Bioquimica Metabolica - Segundo Parcial PDF

Bioqumica metablica
Bioqumica metablica
Alberto Gmez Esteban 1 Medicina
Alberto Gmez Esteban 1

Bioqumica metablica
ndice de contenidos
Metabolismo de lpidos
Leccin 11. Metabolismo de fosfolpidos y esfingolpidos_________________3
Leccin 12. Metabolismo del colesterol______________________________13
Leccin 13. Metabolismo de lipoprotenas____________________________21
Leccin 14. Metabolismo de eicosanoides____________________________35
Metabolismo de compuestos nitrogenados

Leccin I. Introduccin a los compuestos nitrogenados__________________46
Leccin 15. Digestin y absorcin de protenas________________________49
Leccin 16. Degradacin de protenas endgenas_____________________54
Leccin 17. Prdida de nitrgeno de los aminocidos y ciclo de la urea_____57
Leccin 18. Destino del esqueleto hidrocarbonado de los aminocidos_____69
Leccin 19. Biosntesis de aminocidos______________________________73
Leccin 20. Funcin precursora de los aminocidos____________________77
Leccin 21. Metabolismo de porfirinas y el grupo hemo__________________83
Leccin 22. Metabolismo de nucletidos_____________________________90
Fin__________________________________________________________105

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Leccin 11
Metabolismo de fosfoglicridos y
esfingolpidos
Fosfoglicridos. Generalidades
Los fosfoglicridos tienen una estructura general que responde a la
esterificacin de cido fosfatdico con un alcohol.
Aparte de la formacin de membranas, muchos forman parte de sistemas de

sealizacin metablica, participando en la accin hormonal y
desencadenndola.
Los fosfoglicridos se sintetizan en pequeas cantidades en todas las clulas

del organismo, excepto en el hgado que adems de sintetizar para si mismo,
los sintetiza para el resto del organismo.
Para sintetizar un fosfoglicrido necesitamos un diacilglicrido y un alcohol,

que se unir al diglicrido a travs de su grupo alcohol, para ello uno de los dos
componentes (el diglicrido el alcohol) debe estar activado con CDP:
Los fosfolpidos que se sintetizan estando activado el alcohol son la

fosfatidilcolina, la fosfatidiletanolamina, y la fosfatidilserina.

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Formacin de fosfatidilcolina
1. La colina formada se fosforila con ATP a fosfocolina. La enzima
encargada de la fosforilacin es la colina quinasa.
2. La fosfocolina se activa ya a CDP-Colina, liberndose un pirofosfato

(Ppi) que se hidroliza, haciendo fisiolgicamente irreversible la
reaccin inversa. La enzima encargada de la activacin es la
fosfocolina citidil transferasa.
3. Se incorpora el diglicrido (DG) que queda unido a la colina por un

grupo fosfato, liberndose CMP. Queda formada ya la fosfatidilcolina,
y la enzima encargada de la reaccin es la DG-CDP colina fosfocolina
transferasa.
Los otros fosfolpidos activados por alcohol se forman de manera

semejante.
El ms abundante de todos los fosfoglicridos es la fosfatidilcolina, la cual

vamos a formar en parte gracias a fosfatidiletanolamina.

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Ambos fosfolpidos slo se diferencian en su grupo alcohol, dentro del cual,

slo se diferencia en que la fosfatidiletanolamina tiene 3 grupos metilo (CH3)
menos que la fosfatidilcolina.
Para que se de la interconversin de fosfatidiletanolamina a

fosfatidilcolina, estos tres grupos metilo deben ser transferidos a la
fosfatidiletanolamina por el donador fisiolgico de metilos: la S-Adenosil-
metionina.
Este compuesto adems de donador de grupos metilo, cede tambin

energa ya que el enlace que la une a su metilo es rico en energa. Cuando
esta molcula pierde su metilo, se convierte en S-Adenosil-homocisteina.
La fosfatidilserina se forma por intercambio de alcohol con la

fosfatidiletanolamina. Esta reaccin es catalizada por una transferasa. La
reaccin inversa, de regeneracin de etanolamina, se da si la serina pierde su
grupo carboxilo, lo que es catalizado por la fosfatidilserina carboxilasa.

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*Fisiologa*
Los alvolos pulmonares van recubiertos de una capa de fosfolpidos y

protenas, y de estos fosfolpidos la mayor parte es fosfatidilcolina
(lecitina). Esta capa es llamada surfactante pulmonar, cuya funcin es
mantener la tensin superficial alveolar, que permite la expansin del alveolo
cuando se toma aire, y recupere su volumen habitual al expirar. Si no existe
suficiente surfactante, al expirar el alveolo se colapsa, dndose atelectasia,
provocndose distrs respiratorio (dificultad y dolor para respirar). Para
tratar esta patologa es necesario administrar corticoides que estimulan la
produccin de surfactante.
Formacin del fosfatidilinositol

Otros fosfolpidos, como el fosfatidilinositol en cambio se forman con la
activacin del diglicrido con CTP segn el siguiente esquema:
1. Comenzamos con un diglicrido (DG), que reacciona con un CTP,

generndose una molcula de CDP-Diacilglicrido (CDP-DG) y
liberndose PPi
2. El inositol reacciona con el CDP-DG liberndose una molcula de CMP

y generndose ya la molcula de fosfatidilinositol.

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El fosfatidilinositol aunque esta presente en todas las membranas del

organismo es especialmente importante en cerebro y en el sistema nervioso
en general.
El AG de posicin 2 generalmente es el cido araquidnico, que es el

precursor de eicosanoides y otros lpidos de importancia.
Normalmente en las membranas, el fosfatidilinositol se encuentra fosforilado,

teniendo que sufrir otras dos reacciones adicionales:
1. El fosfatidilinositol con la fosfatidil inositol quinasa se transforma en

fosfatidil inositol-4-fosfato (PI(4)P).
2. Despues se fosforila el PI(4)P en posicin 5 a fosfatidil inositol-4,5-

bisfosfato (PI(4,5)P2) gracias a la PI(4)P-quinasa.
Metabolismo general de fosfoglicridos

El catabolismo de los fosfoglicridos se produce en todo tipo de clulas y las
enzimas encargadas de degradarlos se conocen como fosfolipasas. Las
fosfolipasas se localizan normalmente en todo tipo de membranas y en los
lisosomas.
La degradacin puede comenzar de dos formas dependiendo de la fosfolipasa

que acte:
Fosfolipasa A1. La degradacin comienza cuando esta fosfolipasa

separa especficamente el cido graso presente en la posicin 1 del
fosfolpido, generando el 2-acil-liso-fosfoglicrido, y liberndose el
cido graso. Esta fosfolipasa se localiza en membranas.
Fosfolipasa A2. Crea una forma 1-acil-liso-fosfoglicrido, por tanto

degrada el cido graso en posicin 2 del fosfolpido. La fosfolipasa A2
se localiza sobre todo en lisosomas y es la que secreta el pncreas

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para digerir lpidos en el intestino. Es una fosfolipasa que requiere

calcio para su actuacin y es muy abundante en venenos animales
como el de la serpiente.
Despus de que se de uno de los dos pasos anteriores, acta:
En caso de que haya actuado la fosfolipasa A1:
Fosfolipasa L2 (lisofosfolipasa 2). Degrada el cido graso

restante en posicin 2, creando una estructura intermediaria de
escasa importancia. La fosfolipasa L2 se encuentra sobre todo
en membranas.
En caso de que haya actuado la fosfolipasa A2:
Fosfolipasa L1. Se obteniene tambin el mismo resultado.
Tambin puede actuar directamente sobre el fosfolpido la fosfolipasa C para

dar un alcohol fosforilado y un diglicrido. Est presente en muchas toxinas
bacterianas.
Por ltimo tambin encontramos la fosfolipasa D que corta el alcohol liberando

el propio aminoalcohol y cido fosfatdico. Esta es la menos importante,
aunque en el reino vegetal tiene mayor importancia.

