grado, Prof. Titular y Principal
Inmunologa.
Dr. Angel Dacourt Flores, Prof. Asistente en Inmunologa.
Dr. Emigdio Len Toirac, Residente de Inmunologa.
Dr. Hermes Fundora Hernndez Residente de Inmunologa.

Otro mecanismo por el cual los agentes biolgicos pueden producir enfermedad es
mediante la estimulacin de una respuesta inmunitaria que causa dao al
organismo: Hipersensibilidad.
Qu caractersticas tiene esta respuesta de hipersensibilidad y que antgenos-
inmungenos la desencadena?
Es una respuesta inmunitaria que causa dao al organismo y que se desencadena
por antgenos exgenos. El dao hstico se encuentra en relacin con los
efectores humorales o celulares que participan en el proceso. La magnitud de la
reaccin depende del carcter individual de la respuesta.
Qu mecanismos inmunitarios intervienen en la respuesta de hipersensibilidad?
Los mecanismos inmunes que provocan el dao no difieren esencialmente de los
que intervienen en la defensa, que han sido anteriormente abordados por lo que
esta respuesta cumple con las caractersticas generales de la respuesta inmune:
especificidad y memoria inmunolgica, as como con las categoras de la
respuesta inmune (Latencia, intensidad, duracin y memoria) en los eventos de la
respuesta primaria y secundaria. Es una respuesta inmunolgica pero que lejos de
producir una inmunidad til, produce dao al organismo. Obsrvese que una vez
que se desencadena (respuesta inmune secundaria), cada vez que el hombre se
pone en contacto con el inmungeno-antgeno , la respuesta aparece mas rpido,
es mas intensa y por ende produce mas dao al organismo.

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Cmo puede clasificarse las reacciones de hipersensibilidad?
-Segn el tiempo de aparicin de las manifestaciones.
Inmediatas: Las manifestaciones ocurren antes de transcurridas 24 horas del
contacto desencadenante con el antgeno. y estn relacionadas con la aparicin
de anticuerpos.
Tardas: Las manifestaciones aparecen despus de 24 horas del contacto
desencadenante con el antgeno y estn relacionadas con la presencia de
linfocitos T especficamente sensibilizados.
-Segn el tipo de reaccin. Clasificacin de Gell y Coombs.
1. Hipersensibilidad tipo I o anafilctica.
2. Hipersensibilidad tipo II o citotxica.
3. Hipersensibilidad tipo III o mediada por complejos antgeno-anticuerpo.
4. Hipersensibilidad tipo IV.

Hipersensibilidad tipo I
Qu antgenos desencadenan esta reaccin de hipersensibilidad?

Antgenos inocuos medioambientales, denominados alergenos. Los alergenos son

de naturaleza muy diversa: medicamentos, plenes, polvo domstico, venenos de
insectos, alimentos, productos derivados de epitelios animales o de caros
microscpicos. Es una lista que desgraciadamente va incrementndose, en
relacin con el desarrollo industrial, la contaminacin ambiental, utilizacin de
sustancias sintticas y otros factores.

Entre los alergenos domsticos se incluyen los caros microscpicos que

parasitan el polvo del interior de las casas, como Dermatophagoides pteronissinus
y farinae, Der p 1 (25 kD) y Der f 1 (25 kD), respectivamente, y los caros
llamados de almacenamiento (Tyrogliphus, Lepidoglyphus), que producen
generalmente sensibilizaciones de tipo ocupacional, pues parasitan el grano y la
paja almacenados en graneros, en ciertas condiciones de humedad y temperatura.
Entre los caros hay diferentes grados de reactividad cruzada y se han descrito
dentro de cada uno varios grupos, que en el caso de Dermatophagoides
pteronissinus han llegado a nueve (Der p 9). Estos antgenos purificados tienen
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actividad biolgica en los organismos (p. ej., son amilasas, proteasas,
tropomiosina y otros elementos con importantes funciones celulares).

El problema no radica en los alergenos, que son sustancias ubicuas a las que toda
la poblacin est expuesta, sino en el hecho de que ciertos individuos tienen la
capacidad de desarrollar una respuesta de anticuerpos IgE frente a ellos. Esta
capacidad refleja una interaccin altamente compleja de mltiples factores
genticos y ambientales.

