Herencia ligada al

cromosoma X

Prof. Ernesto Sols

 Inactivacin del X

Hiptesis de Mary Lyon

Xic
IInactivacin
i i all azar y de
d forma
f
simultnea, de uno de los dos XistXic
cromosomas X en la mujer TsiX
d
durantet ell d
desarrollo
ll Xce
embrionario temprano, en 1. Iniciacin
proporcin terica esperada de 2. Extensin
50:50 3 Mantenimiento
3. M i i
Distrofia muscular Duchenne/Becker
Distrofia muscular Duchenne/Becker
/

Portadora obligada:
g Madre con hijo
j afectado
y otro familiar varn afectado por rama
materna o dos hijos afectados.
Portadora probable: a)madre con CK
normal, un hijo afectado e hijas con CK
elevada, b) familiares hembras de un afectado Distrofina Xp21
por rama materna, con CK elevada 2.4 Mb
Portadora posible: familiar hembra de un 80 exones 5 promotores
afectado por rama materna, con CK normal
Distrofia muscular Duchenne/Becker
Inicio: Duchenne: 2 6 aos
Becker: > 6 aos.
Incidencia: 1/3000 (DMD) 3.2/100.000 (DMB)
Debilidad muscular progresiva
Cadas frecuentes con o sin motivos
Caminar caracterstico y en las puntas de los pies
Pseudohipertrofias generalizadas
Signo de Gower Distrofia Muscular tipo Duchenne / Becker:
Calambres, hiporeflexia o arreflexia osteotendinosa
Prdida de la deambulacin:
Duchenne: < 12 aos
Becker: > 16 aos
Intermedia: 12 16 aos
M
Muerte antes de
d los
l 20 aos
ded edad
d d
 Estudios complementarios:
complementarios:
Enzimas musculares:
Creatininquinasa ( CK) basal y postejercicio:
elevadas
Electromiografa: patrn mioptico
Biopsia: Distrofia muscular e Inmunohistoqumica
Diagnstico Molecular:
Directo (deteccin de la mutacin)
Indirecto (deteccin de Portadoras)

Tratamiento
T
Tratamiento:
i :
- No hay tratamiento definitivo
(esteroides, transplante de mioblastos,
terapia gnica)
- Mantenimiento y sostn.
Sndrome de X frgil
 Retardo Mental ligado al X: 1:145 individuos.
Sndrome de X frgil: 20 %
Prevalencia: varones (1:1250), hembras (1:2000)

Fenotipo
F i en Varones:
V
Recin nacido: de difcil diagnstico.
Niez: aumento de la circunferencia ceflica, facie gruesa, hipotonia,
pabellones auriculares,
auriculares frente y maxilar inferior prominentes
prominentes. Hiper -
extensibilidad articular, trax excavatum, pie plano, prolapsode vlvula
Mitral y dilatacin de la raz de la Aorta. Macroorquidismo (15 %)
Post - puberal: macroorquidismo (90 %). %) Expectativa de vida es normal.
normal
Caractersticas neurolgicas: retardo mental (variable en severidad), el
CI: 20 - 60 (90 % ); convulsiones (10 %);
Trastornos del comportamiento: dficit de atencin, hiperactividad,
poco contacto visual, movimientos de manos estereotipados,
lenguaje rpido y perseverante, comportamiento violento (minora).
Comportamiento
p autista.

Varones transmisores: portadores de la (pre - mutacin), pero son

clnicamente normales, p
pero tienen p
predisposicin
p a desarrollar una
mutacin completa.
 Sndrome de X frgil
Fenotipo en Hembras:

Portadoras heterocigotas
g de la mutacin completa
p ((50
% tienen retardo mental): fenotipo extremadamente
variable, desde trastorno del aprendizaje con CI
normal hasta retardo mental severo. Fenotiposimilar
al varn afectado.

Portadoras de la pre - mutacin: clnicamente normales.

La variabilidad de la expresin en hembras portadoras de

la mutacin completa: el grado de retardo mental se
correlaciona
l i con ell patrn
dde IInactivacin
i i ddell X
X.
 Sndrome de X frgil
Gentica Molecular:
Trinucletido (CGG)n: rango normal en la poblacin: ~2 y ~60
repeticiones
repeticiones. Herencia mendeliana estable
estable.
Varones transmisores y hembras sanas portadoras: 60 - 200 repeticiones
(premutacin). Sin fenotipo clnico y muy rara expresin
citogentica Estable en tejidos somticos,
citogentica. somticos pero inestables cuando
se heredan, especialmente a travs de la madre, expandindose
a mas de 200 repeticiones, con expresin clnica y citogentica.
p
Individuos afectados: > 200 repeticiones,, hasta ms de 1000.
Se desconoce si la amplificacin ocurre durante la meisis o
despus de la concepcin en el cromosoma maternal heredado
( p
(Impronta).
)

Se desconoce por qu la amplificacin (> 200) causa la fragilidad.