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*Resumen*
Degradacin del fosfolpido por sus cidos grasos
1. Fosfolipasa A1 + Fosfolipasa L2
2. Fosfolipasa A2 + Fosfolipasa L1
Resultado: Glicerol-3-aminoalcohol + 2 c. grasos
Degradacin del fosfolpido por el alcohol
Fosfolipasa C. Alcohol fosforilado + DG
Fosfolipasa D. Alcohol libre + c. fosfatdico
Por ltimo si han actuado las fosfolipasas A y L, disponemos de hidrolasas

que separan el alcohol, liberndolo, y liberando tambin glicerol-3-fosfato.
No todos los fosfolpidos se degradan hasta el final, ya que los DG son

utilizados en otras vas metablicas, as como el cido fosfatdico.
Las formas liso pueden ser componentes de membrana y los alcoholes

fosforilados tambin pueden tener funciones fisiolgicas, es decir, que la
degradacin puede pararse en cualquier punto para regenerar otros
fosfolpidos.
Todas estas fosfolipasas son muy importantes en la degradacin estructural de

fosfolpidos, pero algunas de ellas (sobre todo fosfolipasa C) son importantes
para la seal hormonal y de neurotransmisores.
Si disponemos de un fosfolpido de membrana como el fosfatidilinositol-4,5-

bisfosfato (PI(4,5)P2), sobre el que acta la fosfolipasa C, dispondremos de
un DG y un alcohol trifosfatado (inositol-1,4,5-trifosfato).
La actuacin de la fosfolipasa C sobre este lpido tiene importancia ya que es

activada por determinadas hormonas y neurotransmisores, de manera que
si determinadas hormonas la activan, se libera un DG y el inositol-1,4,5-
trifosfato que son segundos mensajeros.

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El inositol-1,4,5-trifosfato promueve la salida de calcio del retculo al

citosol aumentando por tanto [Ca2+]. El calcio sera entonces un tercer
mensajero. El inositol-1,4,5-trifosfato se degrada rpidamente debido
a su potencia por la accin de fosfatasas que lo liberan de sus fosfatos,
hasta llegar a liberar mioinositol, y tres fosfatos (Pi).
El DG junto con fosfatidilserina y con calcio, activa la protena

quinasa C (llamada as porque responde a una activacin de la
fosfolipasa C). Esta PK C fosforila protenas para modificar procesos
metablicos y fisiolgicos. Es mucho menos abundante que la PK A, y
es ms importante en el sistema nervioso. Fosforila factores de
transcripcin, de crecimiento, etc
La adrenalina activa la fosfolipasa C a travs de algunos de sus

receptores, asimismo hay otras molculas (neurotransmisores como
dopamina) que tambin activan la fosfolipasa C.
Metabolismo de los esfingolpidos

Los esfingolpidos son lpidos minoritarios de membrana que participan en la
transduccin de neurotransmisores. Se sintetizan en pequea cantidad en
todo tipo de clulas, concretamente en el retculo endoplsmico.
Los esfingolpidos tienen una estructura de una esfingosina, molcula que

tiene un grupo amino que en todos los esfingolpidos aparece unido a un cido
graso largo.
Tambin presentan un grupo alcohol que dependiendo que se le una

tendremos:
Fosfato + Alcohol. Si el grupo se trata de un fosfato unido a un alcohol,

tendremos los esfingofosfolpidos. Si el alcohol se trata de colina, el
esfingolpido ser esfingomielina.
Azcares. Si el grupo es uno o varios azucares tendremos los

esfingoglucolpidos.
Si aparece solo un azcar tendremos a los cerebrsidos, si stos

tenan un grupo alcohol esterificado con sulfato, los llamaremos
sulftidos.
Si en vez de un azcar hay varios, dispondremos de globsidos (entre

1-4 azcares) y si entre esos azcares aparecen molculas de cido
silico o cido acetil neuroamnico, sern los ganglisidos. El
ganglisido ms complejo es el GT1.

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La esfingosina se sintetiza de la siguiente manera:
1. Se unen una molcula de palmtico activada hacia palmitoil CoA, con

una molcula de serina. Se forma un compuesto conocido como
deshidroesfingosina.
2. La deshidroesfingosina se reduce con NADPH+H+ formndose una

molcula de dihidroesfingosina.
3. La dihidroesfingosina se oxida con FAD+ que se transforma en FADH2

obtenindose finalmente la esfingosina.
La esfingosina une un cido graso de cadena larga (activado como Acil

CoA) con su grupo amino. Esto libera una molcula de CoASH y es catalizado
por una transferasa. El producto que queda es la ceramida.
A partir de la ceraminda podemos sintetizar mltiples tipos de esfingolpidos:
Cerebrsidos. Unin de un solo monosacrido.
Galactocerebrsidos. Unin de UDP-Galactosa.
Sulftidos. Derivan de los galactocerebrsidos con un

grupo sulfato donado por una molcula de PAPS.
Glucocerebrsidos. Unin de UDP-Glucosa. Normalmente de

los glucocerebrsidos derivan los globsidos y los ganglisidos.
Globsidos. Unin de unos pocos azcares.
Ganglisidos. Unin de N-Acetil-neuroamnico y otros

azcares.
Esfingomielina. A la ceramida se le une una molcula de

fosfatidilcolina. Est presente en la membrana de todas las clulas
pero especialmente en sistema nervioso.
Catabolismo de esfingolpidos
La degradacin de esfingolpidos tiene lugar en todo tipo de clulas pero ser
mayoritaria en hgado, bazo, medula sea y cerebro.
Dentro de las clulas tendr lugar en los lisosomas, y la llevan a cabo

esfingolipasas.
Algunas esfingolipasas realmente son glicosidasas ya que eliminan los

azcares presentes en los esfingolpidos. Las esfingolipasas ms importantes
son:

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Esfingomielinasa. Degrada la esfingomielina a ceramida + fosfocolina.
Ceramidasa. Convierte la ceramida en esfingosina + cido graso.
Glicosidasas especficas para esfingolpidos. Liberan azcares de

los ganglisidos y cerebrsidos hasta llegar a la esfingosina.
Se estudia esta va catablica por varios motivos, ya que hay varias

enfermedades genticas que implican enzimas deficientes, lo que causa que se
acumulen esfingolpidos a medio degradar en los lisosomas, lo que causa
dao en cerebro, hgado y bazo. Se conocen en general como
esfingolipidosis.
Dentro de las esfingolipidosis dos de las mejor caracterizadas son:
Enfermedad de Niemann-Pick. Se caracteriza por una deficiencia de

esfingomielinasa. Es una enfermedad muy severa cuando se presenta
en la infancia, ya que se producen acmulos de esfingomielina que
causan dao en el sistema nervioso. Provoca retraso mental severo,
daos neurolgicos variados, y muerte prematura.
En adultos es menos grave, y causa dao en hgado y bazo.
Enfermedad de Tay-Sachs. Produce un acmulo de GM2 debido a un

fallo de de glicosidasas especificas. Produce retraso mental en nios y
se diagnostica por una mcula roja cereza en la retina. Produce muerte
prematura en pocos aos. Tambin se conoce como idiocia hereditaria.

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Leccin 12
Metabolismo del colesterol y
derivados
Generalidades
El colesterol es un esterol de 27 carbonos muy importante en el organismo,
derivado de otro lpido llamado isopreno, y de el derivan todos los esteroles y
esteroides en general presentes en nuestro organismo.
El colesterol en el organismo est distribuido fundamentalmente en plasma.

Generalmente se encuentra esterificado lo que causa una disminucin
drstica de su ya de por si escasa solubilidad. La concentracin en plasma es
aproximadamente de 150-200 mg/dL. En plasma circula unido a
lipoprotenas.
Tambin encontramos el colesterol en la vescula biliar formando la bilis.

Aqu el colesterol no est esterificado, a pesar de ello es muy poco soluble pero
se evita su precipitacin gracias a los fosfolpidos y sales biliares. Si aumenta
demasiado la colesterolemia en la vescula biliar, precipitara y dara lugar a
clculos biliares.
Finalmente encontramos colesterol en las membranas celulares, especialmente

en las del sistema nervioso. La funcin que tiene el colesterol en las
membranas es regular la fluidez de las mismas, en una membrana fluida
disminuye esta fluidez, y en una membrana demasiado rgida la aumenta.
Normalmente se encarga de disminuir la fluidez debido a la enorme fluidez de
las membranas biolgicas.
A partir del colesterol derivan todos los esteroides del organismo, como las
hormonas esteroideas (sexuales y corticoides) y las sales biliares. Tambin
hay otros intermediarios del colesterol de importancia.
La concentracin de colesterol debe permanecer estable, dentro de unos

valores ya que tanto su defecto como su exceso provocan importantes
patologas.
El colesterol se ingiere en la dieta, sobre todo en tejidos de origen animal. Una

dieta normal contiene unos 200-700 mg de colesterol por ingesta. Tambin
es posible sintetizar el colesterol endogenamente, producindose
aproximadamente 600 mg diarios.
Debido a la escasa absorcin en la digestin, la mayor parte del colesterol se

sintetiza endgenamente.

