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(AINES)
antiinflamatoria.
INFLAMACIN:
mas generalizada.
1
Secuencia del proceso inflamatorio
Vasodilatacin
de tratamiento adecuado.
2
La explicacin ms aceptada de la patogenia de estos desrdenes puede
resumirse as:
3
DROGAS ANTIINFLAMATORIAS
SALICILATOS:
El uso de salicilatos data del siglo XIX cuando en 1838 se obtuvo cido
Saliclico a partir de Salicilina que est presente en la corteza del Sauce.
Los Salicilatos poseen propiedades analgsicas, antipirticas y
antiinflamatorias. Adems, promueven la excrecin de cido rico e
inhiben la agregacin plaquetaria que puede conducir a ataques
cardacos y formacin de trombos.
MECANISMO POSIBLE
6
CO2H CO2H
5
1
4 OH OC CH3
2
3
O
cido Saliclico ASPIRINA
AAS, cido Acetilsaliclico
RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
4
A pesar haberse realizado numerosos esfuerzos para encontrar una
Aspirina Mejor es decir: que posea menos efectos colaterales en el
sistema gstrico, mayor potencia, mayor biodisponibilidad, que sea ms
barata y adems antipirtica, analgsica y antiinflamatoria, no se ha
conseguido ninguna droga que la supere.
Se establecieron los siguientes requisitos estructurales:
5
La mayora de los Salicilatos se absorben rpidamente por va oral.
Dado que son cidos dbiles (pKa: 3,49 para AAS) la absorcin tiene
lugar en el intestino delgado y el pH gstrico influye en la misma.
La presencia de comida u otras sustancias que aumentan el pH
gstrico disminuye la velocidad de absorcin.
Se usa preferentemente en tabletas con partculas pequeas de
salicilatos que se absorben con mayor facilidad.
La absorcin es mas baja e incompleta en forma de supositorios, por
lo tanto esta va de administracin no es recomendable.
Las preparaciones tpicas son efectivas ya que la absorcin por piel es
rpida.
Se metaboliza convirtiendo los steres y sales en cido saliclico y se
excreta por orina.
6
COMERCIALES
OH
6 H2
CO2H CO2H C
5 O
1
4 CO2H
2 OH OC CH3
3
O SALSATE
(Disalcid)
CIDO ASPIRINA
SALICILICO AAS, cido Acetilsaliclico
OH OH SH
O
CO2Mg C +
O (CH2)3N CH2CH2OH
OH OH
F
Salicilato de Magnesio Salicilato de Colina
til en el CO2H
tratamiento de
Artritis matoidea F
Juvenil OH
DIFLUNISAL
Artritis reumatoidea, Osteoartritis
vida media dos o tres veces
superior a la Aspirina
5-Pirazolonas
7
En 1884, buscando agentes antipirticos, el qumico alemn Ludwig
Knorr intent sintetizar derivados de quinolinas como derivados
estructurales de Quinina, cuya estructura era entonces desconocida.
En su lugar, obtuvo derivados del pirazol, especficamente
5-pirazolonas: antipirina, que se encontr tena actividad analgsica
4 3
2
5 1 N N
N O N H
H H
Pirazol 5-Pirazolona
N N N
O O N CH3 O N
N CH 3
Dimetilaminoantipirina Fenilbutazona
Antipirina antireumtico, analgsico, antiinflamatorio
Usado en los aos 50
SO 3Na
CH3(CH 2)3 CH3
H 3C N CH3
N
N O N
O N CH 3
OH
Oxifennbutazona
Dipirona similar a Fenilbutazona
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RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD:
- La funcin carbonlica en posicin 3 aumenta la acidez de los tomos de
hidrgeno en la posicin 4 resultando en el equilibrio siguiente:
antiinflamatorio. H3C
9
- Los derivados ms activos son aquellos en los que ambos N del
anillo estn sustitudos por grupos fenilos.
