1.

- Biologa del cncer

2.- Bases genticas del cncer
3.- Oncogenes y gnesis tumor supresor
4.- Factores ambientales
5.- Citogentica y cncer
6.- Sndromes de Cncer familiar
CICLO CELULAR NORMAL Y ANORMAL
Alteraciones en algunos tipos de cncer.

Ciclina D Incrementada en cncer de estmago, esfago. El riesgo

aumenta cuando hay disminucin de Zinc.
Ciclinas A y E Carcinomas hepatocelulares y su nivel de sobreexpresin se
relaciona con la agresividad de la enfermedad.
Ciclina B Se incrementa el VPH, adems estos virus de alto riesgo
codifican en su genoma oncoprotenas que tambin juegan un
rol en la carcinognesis.
Mutaciones gnicas conductoras y pasajeras
No son recurrentes en tipos de cncer especficos y
probablemente se producen a medida que se desarrolla el
cncer en lugar de causar directamente la aparicin o Mutaciones pasajeras
progresin de la neoplasia.

Sin embargo, cientos de genes estn mutados con frecuencia en muchas muestras del mismo tipo de
cncer o incluso en mltiples tipos de diferentes canceres.

Los genes conductores estn implicados en el desarrollo

Mutaciones conductoras
o la progresin del propio cncer.

Muchos genes conductores son especficos de determinados tipos de tumores, como los del gen TP53
codifica la protena p53, se encuentran en la gran mayora de los canceres de muchos tipos diferentes.
Espectro de mutaciones gnicas conductoras

El cambio de un nico nucletido o una pequea insercin o delecin puede ser una mutacin conductora.

Agentes ambientales, como los carcingenos del humo de los cigarrillos o los rayos ultravioleta o X, aumentan la tasa de
mutaciones del genoma.

Las mutaciones cromosmicas y subcromosmicas tambin pueden actuar como mutaciones conductoras.

Translocacin BCR-ABL en la leucemia mielgena crnica.

Cromotripsis: Los cromosomas se rompen en numerosos fragmentos y vuelven a unirse formando combinaciones nuevas
y complejas.

Entre las grandes alteraciones genmicas se encuentra las deleciones de un segmento de un cromosoma o la multiplicacin de
un segmento cromosmico para producir regiones con muchas copias del mismo gen (amplificacin gnica).
Funciones celulares de los genes conductores
Las mutaciones afectan directamente a genes especficos

Genes que actan a un nivel Otros genes conductores

La regulacin del ciclo mas global y que afectan afectan a la traduccin, como
celular, la proliferacin indirectamente a la expresin los que codifican RNA no
de otros genes como genes codificantes a partir de los que
celular, la diferenciacin que codificantes de productos se derivan de microRNA
y la salida del ciclo que mantienen la integridad reguladores.
celular, la inhibicin del del genoma y del DNA, o
genes que afectan a la Los miRNA que influyen en
crecimiento por expresin gnica a nivel de la la expresin gnica y
contacto intercelular, transcripcin o contribuyen a la
as como la apoptosis. postranscripcional o oncognesis se denomina
postraduccional. oncomirs.
PROTOONCOGEN

Gen que participa

en el crecimiento
NORMAL de las
clulas.
 En el hombre se han identificado ms de 40 genes

Para convertirse en oncogenes, los proto-oncogenes deben

ser activados/modificados
1.- sustancias qumicas,
2.- radiaciones
3.- algn virus.
 ONCOGENES
Gen mutante cuya funcin o expresin ALTERADA
provoca una estimulacin anormal de la divisin
y proliferacin celular.