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El colesterol se elimina fundamentalmente por prdidas de colesterol libre

por descamacin de epitelio intestinal, piel Tambin eliminamos el colesterol
directamente gracias a la prdida de derivados de ste (vitamina D, hormonas,
sales biliares)
El colesterol no se puede degradar y por ello su sntesis tiene una severa

regulacin.
En personas en crecimiento existe una importante prdida de colesterol debido

a la formacin de tejidos.
Todas las clulas tienen capacidad para formar colesterol pero

fundamentalmente se sintetizar en hgado, rganos reproductores, corteza
suprarrenal, intestino y tpicamente (piel).
Dentro de la clula esta sntesis se produce en parte en el citosol, y en parte en

las membranas del retculo endoplsmico.
Sntesis de colesterol
El colesterol desde un punto de vista simplificado es un polmero de Acetil
CoA, por tanto su sntesis de colesterol tendr dos fases importantes:
1. Fase anaerobia. Polimerizacin anaerobia de Acetil CoA. Se llevar a

cabo hasta llegar a una estructura de 30 carbonos: el escualeno.
2. Fase aerobia. Ciclacin y transformacin del escualeno en colesterol.

Requiere oxgeno.
Fase anaerobia
La sntesis comienza en el citosol con Acetil CoA, que procede tanto de
hidratos de carbono, como de lpidos y protenas. El objetivo de esta fase es,
partiendo de Acetil CoA, dar lugar a Escualeno
1. Se unen dos molculas de Acetil CoA para dar lugar a Acetoacetil

CoA, reaccin que libera una CoASH. La enzima que cataliza esta
reaccin es la -cetotiolasa.
2. Se incorpora al Acetoacetil CoA otra molcula de Acetil CoA para dar

lugar a hidroximetilglutaril CoA, lo que libera una CoASH. La enzima
encargada de la sntesis es la HMG CoA-sintasa.
Hasta este paso la sntesis de colesterol coincide con la sntesis de

cuerpos cetnicos, y se produce en el citosol (a diferencia de la
sntesis de cuerpos cetnicos que era mitocondrial).
3. A la HMG CoA se le reduce su grupo carboxilo unido a la CoA,

liberndose esta, y quedando reducido este grupo carboxilo a un grupo
alcohol. El producto de esta reaccin es el Mevalonato un importante
intermediario de la sntesis de colesterol, y la enzima es la HMG CoA

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reductasa. Esto gasta 2 molculas de poder reductor en forma de

NADPH+H+.
4. Se activa el mevalonato mediante tres reacciones sucesivas de

fosforilacin, lo que gasta 3 ATP. Esta reaccin da lugar a 3-fosfo-5-
pirofosfomevalonato y transcurre gracias a quinasas sucesivas.
5. El 3-fosfo-5-pirofosfomevalonato se descarboxila perdiendo un

fosfato para dar lugar al isopentenil-pirofosfato, lo cual es catalizado
por la pirofosfomevalonato carboxilasa.
6. El isopentenil-pirofosfato se isomeriza gracias a una isomerasa

especfica para dar lugar al 3,3-Dimetilalil pirofosfato.
7. Una molcula de isopentenil-pirofosfato y 3,3-Dimetalil pirofosfato se

combinan para dar una molcula de 10C llamado Geranil pirofosfato
8. Al Geranil pirofosfato se le une una molcula de isopentenil hasta dar

lugar a Farnesil pirofosfato
9. El Farnesil pirofosfato se dimeriza hasta dar lugar al Escualeno.
El escualeno es una molcula abierta, cuyos enlaces simples tienen

capacidad giratoria similar al colesterol, pero esta estructura se debe ciclar
para dar lugar a la propia molcula de colesterol.
Fase aerobia
Tiene lugar en el retculo endoplsmico y requiere oxigeno para cerrar los
ciclos del escualeno. Consiste en la formacin del lanosterol, y
posteriormente la transformacin de este compuesto en colesterol.
Estas molculas circulan unidas a una protena transportadora ya que son

enormemente insolubles.
Una vez que formamos el colesterol, ste libre y en exceso es muy perjudicial
para la clula, por lo que todo el colesterol que no se utiliza se esterifica con
un cido graso activado y la enzima esterificante se denomina ACAT (Acil
CoA-Colesterol-Acil-Transferasa)

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Regulacin de la sntesis de colesterol

Es preciso que est muy regulada ya que en exceso es muy perjudicial para el
organismo
En arterias forma placas de ateroma
En vescula biliar precipita y forma clculos biliares
En membranas celulares altera los procesos de transporte al

modificar su fluidez.
Tambin existe una frrea regulacin debido a que cada molcula de colesterol
gasta una enorme cantidad de energa y poder reductor:
18 Acetil CoA
18 ATP (activar) + 18 ATP (lanzadera de citrato) = -36 ATP
16 NADPH+H
Tambin depende de la dieta: si el colesterol est en exceso, se producir

menos biosntesis de ste, y al revs. Los diabticos independientemente de la
dieta, siempre tendrn el colesterol alto.
La enzima ms importante a nivel regulador es la HMG CoA-reductasa:
Actividad. La regulacin en actividad se debe a la interconversin.

sta es una enzima que puede estar fosforilada (inactiva) o no
fosforilada (activa) por insulina.
La fosforilacin es catalizada por la HMG CoA-reductasa-quinasa, que

a su vez es interconvertible. Fosforilada es activa y defosforilada es
inactiva.
La fosforilacin de HMG CoA-reductasa-quinasa viene catalizada por la

HMG CoA-reductasa-quinasa-quinasa de escasa importancia.
La defosforilacin de HMG-reductasa y de HMG CoA-reductasa-quinasa

viene catalizada por la PP1 que es inhibida por el I1 (fosforilado la
inhibe) y la fosforilacin de I1 viene dada por la PK A
El glucagn activa la PK A y por lo tanto promueve que estas enzimas

queden todas fosforiladas, ya que se promueve la fosforilacin de I1 lo
que inhibe PP1 y esto causa que se inhiba la defosforilacin de estas
enzimas, y:
Quede activa HMG CoA reductasa-quinasa
Quede inactiva HMG CoA reductasa, inhibiendo la biosntesis de

colesterol

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La insulina causa el efecto contrario, activando la PP1 y promueve las

formas defosforiladas de estas enzimas.
La PK C tambin fosforila la HMG CoA reductasa inactivndola.
Algunas otras quinasas dependientes de calcio (por contener

calmodulina) tambin fosforilan HMG CoA reductasa inactivndola.
Alostrico. Tiene dos inhibidores alostricos
Colesterol
cidos grasos insaturados
Si existe un exceso de colesterol y ste se deposita en la membrana,

tambin se dificulta la actividad de la enzima, disminuyendo la
biosntesis de colesterol.
Cantidad. Depende de la sntesis y degradacin de la enzima
Hormonas. La insulina y las hormonas tiroideas aumentan la

cantidad de enzima.
Los corticoides y el glucagn disminuyen la cantidad de la

enzima
Dieta. La disminucin del colesterol de la dieta y el aumento de

cidos grasos saturados de la dieta aumentan la cantidad de la
enzima.
Los periodos de ayuno, el aumento de colesterol en la dieta, y la

ingesta de cidos grasos insaturados en la dieta disminuyen la
cantidad de la enzima.

