ANTIBIOTICOTERAPIA

Ha cambiado la mortalidad de los pacientes junto con la nutricin enteral.

En este momento hay serios problemas de resistencia bacteriana debido al uso

indiscriminado de los antibiticos.

Hay muy pocos antibiticos con amplio espectro de actividad.

HISTORIA

Las penicilinas fueron las primeras en ser descubiertas, pero las sulfas fueron las
primeras en ser utilizadas como antibiticos.

La penicilina se demoro desde 1928 hasta 1940 en ser sintetizada.

SULFAS
- 1932 Gerhard Domagk
- Tintura para ropa
- Infecciones estreptoccicas
- 1939 Premio Nobel de Medicina
PENICILINAS
- 1928 Alexander Fleming
Penicillium notatum, fue muy difcil extraer la penicilina de este hongo
- 1940 Howard Florey, Ernest Chain
- Aislamiento y purificacin de la molcula a partir de Penicillium chrysogenum
-1941 Primer uso clnico
-1945 Alexander Fleming, Howard Florey, Ernest Chain Premio
Nobel de Medicina
-Distribucin en masa II Guerra mundial
AMINOGLUCOSIDOS
Selman Waksman: primero en utilizar la palabra antibitico
(sustancia que era capaz de inhibir otros microorganismos vivientes)
1943 Microorganismo activo contra bacilo tuberculoso
1944 Uso clnico de Estreptomicina en tuberculosis
1952 Premio Nobel de Medicina

MECANISMO DE ACCION
-Inhibicin de la sntesis de la pared celular
-Inhibicin de la sntesis de protenas
-Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos
-Antimetabolitos

Inhibicin de la sntesis de pared celular

Los representantes mas importantes son los betalactamicos,: (penicilinas,
cefalosporinas, monobactamicos, carbapenms)
-Glucopeptidos: Vancomicina, Teicoplanina
-Polipeptidos: bacitracina, polimixina
-Anti TBC: isoniazida, etambutol, etionamida

La pared celular de un Gram negativo tiene una capa delgada de peptidoglicano

(polisacaridos y aminocidos), membrana externa lipidica importante, espacio
periplasmico alrededor del peptidoglicano y la membrana celular. Los Gram
positivos tienen un peptidoglicano muy grueso, no tienen membrana externa, solo
una membrana celular alrededor del Peptidoglicano.

Como los betalactamicos actan a travs de la unin a protenas fijadoras de

penicilina, su actividad final es la inhibicin de la sntesis del peptidoglicano
(internamente en el Gram negativo y externamente en el Gram positivo).

No hay ningn componente que las bacterias hayan desarrollado especficamente

para combatir el antibitico para no dejarse matar, son mecanismo adaptativos
que ya tenia la bacteria y se utilizaban para otra cosa.

El antibitico betalactamico acta en la sntesis del peptidoglicano que es el que le

da estabilidad a la pared bacteriana.

Las betalactamasas (casi no hay en los Gram positivos, en los Gram negativos
esta en el espacio periplasmico) estn en el espacio extracelular. La funcin de las
betalactamasas es defender a la pared celular del ataque del antibitico.

Peptidoglicano: es el principal componente estructural de la pared bacteriana, esta

conformado por cadenas de 10(G-) a 65(G+) residuos disacridos, en el se
alternan molculas de N-acetil-glucosamina con N-acetil-muramico con puentes
cruzados formados por aminocidos. Una pared se construye alargndose a
travs de la unin de esos disacridos, dndole fortaleza a travs de enlaces
cruzados mediados por los aminocidos.

El antibitico betalactamico acta en la interfase de los puentes cruzados entre los

aminocidos. La bacteria trata de producir una nueva pared, la cual resulta
defectuosa porque no va a tener los aminocidos que le den estabilidad y termina
autodestruyndose.

Protena fijadora de Penicilina (PBPs): son transpeptidasas que catalizan la

formacin de puentes cruzados que le dan fuerza al Peptidoglicano. Es el blanco
de algunos antibioticos. Hay 1a, 1b, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8. Las ms importantes para
la sntesis del Peptidoglicano son la 1, la 2 y la 3 en Gram -. Especialmente la 2
para lo Gram +.

Un betalactamico se une a las PBPs e inhibe su accin, por lo tanto no es posible

que se formen los enlaces cruzados y el Peptidoglicano queda muy dbil, las
fuerzas osmticas rompen la pared celular de la bacteria y la bacteria se muere.
Antes de eso ha comenzado un proceso de auto lisis bacteriana.
Se necesita que las bacterias se estn multiplicando para que los antibiticos
tengan ms efecto.