Preparaciones en el mercado
*Oxyfenilbutazona
ACIDOS ARILALCANOICOS:
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Es el grupo ms grande de AINES y son caracterizados por poseer la
siguiente frmula general:
R O
Ar C C OH
H
R= H, CH3, Alquilo
Ar= Arilo o Heteroarilo
H2C CO2H
H3CO
CH3
N
C O
Cl
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SECUENCIA CRONOLGICA DE APARICIN DE DROGAS
DERIVADAS DE CIDOS ARILALCANOICOS
1970:
Ibuprofeno
Fenoprofeno clcico
Naproxeno
Tolmentin
Sulindac: pro-droga anlogo de Indometacina
1980:
Zomepirac
Benoxaprofeno
Ketoprofeno
Flubiprofeno
Suprofeno
Diclofenac Sdico
1990:
Ketorolac
Etodolac
Nabumetone
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H 2C CO2H H2 C CO 2H
H 3CO F
CH 3 CH3
N * Indeno en lugar de Indol
*Sustitucin de Cl por sulf inilo
C O
* Ismero Z ms potente
H
H 3C S
O
Cl
INDOMETACINA SULINDAC
CH 3 CH3 H3 C
H 3C CH 3
O CH CO H
C CO2 H 2 C CO2 Na
H N H2
O CH3
IBUPROFENO
FENOPROFEN TOLMENTIN SODIUM
H2
C O CH 3 CH3
CO2 Na
CH CH
CO2 H CO2 H
NH
Cl Cl H3 CO
KETOPROFEN NAPROXEN
DICLOFENAC SODIUM
O
H2 O CH 3
O C S
C CH3 CO2 H
H2
CH 2CO2 H
N H 2C H3 CO
CH 2 CH 3
H3 C SUPROFEN
NABUMETONE
ETODOLAC no acdico
H
N
CH3
C CO2 H Cl
H CO 2H CO2 H
N
F CH 3
O
FLUBIRPOFEN KETOROLAC CARPRAFEN
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RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
Todos poseen un centro acdico que puede ser representado por: cido
carboxlico (R-COOH), pueden tener tambin una funcin enlica
O
OR
OH
R N
R' , cido hidroxmico H , Sulfonamida o tretrazol.
Si se esterifican los cidos o se forman amidas de los cidos
carboxlicos, pueden ser hidrolizados metablicamente y por ello ser
activos.
La Nabumetone, no acdica, se metaboliza a un producto acdico
metablicamente.
El centro de acidez est generalmente localizado en un tomo de C
adyacente a una superficie plana como ser un anillo aromtico o
heteroaromtico. La distancia entre estos centros es crtica debido a
que si se aumenta en dos o tres carbonos la actividad disminuye.
La sustitucin por un metilo en el carbono que separa al centro
aromtico del cido aumenta la actividad antiinflamatoria. Los cidos
-metilacticos o propinicos 2-sustituidos resultantes se han
denominado con la terminacin profenos.
Si se sustituyen por grupos ms numerosos en carbonos, disminuye la
actividad, pero la incorporacin del metilo como parte de un anillo
alicclico parece no afectar la actividad.
La introduccin de un grupo metido crea un centro de quiralidad: ,
CH3
slo los (S)-(+) enantimeros son activos.
Ar CO 2H
*
El agregado de otra zona no coplanar con el anillo aromtico,
lipoflica, aumenta la actividad.
METABOLIZACIN:
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Son metabolizados por el hgado donde las enzimas hepticas pueden
conducirlo a la desactivacin o a la bioactivacin de precursores.
MECANISMO DE ACCIN:
EFECTOS COLATERALES:
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Son derivados del cido Saliclico; son issteros del Oxgeno del hidroxilo
del mismo
CO2H CO2H
NH OH
CH3
CIDO SALICLICO
CH3
CIDO MEFENMICO
(Ponstil)
CO2Na CO2H
NH NH
Cl Cl
CH3 CF3
RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD
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Anillo Antranlico
2
1 CO2H
3
4 6
5 NH Escencial para la actividad, su reemplazo por
1' O, SO2, S, etc, disminuyen la actividad.