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Degradacin de colesterol
El colesterol apenas se transforma, y no se puede degradar hasta Acetil CoA.
La nica forma eficaz de perder colesterol es mediante sales biliares, por lo
que stos sern los productos que podemos considerar como degradacin de
colesterol.
Todos los das perdemos sales biliares que nos permiten deshacernos en cierta
medida del exceso de colesterol.
Los cidos biliares se forman en el hgado a partir de colesterol:
1. El colesterol gracias a la 7
-hidroxilasa (requiere O2, citocromos) se
convierte en 7-hidroxicolesterol.
2. Conversin en cidos biliares primarios (existe poca modificacin, y

las reacciones son simples). Los cidos biliares primarios tienen 24C,
tambin 2 3 grupos alcohol, y un grupo carboxilo.
Los ms importantes en el organismo son el clico y el

quenodesoxiclico.
Una vez formados se activan y se unen a aminocidos: glicocola o taurina.
La taurina es un aminocido muy importante como neurotransmisor y en la

formacin de cidos biliares.
Colil CoA + Taurina Taurocolato
El glicocolato y el taurocolato se encuentran fisiolgicamente ionizados y

neutralizados por sales sdicas o potsicas. De ah que se les denomine
cidos biliares conjugados o sales biliares.
Las sales biliares emulsionan los lpidos de la dieta, por lo que una vez que
disponemos de ellas, stas pasan a la vescula biliar donde se concentran y
pasan al intestino. En el intestino ejercen su funcin emulsionando los lpidos y
a medida que circulan por el intestino, las bacterias intestinales hacen que
pierdan la conjugacin (glicocola o taurina) y una vez finalizan su funcin, en
su mayor parte se reciclan volviendo al hgado en lo que se conoce como
recirculacin enteroheptica.
Algunas sin embargo siguen descendiendo por el intestino y la presencia

creciente de bacterias intestinales los transforman en los llamados cidos
biliares secundarios:
Clico Desoxiclico
Quenodesoxiclico Litoclico
La mayor parte de cidos biliares secundarios vuelven otra vez al hgado

efectuando la recirculacin enteroheptica, pero sin embargo una pequea

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porcin (sobre todo los cidos biliares secundarios, pero tambin alguno
primario) se pierde en las heces, siendo sta una de las mejores formas del
organismo de deshacerse del colesterol.
Por tanto las sales biliares tendrn las siguientes funciones:
1. Emulsionan los lpidos de la dieta
2. Eliminan colesterol del organismo
3. Evitan la cristalizacin del colesterol en la vescula
Regulacin en la formacin de sales biliares

La regulacin viene mediada sobre todo por la 7
-hidroxilasa que a pesar de
que no se conoce muy bien su modo de regulacin, parece ser que viene muy
regulada por cidos biliares.
Los pacientes con deficiencia de 7 -hidroxilasa tienen muchos clculos de

colesterol en la vescula. El tratamiento viene dado por cidos biliares, pero
esto es un arma de doble filo, ya que los cidos biliares inhiben su propia
formacin, por lo tanto, este tratamiento debe ser administrado muy
cuidadosamente.
Las citocromo P450 monooxigenasas son complejos enzimticas codificadas

por ms de 50 genes por lo tanto tiene ms de 100 isoenzimas. Se localiza en
distintas localizaciones celulares segn el rgano:
Retculo endoplasmtico. La citocromo P450 monooxigenasa se

localiza en el retculo endoplsmico en el rin, hgado, pulmn e
intestino.
Mitocondria. En las glndulas adrenales esta enzima es

intramitocondrial.
Estas enzimas tienen un grupo hemo (con Fe) con una actividad cataltica
consistente en hidroxilacin y oxidacin por lo que necesitan como coenzima
NADPH+H+ y son dependientes de O2.
Esta enzima se utiliza para solubilizar compuestos hidrfobos para su

posterior eliminacin mediante la orina. Esta enzima tiene su explicacin en el
metabolismo del colesterol debido a que tiene gran importancia en la
eliminacin de esteroides y xenobiticos.

Bioqumica metablica
Sntesis de hormonas esteroideas

La sntesis de esteroides tiene lugar en las glndulas adrenales (los gluco y
mineralocorticoides) y en gnadas (andrgenos y estrgenos). En
hombres se sintetizan fundamentalmente andrgenos y en mujeres
estrgenos.
En individuos con dficit de hidroxilasas tienen tambin carencias de

aldosterona y/o cortisol, por tanto el organismo va a necesitar ms estimulos
para que se produzcan las cantidades normales de hormona.
Existen una serie de patologas relacionadas con alteraciones en la produccin

de hormonas esteroideas:
Hiperplaxia adrenal congnita. Consiste en el aumento de andrgenos

y la disminucin de glucocorticoides y/o mineralocorticoides
Hirsutismo. Existe un bloqueo de hidroxilasa que causa que en el

organismo se acumulen progestgenos que las glndulas
transforman en andrgenos, con lo que se desarrollan caracteres
sexuales secundarios masculinos en mujeres, con lo que les crece la
barba.
Ginecomestria. Se da un crecimiento de las mamas en el hombre ya

que toda la testosterona es derivada a estradiol.

Bioqumica metablica
Leccin 13
Metabolismo de lipoprotenas
Generalidades
Una vez hemos digerido los lpidos de la dieta (proceso estudiado con detalle
en la leccin 8) es preciso verterlos a la circulacin para que sean captados por
el hgado y dems tejidos extrahepticos, pero los lpidos de la dieta son
insolubles en plasma, por lo tanto deben ser transportados por otras
molculas de naturaleza proteica:
Albmina cidos grasos (AG)
Lipoprotenas Triglicridos (TG), colesterol (Ch), steres de

colesterol (ECh) y fosfolpidos (PL).
Las lipoprotenas son molculas de naturaleza proteica destinadas a

transportar los lpidos ms insolubles en plasma. Su parte proteica esta
conformada por apolipoprotenas o Apos.
Se tratan de asociaciones no covalentes de lpidos y protenas que posibilitan

el transporte de lpidos en plasma. Tienen asimismo una estructura globular:
Permetro exterior. Molculas solubles (parte proteica + cabezas

polares de fosfolpidos).
rea interior. Molculas apolares (TG y ECh).
Estas lipoprotenas tambin permiten regular la entrada de lpidos en tejidos,

por tanto alteraciones en su metabolismo producen problemas
cardiovasculares.
Clasificacin general
La clasificacin de las lipoprotenas se realiza con respecto a la proporcin de
lpidos con respecto a protenas, lo que determina totalmente la densidad de
las lipoprotenas y su comportamiento en circulacin. Cuanta ms
concentracin [lpidos] tenga una lipoprotena, menor ser su densidad:

Bioqumica metablica
Quilomicrones (QM)
Los quilomicrones son las lipoprotenas ms grandes y menos densas
presentes en circulacin, se encargan de recoger los TG de la digestin (TG
exgenos) y llevarlos a los tejidos del organismo. Tienen un 98% de lpidos y
un 2% de protenas, entre las que se encuentran las siguientes
apolipoprotenas:
Apo A Apo C
Apo B48 Apo E
VLDL
Las VLDL (Very Low Density Lipoproteins) se encargan de distribuir lpidos por
el organismo una vez el hgado los ha procesado, por tanto se encargan de
transportar TG endgenos hepticos y llevarlos a tejidos extrahepticos.
Estn compuestos por un 90% de lpidos y un 10% de protenas, entre las

cuales tenemos las siguientes Apos:
Apo B100 Apo C Apo E
LDL
Las LDL (Low Density Lipoproteins) se encargan de transportar steres de
colesterol a los tejidos extrahepticos. Se forman a partir de las VLDL una
vez stas han perdido lpidos por lo que su densidad ser ligeramente mayor y
tendran un 80% de lpidos y un 20% de protenas con las siguientes Apos:
Apo B100
HDL
Las HDL (High Density Lipoproteins) son las lipoprotenas de mayor
densidad, las cuales se encargan de recoger los excedentes de fosfolpidos
y steres de colesterol y llevarlos de nuevo al hgado. Tienen una
proporcin de 50% de lpidos y 50% de protenas y las siguientes Apos:
Apo A Apo E
Las apolipoprotenas o Apos son la parte proteica de las lipoprotenas,

capaces de ligar lpidos. Son las que determinan la interaccin con las enzimas
de las membranas celulares y por tanto regulan la captacin de lpidos. Se
clasifican en 4 familias:
Apolipoprotenas A. A1, A2, A3
Apolipoprotenas B. B48, B100
Apolipoprotenas C. C1, C2, C3

Bioqumica metablica
Apolipoprotena E
Enzimas implicadas en el metabolismo de lipoprotenas

Existen numerosas enzimas que regulan el metabolismo de lipoprotenas,
captndolas de plasma, adems de encargarse de degradarlas
intracelularmente. Las enzimas ms importantes son:
Extracelulares
LPL (Lipoproten lipasa). Capta las lipoprotenas del plasma, y

requiere Apo C2. Son enzimas extracelulares unidas al endotelio
vascular por heparn sulfato en msculo y tejido adiposo, por ello la
heparina libera estas LDL a plasma.
Esta enzima se activa con insulina y cataliza la reaccin de

degradacin de TG hasta glicerol + 3 cidos grasos:
LH (Lipasa heptica). Se trata de una lipasa extracelular unida al

hepatocito. Es una enzima inducible por insulina y se encarga de
degradar TG y fosfolpidos.
LCAT (Lecitina-colesterol-acil transferasa). Se trata de una lipasa

libre en plasma, aunque tambin suelen ir unidas a HDL. Necesitan
de Apo A1 para funcionar y catalizan la transferencia de un AG de la
fosfatidilcolina (lecitina) al colesterol para crear un ster de
colesterol.