Tienen un efecto dominante: cuando se activan,

un solo alelo cambia el fenotipo de una clula
normal.
 SX HEREDITARIOS DE
ONCOGENES ACTIVADOS
 Mutacin en gen RET
que codifica
tirosincinasa, receptor
de GDNF Y Neurturina
Enfermedad de
Hirschprung
Mutaciones puntuales
especificas.
 TIPO A - su forma mas comn.
Autosmico Dominante
Carcinoma medular de tiroides, asociado a
feocromocitoma y/o adenomas paratiroides benignos.
 Rara variante, tipo B
Adems de tumores de MEN2A
Engrosamiento de los nervios y tumores
neurales benignos (NEUROMAS) en boca y
labios.
 15% de todos los neoplasmas de
celular renales.
Mutacin en gen MET
Mutacin activadora.
Autosmico Dominante
Categora Protooncogn Modo de activacin en Tumor Humano asociado
tumor
Factores de crecimiento
Cadena de PDGF PDGFB Sobreexpresin Astrocitoma
Factores de crecimiento HST1 Sobreexpresin Osteosarcoma
fibroblsticos FGF3 Amplificacin Cncer de estmago
Cncer de vejiga
Cncer de mama
Melanoma
TGF- TGFA Sobreexpresin Astrocitomas
HGF HGF Sobreexpresin Hepatocarcinomas
Cncer de tiroides
Receptores de factores de crecimiento
Familia del receptor EGF ERBB1 (EGFR) Mutacin Adenocarcioma de pulmn
ERBB2 (HER) Amplificacin Carcinoma de mama
Tirosina cinasa 3 afin a FMS FLT3 Mutacin puntual Leucemia
Receptor de factores RET Neoplasia endocrina
neurotrficos multiple 2A y B, carcnomas
tiroideos medulares
familiares
Receptores de factores de crecimiento
Receptor del PDGF PDGFRB Sobreexpresin, Giomas, leucemia
translocacin
Receptor del ligando KIT KIT Mutacin puntual Tumores de estroma
gastrointesitnal,
seminomas, leucemias
Receptor de ALK ALK Translocacin, formacin de Adenocarcinoma de
gen de fusin pulmn, ciertos linfomas
Mutacin puntual Neoblastomas
Protenas que participan en la transduccin de las seales
Protenas (G) de unin a KRAS Mutacin puntual Tumores de colon, pulmn y
GTP pncreas
HRAS Mutacin puntual Tumores de vejiga y rin
NRAS Mutacin puntual Melanomas, enfermedades
hematolgicas malignas
GNAQ Mutacin puntual Melanoma uveal
GNAS Mutacin puntual Adenoma hipofisario, otros
tumores endocrinos
Tirosina cinasa no ligada a ABL Translocacin Leucemia mieloide crnica
receptores Mutacin puntual Leucemia linfoblstica aguda
Transduccin de la seal RAS BRAF Mutacin puntual, translocacin Melanomas, leucemias, carcinoma
de colon, otros
Transduccin de la seal NOTCH1 Mutacin puntual, translocacin Leucemias, linfomas, carcinoma de
Notch Reordenamiento gnico mama
Transduccin de la seal JAK2 Translocacin Trastornos mieloproliferativos
JAK/STAT Leucemia linfoblstica aguda
Protenas reguladoras nucleares
Activadores de la MYC Translocacin Linfoma de Burkitt
transcripcin NMYC Amplificacin Neuroblastoma
Reguladores del ciclo celular
Ciclinas CCND1 Translocacin Linfoma de clulas del manto,
(ciclina D1) Amplificacin mieloma mltiple
Cnceres de mama y esfago
Cinasa dependiente de CDK4 Amplificacin o mutacin puntual Gioblastoma, melanoma, sarcoma
ciclinas
GENES TUMOR SUPRESOR.
 Tipo de gen que elabora una protena que se llama PGT
Ayuda a controlar el crecimiento celular.
Las mutaciones (cambios en el ADN) en genes supresores de
tumores pueden conducir al cncer.
 RB
La protena RB

Producto del gen RB, es una fosfoprotena nuclear

Tiene un papel clave en la regulacin del ciclo celular.

RB existe en estado hipofosforilado activo en las clulas quiescentes y en estado hiperfosforilado

inactivo en la transicin G1/S del ciclo celular.

La importancia de RB se encuentra en su imposicin de G1, o el intervalo entre la mitosis (M) y la

replicacin del DNA (S).
 P53: GUARDIN DEL GENOMA
El gen p53 se localiza en el cromosoma 17p13.1

Es la diana ms frecuente para la alteracin gentica en tumores humanos (su nombre oficial es TP53
y la protena es p53).

Poco ms del 50% de los tumores humanos contiene mutaciones de este gen.

La perdida homocigota de este gen se encuentra virtualmente en todos los tipos de cncer, incluyendo
carcinoma pulmonar, colon, mama.

En la mayora de los casos se afectan ambos alelos de p53 y son adquiridos en clulas somticas (no
heredades en lnea germinal.

P53 frustra las transformacin mediante tres mecanismos entrelazado: activacin de la detencin
transitoria del ciclo celular (quiescencia), induccin permanente del ciclo celular (senescencia) o
desencadenamiento de la muerte celular programada (apoptosis)
 DETENCIN DEL CICLO CELULAR:

En el punto de control G1/S o G2/M

mediada por p53, cuando se reconoce el
dao en el ADN, para evitar su replicacin.