Deprivacin de dTTP aumento de dCTP: replicacin incompleta
de ADN repetitivo.
La regin del FRAXA normalmente se replica tardamente; la
amplificacin de la repeticin (CGG)n induce la metilacin y
la replicacin es mas tarda an, lo cual dara una cromatina
descondensada.
 Sndrome de X frgil
Gen FMR1:
Secuencia (CGG)n repetitiva en la regin 5` no traducida del 1 exon. Expresado en
muchos tejidos, especialmente nervioso, en individuos normales.

Repeticiones (CGG)n > 200, induce la metilacin en la isla CpG (secuencias reguladoras
del gen) localizadas corriente arriba del FMR1.

Deleciones y mutaciones puntuales en el gen FMR1 y fenotipo de Sndrome de X Frgil.

Funcin y expresin: La protena del gen FMR1 contiene dos secuencias `motif
(dominio KH y RGG), descritas en Ribonucleoprotenas nucleares heterogneas
(RNPnh) que se unen al pre - ARNm. Su expresin es en citoplasma de neuronas,
espermatogonias y clulas esofgicas, principalmente; se han reportado isoformas de
empalmes alternativos, desconocindose
sus funciones.Expresin en feto y post - natal.
Estudios complementarios:
Anlisis molecular: tamao de la repeticin (CGG)n en el gen
FMR1: PCR- ensayo de metilacin
Mutacin completa:
p > de 200 copias.
p
Pre - mutacin: 60 - 200 copias; metilacin.
Secuenciacin del gen FMR1.
Anlisis
Anlisis directo de la protena FMR1
FMR1.
Evaluaciones:
g , Cardaca,, neurolgica,
Psicolgica, g , electroencefalografa.
g
Tratamiento:
No hay tratamiento especfico.
cido
id Fli
Flico: hay
h reportest ded mejora
j en un pequeo subb - grupo de
d
pacientes, pero los resultados en general no son convincentes.
Tratamiento neurolgico en los casos de trastorno del
comportamiento severo (violencia), convulsiones, dficit de atencin
y aprendizaje.
p ocupacional
Terapia p y del lenguaje.
g j
Control de complicaciones asociadas.
Hemofilia A y B
 Hemofilia A y B
La hemofilia A (HA) es considerada la
f
forma clsica
l i ded Hemofilia
H fili y la
l B (HB) es
denominada enfermedad de Christmas. Son
causadas por una deficiencia congnita del
factor VIII y IX respectivamente,
p , lo q
que
resulta en una generacin insuficiente de
trombina por los factores IXa y VIIIa a
travs de la va intrnseca de la cascada de
la coagulacin
coag lacin.
Vas intrnseca e extrnseca de la coagulacin
g
Frecuencia:

La incidencia de HA en Norte Amrica y Europa es

d 1 por cada
de d 55.000
000 varones nacidos,
id mientras
i que de
d
HB es de 1 por cada 30.000 varones.

La incidencia mundial de HA es de 1 por cada 5.000

V
Varones nacidos.
id 1/3 no tiene
i historia
hi i familiar.;
f ili y de d
HB es de 1 por cada 25.000 varones (1/4 de todos los
C
Casos de
d hemofilia).
h fili )
Morbi-mortalidad:

Antes de la terapia de reemplazo en 1960 los afectados

severos tenan una expectativa
i de d vida
id de
d 11 aos, lo
l que
para los 80s se haba elevado a ms de 50-60 aos.
En 1983 75% % de
d pacientes
i severos: seroconversin
i
por infeccin con HIV.
A
Actualmente
l mortalidad
lid d dos
d veces mayor que una
persona sana.
1/3 hemorragia
h i intracraneal.
i l
25 % de los nios entre 6-18 aos se desempea por
d b j dde llo normall en referencia
debajo f i a su capacidad
id d
intelectual.
P bl
Problemas emocionales
i l y deld l comportamiento.
i
 Clasificacin de la hemofilia

- Segn los sntomas clnicos de sangrado.

- Segn los niveles plasmticos del factor VIII o IX:

<1% (<0.01 IU/ml) Severa

1-5% (0.01-0.05 IU/ml) Moderada

6-30% (>0.05-<0.40 IU/ml) Leve

Hemofilia A: Hemartrosis de rodilla y hematoma
Gentica molecular:
- Factor VIII: Xq28 186 Kb 26 exones
ms
s de 600, 95 % sus
sustituciones
uc o es de bases, 5% inversiones,
ve s o es,
deleciones, inserciones.Las inversiones slo en formas
severas de HA llegando
g hasta un 42 %
Polimorfismos: BclI, (CA)n entre otros.