Qu clase de inmunoglobulinas participan en esta reaccin?

La reaccin de hipersensibilidad tipo I est mediada por anticuerpos de clase Ig E.

En una primera exposicin al antgeno o alergeno (caros domsticos), las

clulas dendrticas presentan el antgeno a las clulas T CD4 positivas con un
patrn de secrecin de citoquinas Th2 (IL -3, IL-4, IL-5, IL-10 y GM-CSF) que
estimulan la activacin, proliferacin y diferenciacin de clulas B a clulas
plasmticas secretoras de IgE. Estos anticuerpos recin formados se fijan por su
extremo Fc en la membrana de los basfilos y mastocitos de los distintos
territorios, donde pueden permanecer durante semanas (sensibilizacin), por lo
que, cuando se producen contactos sucesivos con el alergeno, su unin a dos o
ms molculas de IgE fijada desencadena la degranulacin brusca de esas
clulas.

La degranulacin de los mastocitos permite la liberacin de los mediadores

preformados o primarios (Histamina, Factores Quimiotcticos para Eosinfilos y
Basfilos) Por otra parte, la unin del alergeno a dos o ms molculas de IgE
presentes en la membrana de basfilos y eosinfilos, tambin estimula la sntesis
y liberacin de nuevos mediadores o mediadores secundarios (Lipdicos: cido
Araquidnico, Lipooxigenasa, Ciclooxigenasa, Citocinas (TNF,IL1,4,5);
Leucotrienos; Prostaglandinas; Factores quimiotcticos )

Los mediadores primarios y secundarios son los responsables de los sntomas

(manifestaciones clnicas) de la reaccin de Hipersensibilidad tipo I.

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Para ilustrar el mecanismo inmunopatognico de la hipersensibilidad tipo I
tomaremos como ejemplo una crisis de asma bronquial desencadenada por
caros domsticos (alergeno). Los caros domsticos agentes biolgicos muy
difundidos en la naturaleza sobre todo en ambientes hmedos, desencadenan la
degranulacin de los llamados mediadores primarios o tempranos ya sintetizados
por las clulas con receptores de alta afinidad. Todos estos mediadores
(histamina, bradiquinina, serotonina) tienen la caracterstica de estar
representados en distintas proporciones en estas clulas entre individuos y an en
un mismo individuo, por lo que las expresiones pueden ser heterogneas y la
conducta teraputica, tambin debe serlo de acuerdo con las caractersticas
individuales del hospedero. Cuando la exposicin al alergeno es grande y/o la
sensibilizacin del hospedero es alta, se pueden producir los mediadores
secundarios o tardos con produccin de prostaglandinas y leucotrienos. Todos
estos mediadores tienen acciones comunes sobre la musculatura lisa, pero es
muy importante que ustedes como mdicos, interpreten adecuadamente esta
accin que sobre la musculatura lisa visceral produce contraccin. De aqu que se
produzca obstruccin focalizada fundamentalmente al tejido donde se liberan
estos mediadores, sin embargo, en la musculatura lisa vascular, que como
ustedes saben, es morfolgica y funcionalmente distinta, produce dilatacin y por
ende aumento de la permeabilidad. Si esta vasodilatacin se generaliza, se puede
producir hipotensin severa y shock anafilctico.

Resumen de las principales caractersticas de la Hipersensibilidad tipo I abordada

anteriormente.

Hipersensibilidad tipo II
Cules son los antgenos que desencadenan esta reaccin de hipersensibilidad?
Antgenos que se encuentran en la superficie celular o en otros componentes del
tejido, pueden formar parte de la membrana celular o pueden ser antgenos
exgenos adheridos a la superficie celular.
Qu efectores participan en esta reaccin?