Puede considerarse la respuesta principal

cuando se produce dao en el ADN.
 ACTIVACIN DE LA APOPTOSIS:

La entrada en apoptosis es el ltimo mecanismo protector,

Si el dao en el ADN es irreparable, para evitar la proliferacin de

las clulas que contienen ADN anormal. p53 activa la expresin de
genes pro-apoptosis, como BAX o PUMA.

Sin embargo, no est claro cmo decide la clula si debe reparar su

ADN o entrar en apoptosis.

Parece que p53 presenta mayor afinidad por los promotores de los
genes de reparacin del ADN que por los promotores de los genes
pro-apoptosis, de manera que primero se activa la reparacin del ADN.

Pero si sta no es efectiva y p53 contina acumulndose, se activaran

los genes pro-apoptosis
NF1 Y NF2
Los individuos que heredan un alelo mutante del
gen NF1 desarrollan neurofibroblastomas
benignos numerosos y gliomas del nervio ptico
como resultado de la inactivacin de la segunda
copia del gen.

Algunos de los neurofibroblastomas desarrollan

ms tarde tumores malignos de la vaina nerviosa
perifrica. La neurofibromina, el producto proteico
del gen NF1, contiene un dominio activador de
GTPasa que regula la transduccin de la seal a
travs de protenas RAS.
 Las mutaciones del gen NF2 en la lnea germinal predisponen al
desarrollo de neurofibromatosis tipo 2. Desarrollan schwanomas
benignos bilaterales del nervio acstico. El producto del gen NF2,
Merlina se relaciona con la familia ERM (Ezrina, radixina, y
mioesina). No se conoce el mecanismo por el cual la merlina
conduce acarcinogeniala merlina es un miembro clave de la va
supresora tumoral Salvador-Wars-Hippo (SWH).
 CNCER Y AMBIENTE

Por ambiente nos referimos a la exposicin a una

amplia gama de agentes de distinto tipo: alimentos,
radiacin natural y articial, productos qumicos y virus.
 Agentes infecciosos:
Los virus o bacterias que provocan el cncer.
Los ms comunes son virus tales como virus del
papilloma y los virus de la hepatitis B y C.
La nica bacteria a la que se le ha encontrado hasta
ahora una relacin con el cncer es el Heliobacter
pylori, que puede dar origen a cncer gstrico.
 Radiaciones:
La mayora de los casos de
cncer provocados por las
Aumentos en la incidencia radiaciones son causados
de cnceres en personas El cncer de tiroides por la exposicin excesiva a
expuestas a radiacin provocado por absorcin de los rayos ultravioletas tipo B
electromagntica Iodo 131 emitido luego de del sol, causantes en su
proveniente de lneas de accidentes o bombardeos mayor parte de melanoma y
alta tensin o de nucleares. responsables quizs de
electrodomsticos. hasta un 2% de las muertes
por cncer.
Minerales y compuestos qumicos:
Medicamentos como todas
Otras sustancias qumicas las sustancias con actividad
como las emisiones de la estrognica (entre ellas
combustin del petrleo y ciertos anticonceptivos
Algunos minerales tales
sus derivados, los pesticidas orales) y en general
como el asbesto, han sido
arsenicales y no arsenicales, hidrocarburos clorados han
relacionados con el cncer
las pinturas,el holln, los sido relacionados en mayor
de pulmn.
aceites minerales, etc. han o menor medida con el
sido asociados al cncer de riesgo de cncer en el tracto
pulmn y de piel. genital femenino y en
mama.
 Alimentos y productos de consumo