Bioqumica metablica
Intracelulares
HMG CoA-reductasa. La Hidroximetilglutaril CoA-reductasa es una

enzima implicada en la sntesis de colesterol.
ACAT. La Acil CoA-colesterol acil-transferasa es una enzima que

cataliza la transferencia de un cido graso activado a Acil CoA a
una molcula de colesterol para formar un ECh, liberando una
molcula de CoASH.
Lipasa cida. Se encuentra en los lisosomas e hidroliza tanto

triglicridos como steres de colesterol.
Colesterol esterasa. Se encarga de hidrolizar los steres de

colesterol liberando colesterol y un cido graso.
Metabolismo de las lipoprotenas circulantes

A medida que las lipoprotenas van circulando por sangre intercambian tanto
lpidos como protenas entre lipoprotenas circulantes. Estas transferencias
se realizan gracias a protenas presentes en las lipoprotenas:
LTP (Protena Transportadora de Lpidos). Transfiere lpidos.
PTEC (Protena Transferidora de Esteres de Colesterol). Transporta

ECh.
El metabolismo de las distintas lipoprotenas circulantes es el siguiente:
Quilomicrones
Los quilomicrones se forman en el intestino y son secretados a la circulacin
linftica conteniendo como principales apolipoprotenas:
Apo B48 Apo A
La parte lipdica est compuesta sobre todo por triglicridos y unos pocos
esteres del colesterol (ambos exgenos).
Cuando los quilomicrones tienen esta composicin se denominan

quilomicrones nacientes, pasan de linfa a plasma y en plasma comienzan a
recibir apolipoprotenas (Apo C y Apo E) de las HDL con lo cual se transforman
en quilomicrones maduros.
Los quilomicrones maduros tienen ya las siguientes Apos:
Apo A Apo C
Apo B48 Apo E
Los quilomicrones maduros comienzan a circular por tejidos perifricos

(sobre todo tejido adiposo y msculo) y la LPL con Apo C2 e inducida por

Bioqumica metablica
insulina degradar los triglicridos del quilomicrn y los convierte en AG y

glicerol.
Una parte de AG y glicerol se queda en plasma, pero la mayor parte ser

captada por el tejido adiposo, donde se resintetizarn los triglicridos para
ser almacenados. El msculo en cambio utiliza estos compuestos para obtener
energa.
A medida que los QM van perdiendo triglicridos, se empequeecen y pierden

protenas, sobre todo Apo C y Apo A, de forma que se liberan de estos
componentes de superficie. Tambin transfieren los fosfolpidos y el
colesterol que transportan a las HDL. Esta transferencia se realiza mediante
las protenas transferidoras de lpidos LTP
Las HDL contienen la enzima LCAT en la membrana, que esterifica el

colesterol y forma lisolecitina.
Los QM no solo dejan TG a los tejidos sino que tambin les van a transferir
triglicridos a las HDL. Los esteres de colesterol y los TG no viajan en plasma
solos as que son transferidos por la PTEC (protena transferidora de esteres
de colesterol
A partir de este punto el quilomicrn tendr ya una parte proteica compuesta de

la siguiente manera:
Apo B48 Apo E
La parte lipdica estar compuesta por unos pocos TG y algunos steres de

colesterol. Los quilomicrones con esta composicin se denominan
quilomicrones remanentes.
Los QM remanentes son recogidos por el hgado y gracias a la lipasa heptica

(que no necesita Apo CII) se hidrolizan los triglicridos a glicerol y AG que
son captados por el hgado para funciones hepticas y reesterificacin.
Una vez salen los TG los quilomicrones remanentes sern endocitados,

pero para ello las clulas necesitan receptores de lipoprotenas (que son
protenas de la membrana), los ms importantes son los que se denominan
receptores B100/E, (B/E) receptores de LDL (todos ellos son el mismo).
Hay otros receptores (receptores tipo E) que reconocen la parte proteica Apo
E.
Los QM remanentes son reconocidos en el hgado por receptores tipo E,

entran por endocitosis y dentro de la clula son digeridos en los lisosomas
de manera que la lipasa cida que se encuentra en los lisosomas:
Hidroliza los triglicridos remanentes a cidos grasos y glicerol.
Hidroliza los steres de colesterol en AG y colesterol libre.
Los quilomicrones tienen una vida media corta, y una hora despus de comer
deben haber desaparecido de plasma.

Bioqumica metablica
VLDL
Estas lipoprotenas son producidas por el hgado y secretadas directamente
a plasma. Tienen una vida media muy corta y transportarn TG endgenos y
unos pocos steres de colesterol. Como partes proteicas tendrn:
[Apo B100] Apo E
Apo C
Estas lipoprotenas se llaman VLDL nacientes.
En plasma comienzan a recibir Apo C y Apo E de las HDL y se convierten en la

VLDL madura como pasaba con el QM, es decir, pasaran de tener bajo
contenido en Apo C y Apo E, a tener un alto contenido en estas
apolipoprotenas
Las VLDL recorren tejidos perifricos (adiposo, msculo, etc) y la LPL

produce la hidrlisis de sus TG de manera que los primeros pasos del
metabolismo de las VLDL son muy similares a los del quilomicrn.
Tambin cede a las HDL su parte proteica de Apo C y va intercambiando

lpidos de la misma forma que en el QM de forma que:
Cede fosfolpidos y colesterol
Recibe esteres de colesterol,
Tras sufrir estos intercambios se convierten en VLDL remanentes con:
Apolipoprotenas:
[Apo B100] Apo E
Apo C
Lpidos:
Pocos TG
Algunos esteres de colesterol.
Los remanentes de VLDL son otro tipo de lipoprotenas llamadas IDL (densidad
intermedia entre VLDL y LDL).
Una parte de las IDL, (la porcin de IDL mas rica en Apo E) son recibidas
por el hgado que hace lo mismo que con los QM remanentes, es decir, los TG
los utiliza con la lipasa heptica y el resto sern recogidos con la lipasa tipo E.
Esta porcin es minoritaria

Bioqumica metablica
IDL y LDL
El resto de las IDL siguen circulando y siguen el mismo metabolismo que
las VLDL iniciales, dejando TG, cediendo Apo E, e intercambiando lpidos con
las HDL.
Los remanentes de las IDL circulantes contendrn solo una parte proteica de
Apo B100 y como parte lipdica steres de colesterol. Estas sern las LDL
(vida media de hasta 3 dias).
Los receptores de las LP son protenas integrales de membrana que se

localizan en la clula, en fosetas revestidas de clatrina, a lo cual contribuye la
zona CT de dichas protenas transmembrana.
Reconocen a la LDL la cual entra por endocitosis y es degradada en los

lisosomas.
Los lisosomas tienen enzimas que degradan esteres de colesterol y

lipoproteinas, de forma que cuando la LDL se internaliza, la clula
transformar esta lipoproteina en colesterol y cidos grasos.
El colesterol tiene funciones de gran importancia en la clula:
Por una parte inhibe la HMG CoA-reductasa. Esto inhibe la

biosntesis de colesterol endgeno.
Activa la ACAT, de forma que el colesterol que la clula no utilice, se

esterifica.
Inhibe la sntesis de receptores de LDL y el reciclaje.
Los receptores reconocen a las LDL con lentitud, por lo que

las LDL tienen una vida media de 3-4 das, y por ello se crea
la placa de ateroma.
Los receptores de QM y de IDL reconocen la Apo E se denominan LRP

receptores E.
HDL
El de las HDL es el metabolismo ms desconocido y ms complejo, pero se
resume en el intercambio de protenas y lpidos con el resto de lipoprotenas.
Las HDL son muy heterogneas. Son sintetizadas fundamentalmente por el

hgado y tienen una forma recin sintetizada completamente diferentes de las
otras (morfolgicamente son como cilindros achatados).