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Las inmunoglobulinas IgM o IgG reconocen antgenos presentes en la superficie
de las clulas.
Qu mecanismo inmunopatognico de dao participan en este tipo de
Hipersensibilidad?
En este tipo de reaccin intervienen tres tipos de mecanismos dependientes de
anticuerpos:

1. Reacciones dependientes del complemento

- mediante lisis directa: el anticuerpo IgM o IgG se une al antgeno de
superficie celular causando la activacin del sistema de complemento y
provoca la formacin del complejo de ataque a la membrana que provoca la
lisis celular mediante la produccin de agujeros perforantes en la membrana de
la clula.
- mediante la opsonizacin: la fijacin del anticuerpo o del fragmento C3b del
complemento sobre la superficie de la clula (opsoninas) convierte a la
clula en susceptible a la fagocitosis

2. Citotoxicidad Celular Dependiente de Anticuerpos (ADCC) :

Las clulas dianas recubiertas por anticuerpos IgG son lisadas por clulas
poseedoras de receptores Fc (monocitos, neutrfilos, eosinfilos y clulas NK)
ocurriendo entonces la lisis celular sin fagocitosis.
Los parsitos recubiertos por anticuerpos IgE son lisados por eosinfilos que
expresan receptores Fc para esta inmunoglobulina, mediando la lisis de estos
microorganismos.

3. Disfuncin Celular Mediada por Anticuerpos:

Los anticuerpos dirigidos contra los receptores de la superficie celular dificultan
o alteran la regulacin funcional sin provocar lesin celular ni inflamacin.

Cul es la lesin anatomopatolgica caracterstica de esta hipersensibilidad?

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Explicaremos este mecanismo de dao a travs de un ejemplo de
hipersensibilidad tipo II o citotxica desencadenada por un agente biolgico
(estreptococo hemoltico del grupo A), la carditis reumtica post infeccin
estreptocccica.
La fiebre reumtica aguda es una secuela no supurativa de la infeccin farngea
con el estreptococo grupo A. Las manifestaciones clnicas incluyen Artritis,
Carditis, Corea, Ndulos subcutneos y Eritema marginatum. Los anticuerpos
formados contra antgenos de pared celular estreptocccica, especficamente la
protena M del estreptococo que tiene estructuras parecidas a las clulas del
corazn reaccionan cruzadamente con Ag miocrdicos (mimetismo molecular).

Despus de una infeccin por estreptococos se forman anticuerpos contra clulas

del corazn y mediante el mecanismo de citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (ADCC) anteriormente explicado se lesionan las clulas y se produce
la carditis en la fiebre reumtica aguda.

Cmo evitar o reducir el riesgo de carditis reumtica en los nios?

El mdico deber indicar el tratamiento adecuado con antibiticos en las
faringoamigdalitis bacterianas en nios y adolescentes, educar a la poblacin
acerca de la importancia de seguir estrictamente el tratamiento y no suspender el
antibitico antes de transcurrido el tiempo indicado porque mejor la
sintomatologa, as como velar porque los pacientes completen el tratamiento y dar
el alta cuando la recuperacin sea total y realizar control de la funcin
cardiovascular despus de la recuperacin de la infeccin si aparecen signos de
inflamacin de las articulaciones.
Resumen caractersticas generales de los mecanismos de Hipersensibilidad tipo II.

Hipersensibilidad tipo III

Los anticuerpos (Ac), actuando por mecanismos que no difieren esencialmente de
los que intervienen en la defensa, pueden daar al organismo al reaccionar con
antgenos (Ag) presentes en l. Bajo el nombre de lesiones por inmunocomplejos

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(IC) se engloba todo dao tisular o celular, anatmico o funcional, mediado directa
o indirectamente por Ac, puesto que la accin perjudicial de stos requiere su
unin con el Ag formando complejo s Ag-Ac.
La formacin de inmunocomplejos es siempre patolgica?
Continuamente se estn formando complejos Ag-Ac en la sangre y en los tejidos,
como resultado de la actividad normal del sistema inmune, pero hay mecanismos
de disociacin, solubilizacin y aclaramiento de los mismos que evitan su
acumulacin excesiva. Los IC son eliminados por el sistema fagocito-mononuclear
tras la activacin del Complemento, que son transportados por los eritrocitos que
presentan receptores selectivos hasta el hgado y el bazo, donde son eliminados
por los macrfagos tisulares. Cuando fracasan estos mecanismos de control, ya
sea de forma primaria o como resultado de una sobrecarga prolongada y los IC se
comienzan a depositar en los tejidos, entonces la gnesis de lesiones por IC est
favorecida.
Qu antgenos son responsables de esta reaccin?
Antgenos solubles que se depositan en forma de IC
El Ag que forma parte de los IC puede ser un componente del propio organismo
(en estado nativo o modificado por diversos agentes fsicos o qumicos) o una
sustancia ajena a l: componentes o productos de agentes infecciosos,
medicamentos o sus metabolitos, sustancias txicas, contaminantes ambientales,
etc.