Alimentos Carnes Azucares Alimentos Bebidas

Refrescos Caf Cigarros
transgnicos procesadas refinadas dietticos alcohlicas
 Aproximadamente el 5-10% de todos los cnceres son hereditarios,
Significa que los cambios (o mutaciones) de determinados genes se
transmiten de un pariente consanguneo a otro.
Las personas que heredan uno de estos cambios en los genes tendrn
una mayor probabilidad de sufrir cncer a lo largo de su vida.
 Sndrome de cncer de mama y ovario hereditario
Sndrome de Cowden
Sndrome de cncer colorrectal no polipsico hereditario
(sndrome de Lynch)
Poliposis adenomatosa familiar (PAF)
Sndrome de Li-Fraumeni
Enfermedad de Von Hippel-Lindau
 SNDROME DE CNCER DE MAMA Y OVARIO HEREDITARIO
Son el tipo ms frecuente de cncer
hereditario
Est causado por mutaciones de los genes
BRCA1 y BRCA2 (acrnimo
de BReast CAncer o cncer de mama).
Una mujer con mutacin hereditaria de los
genes BRCA tiene probabilidades de
sufrir cncer de mama y ovario que una
mujer sin dicha mutacin.
Un varn con mutacin hereditaria de los
genes BRCA tiene ms probabilidades de
padecer cncer de mama y prstata.
Adems, algunas familias presentan una
mayor incidencia de cncer de
pncreas, melanoma y otros cnceres.
 Estos dos genes reparan defectos en una
protena supresora de tumores conocida como
PTEN. Una mutacin en alguno de los genes
BRCA impide la reparacin del gen de la
protena PTEN, por lo que dicha protena no
ejerce su funcin y un tumor puede
desarrollarse.
Se han identificado ms de 500 mutaciones
diferentes del gen BRCA1 en el cromosoma 17 y
ms de 300 mutaciones en el gen BRCA2 del
cromosoma 13.
 SNDROME DE COWDEN (SC)
Se caracteriza por la presencia de mltiples bultos de tipo tumoral y por
un aumento del riesgo de determinados cnceres.
La mayora de los pacientes presenta pequeos hematomas, en la piel y
las mucosas, si bien estos tambin pueden aparecer en el intestino o
el cerebro.
Las personas con SC tambin corren un mayor
riesgo de padecer tumores benignos y malignos
de mama, tero y tiroides.
El SC se asocia a mutaciones en el gen PTEN.
 SNDROME DE CNCER COLORRECTAL NO POLIPSICO
HEREDITARIO (SNDROME DE LYNCH)
Se caracteriza por la aparicin de un cncer colorrectal y endometrial (de tero) a
una edad temprana.
Esta causada por mutaciones en los genes de reparacin de apareamientos
errneos del ADN (MLH1, MSH2, MSH6 o PMS2).
Una variante del CCNPH-sndrome de Lynch, denominada sndrome de Muir Torre,
se asocia a un mayor riesgo de determinados tumores cutneos. Una segunda
variante, llamada sndrome de Turcot, se asocia a determinados tumores cerebrales
(diferentes de los observados en la PAF).
 POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR (PAF)
Tambin llamado sndrome de Gardner es un sndrome de predisposicin al cncer de colon en el cual
aparecen entre cientos y miles de adenomas de colon precancerosos a lo largo del tubo digestivo
(principalmente en el colon y el recto, pero tambin en el estmago y el intestino delgado).
La PAF atenuada (PAFA) es una forma ms leve de PAF que entraa un mayor riesgo de cncer de colon,
aunque cursa con un menor nmero de plipos de colon.
Se asocia al nmero caracterstico de plipos observado en la PAF, pero tambin a osteomas (tumores
benignos del hueso) y tumores de partes blandas (denominados desmoides).
Una segunda variante, llamada sndrome de Turcot, se asocia a determinados tumores cerebrales (diferentes
de los observados en el CCNPH-sndrome de Lynch).
Todas las formas de PAF estn relacionadas con mutaciones del gen APC
 SNDROME DE LI-FRAUMENI (SLF)
Es una rara enfermedad gentica caracterizada por
un aumento del riesgo de presentar distintos tipos
de cncer.
Los cnceres que se producen pueden
diagnosticarse durante la infancia, la adolescencia o
la edad adulta. La mayora de los pacientes con SLF
presentan mutaciones del gen TP53. Los tipos ms
frecuentes de cncer asociados al SLF son:
Sarcomas de partes blandas (tumores en tejido
adiposo, msculos, nervios, articulaciones, vasos
sanguneos, huesos o capas profundas de la piel)
Cncer de mama
Leucemia
Cncer de pulmn
Cncer cerebral
Cncer suprarrenal
 ENFERMEDAD DE VON HIPPEL-LINDAU (VHL)
Es un trastorno multisistmico que se caracteriza por el crecimiento
anormal de los vasos sanguneos (denominados hemangioblastomas o
angiomas).
Los hemangioblastomas pueden desarrollarse en la retina, ciertas regiones
cerebrales, la mdula espinal y otras partes del sistema nervioso.
Pueden aparecer otros tipos de tumores en las glndulas suprarrenales, los
riones y el pncreas. Las personas con VHL tambin tienen un mayor
riesgo de padecer ciertos tipos de cncer, especialmente cncer renal.
Casi todos los pacientes con VHL tienen mutaciones en el gen VHL.
Manifestaciones y discapacidades asociadas a la enfermedad de
von Hippel-Lindau.
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