6' 2'
N-Arilo
5' 3'
4'
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OXICAMS
Se emple este trmino para describir un nuevo tipo de drogas que poseen
propiedades antiinflamatorias y analgsicas. Se desarrollaron en un
intento por producir drogas NO CARBOXLICAS.
El ms conocido: PIROXICAM (1982).
CH3
OH O OH O S
N N N N
N H N H
S CH3 S CH3
O O O O
PIROXICAM MELOXICAM
(1982) Inhibidor selectivo para COX-2
(2000)
RELACIN ESTRUCTURA-ACTIVIDAD:
OH O
5 4 3 R
6 N
7 1 N2 H
8 S R1
O O
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La efectividad y popularidad de los AINES los ha hecho una de las clases
de medicamentos ms usados en el mundo entero. Se prescriben
anualmente ms de 75 millones de prescripciones por ao de AINES
incluyendo Aspirina.
La mayora de los AINES comunes, que son inhibidores NO
SELECTIVOS de COX-1 y COX-2, comparten la indeseable propiedad
de producir dao gstrico: lceras, erosin de la mucosa y sangrado, lo
que representa uno de los mayores efectos adversos consecuentes al uso
de AINES.
AINES producen dao gstrico debido a un doble mecanismo:
Al ser sustancias cidas, pueden daar la mucosa del tracto
gastrointestinal an en ausencia de cido clorhdrico debido al
cambio que producen en la permeabilidad de la membrana celular.
Estos cidos dbiles permanecen no-ionizados en el estmago pero
debido a que poseen una porcin lipoflica molcula se acumulan en
las clulas de la mucosa gstrica. Una vez en el interior de las
clulas, el alto pH del medio intracelular hace que estos cidos se
disocien y queden atrapados en el interior de las mismas, alterando
la permeabilidad de la membrana de la mucosa.
Previamente indicamos que el mecanismo de accin de los AINES
es inhibir la biosntesis de Prostaglandinas por medio de su accin
sobre las COX. Al ser inhibidores NO selectivos de COX, se inhibe
la biosntesis de Prostaglandinas que tienen la funcin de proteger a
la mucosa gstrica. Por eso algunas preparaciones farmacuticas
llevan asociado a un AINE el MISOPROSTOL que es una
Prostaglandina sinttica.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE COX-2
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La Ciclooxigenasa (COX) es una enzima que interviene en el paso
determinante de la biosntesis de Prostaglandinas.
Sabemos que las Prostaglandinas son necesarias para la proteccin de la
mucosa gstrica.
Se encontr que la COX es una enzima que presenta dos isoformas: COX-
1 y COX-2. Se observ que la COX -1 es necesaria para el mantenimiento
de los procesos normales en el tracto gastrointestinal, estimulando la
secrecin de Bicarbonato y moco produciendo una reduccin de la
secrecin cida. Por lo tanto se comenz a buscar agentes que inhibieran
la isoforma COX- 2 selectivamente.
Los AINES tradicionales inhiben COX-1, COX-2 y Tromboxano Sintasa
con variados grados de selectividad.
La disminucin de la proteccin de la mucosa gstrica (que resulta en un
aumento del riesgo de lceras) es el resultado de la inhibicin NO
SELECTIVA de COX.
Los AINES que tienen mayor selectividad por COX-1 generalmente
causan mayor sangrado gastrointestinal y toxicidad renal que los que son
selectivos para COX-2.
Se desarroll una intensa bsqueda de inhibidores selectivos de COX-2
que redujeran la respuesta inflamatoria pero que no interfirieran con las
funciones protectoras de la mucosa gstrica de COX-1.
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Los sulides: Nimesulide, recientemente se ha sacado del mercado
en Europa y algunos pases latinoamericanos por trastornos
hepticos.
NO2
H3CSO2HN
O
Nimesulide
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