Las clulas infectadas por bacterias intracelulares, por protozoos, parsitos o por
virus (agentes exgenos) expresan en su membrana Ag del agente infectante, que
sensibilizan a la clula frente a los Ac resultantes de la respuesta inmunitaria
desarrollada contra el microorganismo. La llegada de los Ac hasta el tejido en que
se encuentran los Ag correspondientes tiene lugar, la mayora de las veces, por
va hemtica, aunque tambin pueden acceder por produccin local, como ocurre
en algunas enfermedades autoinmunes o frente a antgenos endgenos
(Inmunoglobulinas, antgenos nucleares y tumorales).
Qu efectores participan en la formacin de inmunocomplejos?

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La IgM, la IgG e IgA pueden formar inmunocomplejos, pero fundamentalmente
IgG.
Las enfermedades mediadas por inmunocomplejos IC pueden ser generalizadas o
localizadas.
La enfermedad del suero, es una manifestacin generalizada de dao por depsito
de IC.
Esta se produce por un exceso relativo de Ags circulantes que forman IC muy
pequeos que persisten en la circulacin, frecuente en los tiempos en que el
tratamiento de algunas enfermedades infecciosas (como la difteria) se basaba en
la administracin de sueros heterlogos hiperinmunes, se administran grandes
cantidades de Acs heterlogos, que son reconocidos como extraos y se producen
Acs contra ellos. Este fue el primer ejemplo conocido de enfermedad por IC
circulantes. Las manifestaciones de la enfermedad (artritis, nefropata, vasculitis,
erupcin cutnea y fiebre) aparecen unos 10-12 das despus de la inyeccin del
suero o antes si el paciente ya ha tenido un contacto previo con la misma protena
heterloga o con otra que muestre antigenicidad cruzada con ella.
En otros casos, ocurre que por infecciones persistentes, con cantidades
relativamente pequeas de microorganismos y respuestas de anticuerpos dbiles,
dan lugar a la formacin crnica de IC, que se pueden depositar en los tejidos.
Ejemplos: Paludismo, Lepra, Hepatitis vrica, Dengue.
Los mecanismos de dao por depsito de IC pueden tener tambin
manifestaciones localizadas como ocurre en la Reaccin de Arthus.
La Reaccin de Arthus se produce cuando hay exceso relativo de Acs, como
ocurre en individuos con elevados ttulos de Acs a los que se les administra una
nueva dosis de refuerzo, apareciendo entre 5 y 12 horas de la exposicin una
reaccin local con intenso edema, eritema, sin bordes bien definidos, que
generalmente alcanza su mxima intensidad a las 10 horas, despus empieza a
desaparecer y apenas es perceptible a las 48 horas.

La formacin de IC es una complicacin habitual de las enfermedades

autoinmunitarias, en las que la produccin continua de autoanticuerpos frente a
autoantgenos, da lugar a la formacin de IC durante largos perodos de tiempo.

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Cmo ocurre el mecanismo de dao hstico mediado por los inmunocomplejos?

Ejemplos de esta hipersensibilidad por inmunocomplejos relacionado con agentes

biolgicos son las enfermedades virales con co o superinfeccin de subtipos de
virus que se acompaan de viremia, como el virus de la hepatitis B y el virus el
dengue.
Cuando la produccin de virus por las clulas infectadas supera la produccin de
anticuerpos IgM-IgG (Patrn TH1), los inmunocomplejos circulantes de manera
soluble, aunque particulados, se pueden fijar en el endotelio vascular mediante
sistema ligando- receptor, virus-clula o mediante los receptores Fc de estas
clulas o mediante depsitos cuando los complejos antgeno-anticuerpo rebasan
la capacidad de solubilidad de los mismos, depositndose en pequeos vasos
sanguneos.
Podramos analizar la vasculitis que se produce durante la recuperacin de una
hepatitis viral B las lesiones caractersticas que tienen un color rojo intenso,
focalizado principalmente en el centro de las mismas. Las lesiones que se
observan en los vasos sanguneos en las vasculitis y que le dan este aspecto color
rojo intenso focalizado son: el engrosamiento de las paredes del vaso, el edema
de la mucosa, el endotelio est lesionado y hay acmulos de clulas
polimorfonucleares y mononucleares.