Bioqumica metablica
Las HDL nacientes tienen por tanto forma discorde, al carecer de contenido
interno. Su parte proteica se compone de:
Apo A
Apo C
Apo E

Bioqumica metablica
Su parte lipdica se compone fundamentalmente de fosfolpidos.
Tambin el intestino produce algunas, y la nica diferencia es que como parte

proteica contienen fundamentalmente Apo A.
Una vez tenemos las HDLn en sangre, comienzan a recoger colesterol y

fosfolpidos de los tejidos por los que circulan. Tienen unida la enzima
LCAT de forma que con ese colesterol y fosfolpidos que recogen de tejidos,
fosfolpidos, sobre todo colesterol y lecitina, para formar esteres de colesterol y
2-Lisolecitina. Esta estrategia se utiliza para introducir el colesterol en la parte
interna y poder seguir recogiendo todo el colesterol posible.
Una vez haya realizado su funcin LCAT, la HDL pasa a tener forma esfrica
y se denomina HDL3 la cual sigue circulando en plasma y recibe colesterol y
fosfolpidos de otras lipoprotenas, lo que viene favorecido por la LTP.
Tambin cede esteres de colesterol a otras lipoprotenas catalizado por la

PTEC. Una vez ha hecho esto, se pasa a denominar HDL2.
La HDL2 realiza asimismo intercambio lipdico:
Recibe colesterol y TG
Cede steres de colesterol a otras lipoprotenas
Tras lo cual pasa a ser HDL2 rica en triglicridos y una vez completo este
paso la HDL es reconocida por receptores hepticos. Estos receptores son
de lipasa heptica.
Hay otros receptores que reconocen la Apo A, y son un tipo de receptores

que captan el contenido lipdico de la partcula mediante un mecanismo
desconocido, dejando algo equivalente a una partcula naciente, que recircula
durante unos 5-6 das.
Cuando las LDL circulan mucho tiempo en plasma se empiezan a oxidar y son
reconocidas por receptores presentes en macrfagos que se denominan
receptores Scavenger (SR) o basura. Cuando los macrfagos captan la
partcula se realiza el primer paso para que el colesterol se deposite en la
intima arterial y se genere la placa de ateroma. Cuando las LDL estn
oxidadas no se reconocen por los receptores habituales de LDL.
Los receptores que captan la parte A de las HDL son similares a los Scavenger,
por lo que se denominan receptores Scavenger B1.
Resumen global e interrelacin

El intestino con los lpidos ingeridos de forma exgena sintetiza quilomicrones,
los cuales van cediendo triglicridos a tejidos extrahepticos y se

Bioqumica metablica
transforman en QMREM. A su vez van recibiendo colesterol y van cediendo

ECh y TG a las HDL. Los QMREM llevan al hgado TG y steres de colesterol.
El hgado produce VLDL que llevan tambin TG a tejidos extrahepticos y

estn sometidos a un intercambio constante de Ch y TG con las HDL de las
que reciben esteres de colesterol. Una vez hecho esto se transforman en IDL
Las IDL en parte son recogidas por el hgado donde dejan TG y ECh y otra
parte exactamente igual que las anteriores van dejando TG en tejidos
extrahepticos e intercambian lpidos con las HDL. A medida que realizamos
estos cambios se transforman en LDL.

Bioqumica metablica
Parte de las LDL son recogidas por el hgado, llevando ECh, y otra parte por
tejidos extrahepticos.
Las HDL son producidas por intestino y por hgado, y tienen la funcin de
recoger el exceso de Ch de tejidos extrahepticos y de otras lipoprotenas,
dirigindose finalmente al hgado donde estos ECh son recogidos.
El hgado con el exceso de colesterol que tiene forma sales biliares que son
introducidas en la recirculacin enteroheptica con la que se pierde un poco
de colesterol diariamente.

Bioqumica metablica
Lo ms importante de todo el metabolismo lipdico es el transporte de

colesterol, as pues, tendremos un transporte diario de colesterol de hgado
a tejidos extrahepticos por medio de las LDL, en lo que se denomina
transporte directo o centrfugo de colesterol.
Los tejidos extrahepticos envan el exceso de colesterol al hgado en

forma de HDL en lo que llamamos transporte centrpeto o inverso de
colesterol.
El nivel de las LDL marca el riesgo de enfermedad cardiovascular, mientras

que el nivel alto de HDL marca el nivel de proteccin ante estas
enfermedades.
*Clnica*
El nivel de colesterol en sangre habitual se encuentra entre 150-200

mg/dL.
La concentracin de LDL se recomienda no supere los 100 mg/dL pero

cuanto ms bajas estn, menor riesgo cardiovascular existe.
La concentracin de HDL se recomienda supere los 60 mg/dL, pero

cuanto ms alta sea, ms proteccin cardiovascular existe.
La concentracin de triglicridos se recomienda estn por debajo de 140

mg/dL.
Las LDL oxidadas son reconocidas por macrfagos y se depositan en la

intima como una lnea de grasa. Una vez es suficientemente grande, se
empieza a depositar calcio, un exceso de colgeno por lo que la zona se
vuelve rugosa y se corre el riesgo de que se desprenda la capa de ateroma,
obstruyendo vasos de pequeo calibre, esto es lo que se denomina placa de
ateroma, y conlleva un altsimo riesgo de enfermedad cardiovascular.
Asimismo en la placa de ateroma se producen pequeos daos en el

endotelio, por tanto se forman cogulos, y se aumenta la probabilidad de que
se formen trombos.
La ateroesclerosis es la principal causa de la arteriosclerosis, es decir, el

endurecimiento de las arterias, que deben ser naturalmente flexibles lo cual
causa que sean ms vulnerables a roturas, y causa subida de tensin.
Cuando los niveles de colesterol son altos, se deposita el colesterol en

manchas amarillas sobre el arco corneal, en lo que se denominan
xantelasmas o xantomas.

Bioqumica metablica
Dislipemias
Las LDL y las VLDL son altamente aterognicas mientras que las HDL son
antiaterognicas de modo que el mayor riesgo es la formacin de la placa de
ateroma.
Hay toda una serie de enfermedades genticas que cursan con un aumento de
lipoprotenas. Normalmente se conocen como hiperlipoproteinemias o bien
hiperlipemias.
Hay muchos tipos de hiperlipemias de los cuales vamos a describir 3. Estas

pueden ser primarias (genticas) o secundarias.
Genticas
Hipertrigliceridemia. Se caracteriza por un aumento de
quilomicrones en plasma y por tanto un aumento de TG circulantes.
Hay muchos defectos que propician esta patologia, pero el ms
frecuente es un defecto en la LPL. sta enzima utiliza los TG de los QM
y las VLDL por lo que si esta protena es defectuosa los niveles de TG
aumentarn.
No suelen tener riesgo cardiovascular pero si que tienen molestias

gastrointestinales. El tratamiento es una restriccin de la grasa de la
dieta.
Hipercolesterolemia familiar. Cursa con un incremento de LDL y por

tanto un incremento de colesterol en plasma, y aunque hay muchos
defectos genticos que dan lugar a esta enfermedad el mas frecuente es
poca cantidad de receptores LDL.
Cursa con carcter dominante y de manera distinta si el individuo es

homocigoto u heterocigoto.
Esta enfermedad es muy grave ya que conlleva altos riesgos de

enfermedad cardiovascular, ya sea infarto de miocardio, ictus, o
problemas vasculares perifricos.
En estos casos el tratamiento es mltiple: hay que cuidar la dieta,

controlando los niveles de colesterol en dieta, pero sobre todo los niveles
de grasa saturada ingerida.
En estos pacientes el tratamiento diettico no es suficiente, de forma que

es preciso restringir la produccin endgena, inhibiendo la HMG CoA-
reductasa. En ocasiones tambin se inhibe la reabsorcin de sales
biliares para forzar la degradacin rpida de colesterol.
Hiperlipemia combinada. Suele ser un exceso tanto de VLDL como

de LDL con lo cual hay un exceso de TG, de Ch circulante Que suele
ser producida por un exceso en la produccin de Apo B100.

Bioqumica metablica
Estas personas tienen elevado riesgo cardiovascular pero menos que

las anteriores.
El tratamiento es restringir la dieta.
Hay una serie de patologas secundarias que producen exceso de

lipoprotenas: fundamentalmente la obesidad y la diabetes.