Estos antibiticos son bactericidas

Inhibicin de la sntesis de protenas

Aminoglucosidos Tetraciclinas Oxazolidonas

Cloramfenicol Macrolidos Lincosamidas
Estreptograminas

El aparato ribosimal esta formado por las subunidades 30S y 50S que juntos
forman la subunidad 70S.

Existe un RNAm que necesita empezar a transcribirse desde su codon de

iniciacin, aparece primero la subunidad 30S (la mas importante) y se une con
este codon de iniciacin y se forma el complejo de iniciacin, luego aparece la
subunidad 50S y se comienza la transcripcin completa de protenas.

Cuando se interfiere con la subunidad 30S se le hace un dao mucho mayor a la

bacteria porque la sntesis de la protena se interrumpe muy tempranamente o se
producen protenas muy defectuosas. La bacteria sufre un dao pero no se
mueren.

Son antibiticos bacteriostticos (excepto los amino glucsidos).

Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos

-Quinolonas : se unen a las topoisomerasas

-Rifampicina: se une a la polimerasa del RNA
-Metronidazol: a traves de metabolitos toxicos que pueden destruir los acidos
nucleicos de la bacteria causando su muerte inmediata.

Antimetabolitos

-Sulfonamidas (primeras en uso clnico): compiten con cido p-aminobenzoico,

impidiendo la sntesis de cido flico.
-Trimetoprim: Inhibe Dihidrofolato reductasa. Se produce una inhibicin sinergica
con las sulfas para inhibir la formacin de purinas.
-Dapsona: su uso ms importante es en lepra
-Acido p-aminosalicilico: se utiliza como terapia de segunda lnea en TBC

Para todo mecanismo de accin de los antibiticos las bacterias generan un

mecanismo de resistencia:

-Pueden destruir o modificar el antibitico como tal (betalactamasas)

-Pueden modificar el blanco del antibitico para que no tenga la misma afinidad
-Pueden transportar el antibitico al exterior de la clula (quinolonas y
tetracilcinas)
-Alteran la va metablica. (trimetropin-sulfa)

COMO SELECCIONAR UN ANTIBIOTICO?

Conocimiento de la flora bacteriana

Procedencia del paciente (comunidad u hospital)
Presencia de cuerpos extraos (por formacin de biopeliculas y biofilms que
hacen que el antibitico sea insuficiente como nica herramienta para
erradicar la infeccin)
Localizacin de la infeccin ( en el SNC, prstata no penetran muy bien los
antibiticos)
Caractersticas farmacocinticas del antibitico
Severidad de la infeccin
Estado del paciente (si tiene caractersticas que puedan alterar la
farmacocintica del antibitico)
Comorbilidad (si tiene falla renal no ser lo mejor utilizar un amino
glucsido)
Efectos adversos propios del antibitico
Resistencia bacteriana
Costo/efectividad (importante en el sistema de salud)
Espectro ajustado con cubrimiento de grmenes probables: el de ms
amplio espectro no es el mejor.

Antes de prescribir un antibitico se deben tomar los cultivos necesarios para

establecer el microorganismo y su perfil de resistencia.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA DE ANTIBIOTICOS

FARMACOCINETICA

Es la disposicin del medicamento en el organismo que se basa en una serie de

fases por las cuales el tiene que transcurrir para cumplir su accin: absorcin si es
administrado por una forma diferente a la va parenteral, biodisponibilidad,
distribucin, unin a protenas, metabolismo y eliminacin.

En el caso particular de los antibiticos el objetivo microbiolgico es la

erradicacin bacteriana, micotica o viral. Para lograr este objetivo lo primero que
se debe hacer es ajustar la dosis del frmaco para que tenga su mximo efecto
con la mnima toxicidad. Para esto se debe conocer el microorganismo infectante
mas probable, susceptibilidad, sitio de infeccin porque no todos los antibiticos
penetran igual algunos sitios, factores locales (Ph, presin de oxigeno), factores
del husped (inmunocompetetne vs. inmunodeficiente), posibles eventos adversos
La grafica muestra la probabilidad del paciente de responder con una toxicidad
mnima.

Absorcin

En la va endovenosa es rpida y completa; por va oral, intramuscular o

subcutnea la absorcin puede ser lenta, errtica o irregular, es mas difcil de
predecir, no se usa en pacientes crticamente enfermos, hay un retardo para
alcanzar la concentracin pico, alcanzan menor concentracin en trminos
generales. La eleccin de la va depende de:
Tolerancia a va oral
Integridad del tracto gastrointestinal
pH gstrico
Administracin concomitante de medicamentos
Administracin concomitante con alimentos

El efecto de primer paso es el metabolismo que sufre el frmaco antes de alcanzar

la circulacin sistemica, es un frmaco que antes de absorberse esta siendo
eliminado. Ocurre en el hgado, diminuye la biodisponibilidad del frmaco.