- Factor IX: Xq27.1-q27.2 34 Kb 8 exones

ms de 300,, alta tasa de sustituciones de bases
Polimorfismos: HinfI, XmnI, TaqI entre otros.
Localizacin del gen de la Hemofilia A
Diagnstico de Hemofilia A por RFLPs
S d
Sndrome d
de R
Rett
 Sndrome de Rett
CpG
Locus del Gen: Xq28
M
Gen: MECP2 CpG
Protena: MeCP2 ((Methyl
y MMeCP2
C pG
G
CpG binding protein 2) Histona
Mutaciones sin sentido MMeCP2
deac
C GmSIN3A
CpG
R106W y R133C disminuyen
Afinidad por ADN metilado MMeCP2
CpG
mSIN3A
p
99% de casos son espordicos
 Sndrome de Rett
I id i
Incidencia:
USA 1 en 23 000 (Dakota del Norte
Sudoeste de Suecia 1 en 15.000
Tokio 1 en 20.000 a 45.000
Venezuela los estudios de Lilia Negrn y Lilia Nuez
en 10a: 8 nias con S Rett

Morbimortalidad:
5to y 6ta dcada de la vida, presentan severas
disabilidades.
 Sndrome de Rett
Tasa de supervivencia declina >10a
A los 35a es del 27%
Mortalidad: ocurre por muerte sbita o secundaria a
infecciones
cc s respiratorias
sp s
Factores de riesgos: Convulsiones,
Prdida de movimientos
movimientos, dificultad para alimentarse.
alimentarse
La expectativa de vida es ms favorable que los
pacientes con retardo mental
 Sndrome de Rett
Edad de comienzo: 6-6-18m
Sexo: femenino. No hay variaciones racial.
Caractersticas ms resaltantes:
Autismo -Ataxia -Demencia
Habla variante y preservada
Prdida del uso intencional del movimiento de
las manos.
 Sndrome de Rett
Criterios diagnsticos revisados 2010
Considere el diagnstico cuando se observe
Desaceleracin del permetro craneal entre los 5 meses
y los
l 4 aos
de d vida.
vida
id .

Requeridos para sndrome de Rett tpico

1. Perodo de regresin seguido de recuperacin o
estabilizacin
2. Todos los criterios principales y todos los criterios
de exclusin
3. Los criterios de soporte no son requerido aunque
a menudo estn presentes
R
Requeridos
id para sndrome
d de
d Rett
R tt atpico
t i
1. Perodo de regresin seguido de recuperacin o
estabilizacin
2. Al menos 2 de los 4 criterios p
principales
p
3. 5 de los 11 criterios de soporte
C i i principales
Criterios i i l
1. Prdida parcial o completa del uso propositivo de las
habilidades de las manos
2. Prdiada parcial o total del lenguaje hablado
3. Abormalidades en la marcha: deteriorada (dispraxica)
ausencia
i dde lla habilidad
h bilid d
4. Movimientos estereotipados de manos
Criterios de Exclusion para Rett tpico
1. Dao cerebral secundario a trauma (peri
(peri-- or
postnatal),
postnatal) enfermedad neurometabolica
neurometabolica,, o
infeccin severa que cause problemas
neurolgicos
l i
2. Desarrollo p
psicomotor ggrueso anormal en los
primeros 6 meses de vida
Criterios de soporte para Rett atpico
1. Alteraciones de la respiracin durante la vigilia
2. Bruxismo durante la vigilia
3. Patrn del sueo deteriorado
4. Tono muscular anormal
5. Alteraciones vasomotoras perofricas
6. Escoliosis/cifosis
7. Retrado en el crecimiento
8. Pies y manos pequeos y fros
9. Risa inapropiada
10. Respuesta disminuida al dolor
11. Comunicacin ocular intensa
Estadio I ( Comienzo temprano)
6-18 meses
Desinters p por las actividades de jjuego;
g ; hipotona.
p
Estadio II (regresin)
1-3 aos
Regresin rpida; irritabilidad; sntomas parecidos al
autismo.
E di III (estacionario)
Estadio
2-10 aos
Convulsiones
C l i severas; retraso
t mental;
t l "l
"lavado
d d
de
manos"; hiperventilacin; bruxismo (rechinar de
dientes);); aerofagia.
g
Estadio IV (comienzo tardo)
+ 10 aos
Escoliosis (curvatura de la columna); debilidad
muscular; rigidez; mejora en el contacto ocular.
 Diagnstico
Clnico (Criterios Diagnsticos)