Qu clulas, molculas y mecanismos participan en la lesin?

Los inmunocomplejos activan los basfilos que liberan aminas vasoactivas y
agregan plaquetas se contraen las clulas endoteliales y se expone la membrana
basal los complejos se fijan a la membrana basal del vaso sanguneo se activa el
complemento y se producen sustancias quimiotcticas que atraen a los neutrfilos,
los neutrfilos liberan enzimas que daan las clulas del endotelio.

En el caso del virus del dengue existen 4 variantes virales del denominadas
serotipos 1, 2, 3 y 4, la infeccin por un serotipo deja inmunidad completa para esa
variante, pero slo inmunidad parcial a los otros 3 serotipos, por lo que durante la
infeccin con un serotipo diferente al primero se forman inmunocomplejos entre

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los anticuerpos que ya existan por la infeccin anterior y el nuevo virus que
infect, de serotipo diferente. Los inmunocomplejos formados facilitan la infeccin
de los monocitos y macrfagos que tienen receptores para IgG y esas clulas
infectadas y activadas liberan citocinas proinflamatorias. Los inmunocomplejos
activan el sistema del complemento y se producen sustancias vasoactivas todo
ello provoca que las clulas endoteliales se activen y se contraigan, aumente la
permeabilidad vascular y salga lquido hacia los tejidos y serosas.

Los inmunocomplejos son capaces de desencadenar diversos procesos

inflamatorios:
Interactan con el sistema de Complemento: La liberacin anafilotoxinas, de
aminas vasoactivas y factores quimiotcticos de mastocitos , basfilos, neutrfilos
y eosinfilos.
Estimulacin de macrfagos: liberacin de citocinas TNF y IL-1.
Activan directamente por el Fc a basfilos y plaquetas: Ocurre la liberacin de
aminas vasoactivas, la retraccin de clulas endoteliales, aumenta la
permeabilidad vascular, se depositan los IC sobre las paredes de los vasos
sanguneos (vasculitis). Las plaquetas se agregan sobre el colgeno que queda al
descubierto en la membrana basal del vaso, se producen ms aminas vasoactivas
e inducen la liberacin de otros factores quimotcticos C3a y C5a, producen
factores de crecimiento que interviene en la proliferacin celular y establecen
interacciones con el Fc de los IC dando lugar a la formacin de microtrombos.
Resumen caractersticas generales de los mecanismos de Hipersensibilidad tipo
III.

Hipersensibilidad tipo IV
Esta mediada por efectores celulares y no humorales como hemos visto hasta
ahora, los linfocitos T sensibilizados, tambin se clasifica como una reaccin
clsica retardada, que tardan ms de 12 horas en manifestarse.
La forma ms importante de este tipo de respuesta inflamatoria desde el punto de
vista clnico es la formacin de un granuloma.