Biodisponibilidad

Es la proporcin del medicamento que alcanza el torrente sanguneo. Si es

administrado por una va diferente a la intravenosa. Los frmaco administrados por
va IV tienen una biodisponibilidad del 100%.

Hay algunos antibiticos que si se prescriben por va oral pueden llegar a tener
una biodisponibilidad casi del 100%:
Fluconazol: 90% VO
Metronidazol: 100% VO
Trimetoprim Sulfametoxazol: 90-95%
 Quinolonas: 90-95%
Linezolid: 95%
Cloramfenicol: 100%
Hay otros frmacos como la clindamicina que alcanzan por VO concentraciones
mayores a las concentraciones sericas. Clindamicina en ampollas (600 mg),
clindamicina en tabletas (300mg). Por qu sucede esto?

Distribucin

Tiene que ver hacia donde se dirige el frmaco con su unin a los lpidos. En la
medida que sea mas liposoluble va a ser mas capaz de atravesar los tejidos. Si es
mas hidrosoluble lo mas probable es que se quede en el torrente sanguneo. Los
antibiticos lipofilicos tienen muy buena penetracin al SNC, al hueso y en general
a los tejidos especficamente.

Depende de:
-la unin a protenas. Si tienen una unin a protenas muy altas la fraccin libre
debe ser capaz de ejercer el efecto del frmaco.
-El flujo sanguneo a los tejidos ya que si no hay un flujo adecuado el frmaco no
va a llegar
-El pH: muy importante en los abscesos
-Cambios en los compartimentos corporales: pacientes muy cargados de volumen
tienen cambios en los compartimentos que hacen que la distribucin del frmaco
sea distinta
-Perdida de las barreras o inflamacin
-Concentracin en diferentes tejidos

El volumen de distribucin (Vd) es un espacio virtual, y es el tamao que

necesitara un compartimiento para contener el medicamento a una concentracin
similar a la plasmtica.
Vd= dosis / concentracin plasmtica
Los frmacos con un Vd menor de 0.5 lts*kilo son muy activos en el torrente
sanguneo, por ejemplo para una bacteremia el tratamiento debe ser un
betalactamico (vd=0,2) ya que va a tener su accin especficamente en el torrente
sanguneo. Frmacos con un al Vd tienen una mejor penetracin a los tejidos.
El Vd indica si el frmaco se extiende ms all del torrente sanguneo pero no
exactamente hacia adonde. Esto quiere decir puede haber un frmaco con un
volumen de distribucin muy alto pero no quiere decir que vaya a penetrar al sitio
que necesitamos.

Metabolismo y Eliminacin

El clearance o depuracin es el volumen de sangre aclarada de frmaco por

unidad de tiempo. Permanece constante cuando la distribucin es completa, hay
que tener en cuenta el concepto de estado estable de un frmaco que es aquel
que se alcanza cuando han transcurrido 5 vidas medias, despus de ese tiempo el
frmaco se empieza a comportar en que la cantidad de medicamento administrado
es similar a la cantidad de medicamento eliminado, antes no. Cuando se
administran dosis se carga se busca llegar al estado estable del frmaco mas
rpido.
La cantidad de frmaco removida es mayor cuando la concentracin es mal alta.
La mayora de antibiticos se elimina por va renal.

IV

Vida media es el tiempo que se demora un frmaco en disminuir su concentracin

plasmtica a la mitad
VO
El Clearance mas importante ocurre a travs del rin, por procesos de filtracin
glomerular lo cual depende de la funcin renal del paciente, la excrecin de los
betalactamicos depende del mecanismo de secrecin tubular ya que alcanzan
concentraciones hasta 100 veces superior a la concentracin serica.

Hay frmacos que necesitan ser ajustados a la funcin renal del paciente, esto se
puede hacer disminuyendo la cantidad del medicamento que se va a administrar o
prolongando los intervalos. Para calcular la depuracin nos basamos en la
ecuacin de cockcrof y Gault (depuracin ((140-edad)(peso))/72*creatinina serica).

La eliminacin renal por lo general ocurre en el hgado. Se transforman a travs

del citocromo P450 (rifampicina induce al citocromo y hace que disminuyan las
concentraciones de otros frmacos). Generan muchas interacciones
medicamentosas. Puede ser a travs de 2 fases: Fase 1: por mecanismos de
oxidacin, reduccin e hidrlisis; Fase 2: por mecanismo de glucuronizacion y
acetilacion.