Bioqumica metablica
Leccin 14
Sntesis de eicosanoides
Generalidades
Los eicosanoides son un tipo de lpidos muy activos fisiolgicamente que
actan a travs de receptores por lo que se les considera casi hormonas, al
tener actividad muy parecida.
Los eicosanoides controlan mltiples procesos fisiolgicos y celulares. Se les

llama as porque todos derivan del cido araquidnico: un cido de 20
carbonos (eicosanoico).
Tenemos 2 tipos de eicosanoides:
Cclicos
Prostaglandinas Tromboxanos
Prostaciclinas
Acclicos
Leucotrienos
Eicosanoides cclicos
Descripcin
Prostaglandinas
Son un tipo de compuestos lipdicos as denominados porque se descubrieron
como secreciones glandulares prostticas. Hoy el nombre se mantiene a pesar
de ser inapropiado, ya que son producidas por todo tipo de clulas.
Son producidas, secretadas por las clulas (no existe almacenamiento),

actan desde fuera, e inmediatamente se degradan.
Tienen todas caractersticas estructurales comunes:
1. Todas tienen 20 tomos de carbono.
2. Son hidroxicidos grasos (al menos tienen un grupo OH).
3. Tienen carcter insaturado.
4. Todas tienen un ciclo pentano en su estructura.

Bioqumica metablica
Prostaglandina tipo
Se pueden considerar derivadas estructurales de lo que se llamara cido

prostanoico. Este cido no existe pero se considera precursor estructural de
las prostaglandinas.
Todas las prostaglandinas tendrn en el C15 un grupo hidroxilo, y dependiendo

de los sustituyentes del ciclo pentano en las posiciones 9 y 11 tendremos las
diferentes familias de prostaglandinas. La ms importante es la familia E.
Las prostaglandinas tipo E tienen un oxgeno en posicin 9 y un hidroxilo en

posicin 11.
Prostaglandina E
Dentro de cada clase de prostaglandinas todas son insaturadas, pero

dependiendo del n de dobles enlaces que presenten en las cada cadena
lateral, pertenecern a las series 1, 2 3. Las prostaglandinas importantes son
de serie 2, es decir, tienen 2 insaturaciones.
Insaturacin en posicin Insaturacin en posicin

5=6 (cis) 13=14 (trans)
La clase la definen los sustituyentes en el ciclo pentano mientras que la serie la

definirn los dobles enlaces.
La prostaglandina ms importante en el organismo es la prostaglandina de

clase E, serie 2.
Prostaglandina E2

Bioqumica metablica
Prostaciclinas
Las prostaciclinas tienen tambin una estructura cclica pero tienen un ciclo
extra, de manera que son muy similares a las prostaglandinas pero con un ciclo
ms.
La ms importante en el organismo es tan similar a las prostaglandinas que se

denomina prostaglandina I (PG I2). Tambin es de serie 2.
Prostaglandina I2
Las prostaciclinas tienen la funcin de ser antiagregantes plaquetarios.
Tromboxanos
Los tromboxanos (TX) van a tener una estructura tambin anloga a las
prostaglandinas con la nica diferencia que en vez de un ciclo pentano tendrn
un ciclo oxano.
El ms importante del organismo es el tromboxano A2 (TX A2).
Tromboxano A2
Su funcin mas importante es la de ser agregantes plaquetarios.

Bioqumica metablica
Sntesis de eicosanoides cclicos

La sntesis de estos compuestos parte de cido araquidnico que lo
obtenemos de la dieta, aunque tambin lo podemos sintetizar a partir de cido
linoleico, y lo podemos obtener de triglicridos, fosfolpidos (fosfatidil inositol).
Para la sntesis de los eicosanoides cclicos se precisa una enzima

denominada prostaglandina sintasa. Es una enzima presente en todas las
clulas unida a la membrana del retculo. Tiene dos actividades enzimticas:
Ciclooxigenasa (COX) Hidroperoxidasa
1. En primer lugar acta la COX, formando un ciclo pentano en el

araquidnico, en forma de endoperxido cclico, quedando tambin un
hidroperxido en las cadenas laterales. Al compuesto resultante se le
denomina prostaglandina G2.
2. En el siguiente paso acta la hidroperoxidasa que se encarga de

romper el hidroperxido, quedando ya las cadenas laterales muy
similares a las de los eicosanoides cclicos.
El hidroxiperxido se libera como agua, por lo que necesitamos un

agente reductor (glutatin NADH+H+). A estos compuestos
intermediarios los denominamos hidroperxidos cclicos
prostaglandina H2.
A partir de este paso se da sntesis preferencial dependiendo de cada tipo

de clula. En la mayor parte de las clulas se sintetizan prostaglandinas para
lo que se necesitan diversos tipos de enzimas.
En el endotelio vascular se formarn fundamentalmente prostaciclinas

(antiagregante) y en plaquetas y pulmn, tromboxanos (coagulante).
La COX es la enzima ms importante, existiendo dos isoenzimas importantes:
COX-1. Est presente en todo tipo de clulas.
COX-2. En condiciones normales es indetectable y aumenta en

procesos inflamatorios, infecciosos, etc Esta presente sobre todo en
intestino, epitelios generales y macrfagos.
COX-3. Se postula que existe en cerebro, y actualmente se investiga

acerca de ello.

Bioqumica metablica
Regulacin del metabolismo de eicosanoides

Los eicosanoides se secretan continuamente en pequea cantidad, pero en
algunos casos se potencia su sntesis. Estos casos son excitacin nerviosa,
traumatismos graves Siempre que se secrete adrenalina se potenciar la
sntesis de eicosanoides, asi como en situaciones de infeccin En general
se potenciar la sntesis de eicosanoides en situaciones agresivas para el
organismo.
El cido araquidnico (AA), o bien los cidos grasos esenciales se pueden

obtener de dos formas para iniciar la sntesis de eicosanoides:
1. Degradando fosfolpidos (fundamentalmente fosfatidilinositol)

mediante la fosfolipasa A2. Esto liberara adems de la forma liso del
fosfolpido, el cido graso.
2. Ingirindolos en la dieta.
Por tanto, tenemos un control a nivel de la fosfolipasa A2. Esta enzima es

activada por:
Calcio
Catecolaminas (fundamentalmente adrenalina) [Activacin ms

importante]
Es inhibida por:
Antiinflamatorios de naturaleza esteroidea (fundamentalmente

corticoides) [Inhibicin ms importante]
Anestsicos locales
A partir del AA se sintetizan las prostaglandinas (G2)
Otra regulacin importante es la de COX, la cual se inhibe por:
Compuestos antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Como la

aspirina, el ibuprofeno
La prostaglandina sintasa es inhibida especficamente por nicotina que

inhibe la produccin de prostaciclinas.
Los antihistamnicos inhiben la produccin de prostaciclinas.

Bioqumica metablica
Catabolismo de los eicosanoides

Prostaglandinas
Las prostaglandinas tienen una vida media muy corta (1 min.
aproximadamente). Al cabo de este minuto se degradan. Se pueden degradar
en todo tipo de clulas, pero la degradacin ms importante se da en el pulmn.
1. El primer paso de la degradacin consiste en oxidar el OH de posicin

15 comn a todas las prostaglandinas a un grupo ceto. La enzima
encargada es una prostaglandina-deshidrogenasa. libera poder
reductor?
2. El siguiente paso de la degradacin es la reduccin del doble enlace

13=14. La enzima encargada es la prostaglandina-reductasa.
Con estos dos pasos, las prostaglandinas pierden casi toda su actividad
biolgica. Este compuesto resultante tiene una vida media muy corta de unos
8 minutos, a pesar de carecer de actividad biolgica. Una vez hecho esto, este
compuesto es degradado por beta-oxidacin hacia otros productos.
Tromboxanos
En el caso de los tromboxanos, tienen una vida media de 20-30 segundos. Al
cabo de ese tiempo se transforman prcticamente en una molcula casi igual
(TX B2) que es inactiva biolgicamente. El TX B2 se degrada igual que las
prostaglandinas.
Fisiologa de los eicosanoides