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Cuando existe una infeccin por Mycobacterium tuberculosis se observa la
formacin de un granuloma por qu se produce?
Estas reacciones suelen ser consecuencia de la persistencia en el interior de los
macrfagos de microorganismos intracelulares como el Mycobacterium
tuberculosis o de partculas que estas clulas no han sido capaces de destruir.
Las mycobacterias tienen mecanismos para impedir que el organismo las elimine y
se ponen en marcha respuestas que activan a los macrfagos para destruir los
bacilos.
Algunos virus, como el virus de la hepatitis viral B, no producen destruccin de las
clulas infectadas sino que son las clulas citotxicas del hospedero las que las
destruyen y los mediadores provocan la inflamacin. Las activacin de clulas T
citolticas CD8+ actan destruyendo clulas infectadas por virus, como por
ejemplo los hepatocitos destruidos tras la infeccin por el VHB, que no es un virus
citoptico, sino, que los linfocitos T CD8+ destruyen las clulas infectadas que
expresan el Ag en el contexto de MHC clase I, la inflamacin y destruccin celular
masiva puede llevar al enfermo a una insuficiencia aguda y causar la muerte, este
mecanismo es fundamental en el rechazo al trasplante.
Cmo se forma el granuloma? Qu clulas, mediadores y mecanismos
participan en esta respuesta celular y son los principales causantes de la lesin?
Un granuloma tpico est formado por un ncleo de clulas epitelioides, y
macrfagos rodeados por una capa de linfocitos y fibrosis por depsito de fibras
de colgeno (por proliferacin de fibroblastos y aumento de la sntesis de
colgeno). En algunas ocasiones en el ncleo del granuloma tambin pueden
observarse clulas gigantes. En algunas enfermedades como la TB, esta zona
central puede presentar necrosis parcial con destruccin total de la estructura
celular.
Clulas epitelioides: grandes, aplanadas, con retculo endoplsmico de gran
tamao. Se forman a partir de los macrfagos cuando stos se ven sometidos a
una estimulacin crnica por citocinas, conservan la capacidad de producir TNF,
por lo que favorecen la persistencia del proceso inflamatorio.

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Clulas gigantes: Las epitelioides se pueden fusionar y dar lugar a las gigantes
multinucleadas, poseen varios ncleos que no estn en el centro de la clula,
retculo endoplsmico escaso y las mitocondrias y lisososmas dan la impresin de
estar en fase de degeneracin.
En la respuesta inmune celular cuando el antgeno est relacionado con la clula y
o se reproduce en ella, es decir, agentes biolgicos de vida intracelular, lo normal
es que se produzca muerte celular por necrosis y o apoptosis con formacin
detectable o no de granulomas como expresin mas tpica de este tipo de
hipersensibilidad. En este caso la respuesta inmune es til degradante para el
agente biolgico que la desencadeno y por tanto esterilizante.
Cuando ocurre un granuloma que se hace crnico, donde hay necrosis e infiltrado
linfomonocitario con la tpica distribucin sin eliminacin del agente que lo genera
(no esterilizante), entonces estamos frente a una hipersensibilidad tipo IV.
Es muy importante diferenciar el granuloma inmunognico con respuesta
esterilizante o no, de aquel granuloma que se produce por cuerpos extraos no
degradables ni inmunogenicos, puesto que este tipo de lesion no pertenece a la
categora de hipersensibilidad tipo IV, e histolgicamente no se acompaa de la
presencia de linfocitos inmunologicamente relacionados.
Otro ejemplo es la Prueba de la tuberculina o Prueba de Mantoux.
Se establece una respuesta secundaria como recuerdo a un Ag soluble con el que
se ha establecido un contacto previo en el curso de una infeccin o de vacunacin
(BCG), nos permite evaluar la respuesta mediada por clulas para diferentes Ags,
pudiendo observar y medir la induracin que se produce.
Resumen de las caractersticas generales de los mecanismos de Hipersensibilidad
tipo IV.

Con la clase de hoy culminamos el estudio de la respuesta inmune normal y de

hipersensibilidad en la defensa contra infecciones producidas por diferentes
agentes biolgicos. Conocimos como ante el estmulo del agente extrao se
produce una respuesta apropiada para cada entidad, con el objetivo de controlar la
infeccin Pudimos valorar adecuadamente el papel de los distintos efectores

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inmunitarios, que es vital, no slo para el diagnstico de una enfermedad
infecciosa sino para el diseo de procedimientos teraputicos y vacunas.
Han podido valorar tambin como la evolucin de una enfermedad infecciosa
implica una serie de interacciones complejas entre el microorganismo y el
hospedero. En primer lugar debe ocurrir la entrada del agente infeccioso y la
colonizacin de los tejidos del hospedero. El microorganismo entonces sobrevivir
o no en dependencia de su resistencia a los mecanismos inespecficos y
especficos de defensa, y en ocasiones el dao tisular as como el deterioro
funcional, pueden ser inducidos no slo por el agente infeccioso, sino la propia
respuesta del hospedero (hipersensibilidad).
Por todo ello esperamos que estos temas hayan sido de inters, los que sern
complementados con el anlisis de los mecanismos de defensa contra cada
agente en particular que sern evaluados en la clase interactiva y en la
autoevaluacin.

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