De eliminacin intestinal esta la azitromicina que se usa para el tratamiento de

criptosporidiasis.

Otros como el alcohol se pueden eliminar por va pulmonar y cutnea.

La vida media define los intervalos de dosis. A menor vida media, menor intervalo
de dosificacin. Penicilina tiene T1/2 de 20 min y tiene un intervalo de dosificacin
de 4 horas, Ceftriaxona tiene una T1/2 de 8 horas, se dosifica una vez al da.

Hacia las 5 vidas medias el frmaco comienza a comportarse con una vida media
estable en la cual la dosificacin y la eliminacin son similares y permanece
estable en el tiempo.
FARMACODINAMIA

Es la interaccin entre la concentracin del frmaco en el sitio de infeccin y su

efecto antimicrobiano.

Para hablar del efecto antimicrobiano como tal debemos hablar de dos conceptos:

-Concentracin Inhibitoria Mnima (CIM): es con la que se trabaja. Es una

concentracin bacteriosttica, inhibe el crecimiento de las bacterias. Mnima
concentracin de un antibitico necesaria para inhibir el crecimiento bacteriano
(turbidez) tras un periodo de incubacin de 16 a 20 horas a una temperatura de
35

-Concentracin Bactericida Mnima (CBM): mata a las bacterias. Mnima

concentracin de un antibitico necesaria para destruir el 99.9% de la poblacin
bacteriana tras un periodo de incubacin de 16 a 20 horas a una temperatura de
35

Una cosa es lo que se ve in vitro y otra es la que se ve in vivo. A veces son

iguales, a veces son diferentes y se deben tener en cuenta las variables.

Hay que tener en cuenta otros parmetros farmacodinmicos como el rea bajo la
curva (AUC) que es la relacin entre la Cmax y el tiempo, la relacin del rea bajo
la curva con la concentracin inhibitoria mnima (AUC:CIM), la concentracin
mxima con la concentracin inhibitoria mnima (Cmax:CIM) y el tiempo por
encima de la concentracin inhibitoria mnima (T >CIM).
Los medicamentos como el Fluconazol o las Quinolonas tienen su mejor accin
predeterminada por el rea bajo la curva, entre mas grande esta rea mejor va a
ser su efecto. Otros como los amino glucsidos dependen de sus mximas
concentraciones. Para los betalactamicos lo que importa es que la concentracin
siempre este por encima de la CIM.

Antagonismo, Sinergia, Indiferencia

Si no se exponen a un medicamento crecen mucho

Si se les administra un medicamento A nada les pasa
Si se les administra un frmaco B se disminuye la poblacin de bacterias.
Si se unen los frmacos A y B hay una reduccin mucho mas importante del
crecimiento bacteriano (sinergia)

Si se administra un frmaco C no pasa nada

Si se administra un frmaco D disminuye la poblacin de bacterias
Si administro juntos el frmaco C y D disminuye la accin del frmaco D
(antagonismo). En los antibiticos esto sucede con los frmacos que tienen el
mismo mecanismo de accin.

Si se administra un frmaco E no pasa nada

Si se administra un frmaco F disminuye el crecimiento bacteriano.
Si combino el frmaco E con el F el efecto va a ser el mismo que el que tenia el
frmaco F solo (indiferencia)

Lo que se quiere en trminos prcticos es tener sinergia y no tener antagonismo.

Estos parmetros dividen los antibiticos en dos grupos:

-Dependientes del tiempo: (betalactamicos, glucopeptidos) su mejor actividad
depende del mayor tiempo que las concentraciones del frmaco permanezcan por
encima del CIM. Para que se beneficien deben estar 4 veces por encima de la CIM
pero por lo menos el 60% del intervalo de la dosis debe estar por encima de la
CIM. Ac son importantes las infusiones de liberacin continua.

-Dependiente de la concentracin: (amino glucsidos, metroniddazol, quinolonas)

a mayor concentracin mayor efectividad, su problema es la toxicidad que pueden
causar. Se formulan una vez al da y a las dosis mximas. No deben ser prescritos
en infusin continua.

Efecto post-antibitico: despus de que una bacteria se ha expuesto a una

concentracin de antibitico, aun si las concentraciones disminuyen por debajo de
la CIM las bacterias se van a seguir muriendo porque las altera estructuralmente.

Efecto post-antibitico leucocitario: la accin sobre la bacteria va acompaado con

una mejor funcin del sistema inmune.

Efecto post-antibiotico sub MIC

-Concentracion preventiva de Mutacin: se debe estar el 90% por encima de la

CIM.

Los antibiticos deben utilizarse bien.