Exmenes complementarios:
complementarios:
Anlisis molecular del gen MeCP2
Neuroimgenes:
N i RMC atrofia
t fi cerebral,
b l cerebelar,
b l
disminucin de mielina
ECG: onda T invertida y QT prolongado
 Exmenes Complementario
EEG: anormal
Neurosensoriales: PE Tallo Cerebral: anormalidades de
conduccin
Potenciales
c s evocados
v c d s visuales:
vs s anormaless
Electromiografas
Monitoreo
M it respiratorio
i t i nocturno
t
Pruebas psicomtricas
 Riesgos
Una pareja con una hija con SR tiene el 0,5% (1/200)
de tener otra hija con SR.
Si la pareja tiene resultado negativo en la prueba de
portador, su riesgo
p g es menor del 0,5% (no p puede
descartar la posibilidad de mosaicismo gonadal)
Se ppuede hacer Dx p prenatal si la mutacin yya ha sido
identificada en al hija
 Tratamiento
Farmacolgico:
F l i para ell manejo j de
d las
l convulsiones
li y
sintomtico (reflujo GE, constipacin, aerofagia)
Cuidados
C id d generales l
Fisioterapeutico: terapia fsica, Ejercicio de
rehabilitacin,
h bili i terapia i ocupacional.
i l
Musicoterapia
Hidroterapia
Psicopedagoga
Manejado por un equipo multidisciplinario
Insensibilidad
andrognica
g
 Insensibilidad andrognica
El sndrome de insensibilidad andrognica (AIS)

Falla
F ll en la
l masculinizacin
li i i normall en individuos
i di id 46 XY
46,XY

Incidencia de 1:20.000 a 64.000 varones nacidos

vivos, con una expresin fenotpica muy variable desde la
forma completa (CAIS) hasta las parciales (PAIS) en
hombres con fenotipo normal cuya nica manifestacin es
la azoospermia
 Fisiopatologa

Mutacin con p
prdida de funcin en el ggen del receptor
p
de andrgenos (Xq11-q12)
Mortalidad/Morbilidad:
Poca morbimortalidad mdica: gonadoblastomas
g
Morbilidad psicolgica comn. (problemas de identidad,
percepciones del gnero, sensibilidad del sistema de salud)

Raza y sexo:
No hay diferencias raciales
Todos los pacientes son cromosmica y gonadalmente
hombres
Trmino Sexo=atributos fsicos
Gnero=concepcin individual del s mismo.Rol social
L mayora
La tiene
ti un gnero
femenino
f i (CAIS)
Identidad de gnero en PAIS es ms complejo
Antecedentes:
Masas inguinales en perodo neonatal
Amenorrea primaria con antecedentes de hernias inguinales
o gnadas en canales inguinales confundidas con ovarios
Examen fsico:
CAIS: genitales externos femeninos con subdesarrollo de
labios y vagina. RN: masa inguinal uni o bilateral.
Adolescentes: masas inguinales, sin vello pbico o axilar, vello
corporal escaso,
escaso falta de acn,
acn desarrollo mamario normal.
normal
PAIS: apariencia genital variable. Usualmente
clitoromegalia y fusin parcial de pliegues labioescrotales.
Desarrollo mamario normal, vello ailar y pbico presente menor
de lo normal.
normal Derivados Wolfianos desembocan en vagina
vagina.
Criptorqudia o no. Formas menos severas.
Formas menos severas de PAIS:
Sndrome de Reifenstein: genitales externos masculinos con
hipospadias
p p p
perineoescrotal,, vello p
pbico y axilar normal.
Vello corporal y barba escasa, ginecomastia y
criptorqudia.Derivados de Wolff variables

Sndrome del hombre infrtil: fenotipo externo masculino,

ginecomastia ocasional
ocasional. Infertilidad asociada a
azoospermia u oligospermia severa. Derivados de Wolff
normales. Testculos en escroto.

Sndrome del hombre frtil subvirilizado: fenotipo

masculino con falo pequeo, barba y vello corporal
mnimo y ginecomastia. Derivados de Wollf normales.
Estudios complementarios:
Cariotipo: 46,XY
Niveles de testosterona y DHT: Normal
Anlisis de las mutaciones del receptor andrognico
andrognico.
Ecograma plvico
Biopsia gonadal: estructura testicular.

Tratamiento:
Mdico:
Mdi
Terapia de reemplazo hormonal: Todos los pctes con CAIS y
la mayora con PAIS van a gonadectoma
gonadectoma.
Reemplazo estrognico progresivo. Progesterona poca ventaja.
En PAIS terapia
p similar a CAIS. En identidad masculina DHT
Apoyo Psicolgico: Asesoramiento, riesgo de recurrencia 25%

Quirrgico:
Q i i Orquidectoma
O id t tarda
t d ( desarrollo
d ll puberal
b l espontneo)
t )
CAIS : alargamiento vaginal
Sndrome Oro
Oro--facio
facio--digital