Prostaglandinas
Las prostaglandinas son sintetizadas por todas las clulas del organismo, y
una vez sintetizadas no se almacenan, sino que se secretan.
Una vez secretadas actan como las hormonas, a travs de receptores, que
normalmente estarn sobre la propia clula que las ha producido (efecto
autocrino). O bien sobre clulas muy prximas (efecto paracrino). Es decir,
se comportan como si fueran hormonas locales.
Los receptores para prostaglandinas estn asociados en su actuacin a la

adenilato-ciclasa de manera que el efecto de la prostaglandina ser activarla
o inhibirla, alterando la concentracin de AMPc.
Algunos otros receptores estn asociados a la fosfolipasa C, normalmente

activndola.
La prostaglandina aumenta o disminuye la actividad de la adenilato-ciclasa, o

bien que active la fosfolipasa C, depende del tipo de prostaglandina, o de la
dosis aplicada de prostaglandina, o incluso del tejido donde acte, etc

Bioqumica metablica
Aparato reproductor. Aunque se descubrieron relacionadas con la

prstata, no se conocen funciones relacionadas con esta, en cambio si
se conocen efectos en mujeres, como que potencian la contraccin de
la musculatura lisa del tero, fundamentalmente en el final del
embarazo y en el momento del parto. Tambin son responsables en
abortos espontneos.
Aparato digestivo. Inhiben secrecin gstrica tanto a nivel de HCl

como a nivel de enzimas. Esto tiene tambin una utilidad clnica
importante sobre todo en el tratamiento de lceras gstricas.
En cuanto al intestino, activan la secrecin intestinal, tanto las

enzimas propias intestinales, como las enzimas pancreticas, etc
Tambin aumenta el paso del agua al intestino de forma que
administradas como frmacos causan diarreas ya que esta agua tiene
que ser eliminada.
Aparato cardiovascular. Son vasodilatadores, disminuyendo la

presin sangunea por lo que tienen utilidad clnica para tratar
hipertensos
Aparato respiratorio. Son broncodilatadores, por lo que se

administran a pacientes con procesos asmticos
Las prostaglandinas tambin inducen inflamacin, as como aumentan la

sensacin dolorosa. En dosis altas producen dolor, y en dosis bajas
potencian el efecto de las sustancias que producen dolor. Tambin inducen
fiebre, aumentando la temperatura corporal.
La fisiologa de las prostaglandinas nos permite averiguar como los

antiinflamatorios reducen la inflamacin y la fiebre, ya que inhiben la
produccin de prostaglandinas.
Tambin explica como algunos antiinflamatorios pueden producir daos

gstricos, ya que al frenar la produccin de prostaglandinas se frena su
efecto de inhibicin de produccin de cido.
La nicotina descompensa la produccin de prostaglandinas/tromboxanos,

generando ms propensin a los trombos. En cambio los antihistamnicos
inhiben la produccin de tromboxanos creando el efecto contrario.

Bioqumica metablica
Prostaciclinas
Las prostaciclinas se producen en el endotelio vascular y su efecto se da
sobre todo en los vasos sanguneos y en las plaquetas.
Las prostaciclinas activan la adenilato ciclasa y aumentan el nivel de AMPc.
Tienen efecto sobre la agregacin plaquetaria (la inhiben), y dilatan los vasos
sanguneos, adems de sobre la presin sangunea la disminuyen
Tromboxanos
Los tromboxanos se producen en pulmn y en plaquetas, e inhiben la
adenilato ciclasa, bajando los niveles de AMPc.
Su efecto ms potente es sobre las plaquetas, siendo agregantes

plaquetarios, y son vasoconstrictores de las coronarias.
La sntesis de prostaciclinas y tromboxanos esta muy compensada para que

el organismo funcione correctamente.
Eicosanoides acclicos
A partir del cido araquidnico hemos visto se generan eicosanoides cclicos,
pero tambin a partir de este compuesto se generan los eicosanoides acclicos
cuyos representantes de mayor importancia son los leucotrienos.
La enzima ms importante de los leucotrienos acclicos es la que participa una

enzima llamada lipooxigenasa (oxida lpidos).
Los leucotrienos se descubrieron como sustancias producidas por leucocitos y

todos tenan como mnimo tres dobles enlaces (instauraciones) conjugados.
Los leucotrienos ms importantes son los leucotrienos con 4 dobles enlaces:
LT A4
LT B4

Adems de ser producidos por leucocitos son producidos por mastocitos,
clulas de pulmn, etc Pero fundamentalmente leucocitos.
Se sintetizan al desencadenarse la respuesta inmune y son los responsables

en parte de la inflamacin, enrojecimiento, broncoconstriccin que en
general acompaan a la respuesta inmune alrgica.
Tambin actan a travs de receptores fundamentalmente asociados a la

fosfolipasa C, de manera similar a los eicosanoides cclicos.
Bioqumica metablica

Bioqumica metablica
Bloque 3
Metabolismo de compuestos
nitrogenados
Leccin I. Introduccin a los compuestos nitrogenados____________________
Leccin 15. Digestin y absorcin de protenas
Leccin 16. Degradacin de protenas endgenas
Leccin 17. Prdida de nitrgeno de los aminocidos y ciclo de la urea
Leccin 18. Destino del esqueleto hidrocarbonado de los aminocidos
Leccin 19. Biosntesis de aminocidos
Leccin 20. Funcin precursora de los aminocidos
Leccin 21. Metabolismo de porfirinas y el grupo hemo
Leccin 22. Metabolismo de nucletidos

Bioqumica metablica
Introduccin a los compuestos

nitrogenados
Generalidades
Los aminocidos forman parte de protenas, de forma que permanentemente
intercambiamos protenas endgenas con aminocidos. Tenemos aminocidos
tambin procedentes de protenas exgenas.
A diferencia de hidratos de carbono y lpidos, no existe posibilidad de

almacenamiento de protenas, de forma que todos los aminocidos que no se
utilicen deben ser degradados.
Los aminocidos para ser degradados principalmente pierden su grupo amino

por transaminacin y desaminacin oxidativa, quedando convertido en el
esqueleto carbonado del aminocido (-cetocido), el cual se puede degradar,
transformar en glucosa, transformar en AG
El in amonio resultante de la degradacin de aminocidos puede sufrir dos

rutas: Mayoritariamente (en un 75%) introducindolo en cido glutmico, el
cual a su vez se convierte en glutamina, de forma que a partir de otras
reacciones se reconvierta en aminocidos. El resto (cerca del 25%) se
transforma en urea y se elimina por la orina.
Los aminocidos son los precursores de todos los compuestos nitrogenados

del organismo, que fundamentalmente son:
Nucletidos
Bases nitrogenadas Nucletidos (ATP, NAD+, NADP+)
Bases nitrogenadas cidos nucleicos (DNA, RNA)
Porfirinas
Hormonas (salvo las esteroideas)
Neurotransmisores. Hay algunos que de hecho son nicamente

aminocidos.
Aminas y poliaminas

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Aminocidos
Estructura y generalidades
Los aminocidos son compuestos nitrogenados que tienen caractersticas
estructurales comunes:
Carbono . Unido a 4 sustituyentes:
Amino terminal (NT)
Carboxilo terminal (CT)
Hidrgeno
Radical R. Es el que diferencia a todos los aminocidos entre s.
Existen 20 aminocidos que se encuentran frecuentemente en protenas, estos

son los siguientes:

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Leccin 15
Digestin de las protenas de la dieta
Generalidades
Una dieta balanceada debe incluir unos 0,8 g de protenas por Kg. de peso y
da. Deben representar el 15-20% del contenido en caloras de una comida.
Las protenas son necesarias en la dieta debido a que todos los das
eliminamos nitrgeno y por tanto debemos reponerlo, el balance de nitrgeno
debe ser igual a 0 en estado estacionario. Debe ser positivo en nios y
negativo en un envejecimiento prolongado.
Aproximadamente la mitad de los 20 aminocidos importantes no pueden ser

sintetizados endgenamente, es decir, debemos ingerirlos en la dieta. Estos
son aquellos que tienen estructura ms compleja
Ramificados. Valina, Leucina, Isoleucina
Aromticos. Triptfano, Fenilalanina
Bsicos. Lisina, Histidina (en nios), Arginina (es sintetizable, pero no

en la cantidad necesaria)
Otros. Treonina, Metionina.
Hay dos aminocidos que se sintetizan a partir de uno esencial, y se

denominan semiesenciales:
Cisteina. A partir de Tirosina. A partir de

Metionina Fenilalanina.
Atendiendo pues a estos criterios, necesitamos las protenas, las cuales sern
mejores o peores dependiendo de:
1. Tengan todos los aminocidos (o al menos todos los esenciales). Las

protenas de origen animal contienen todos los aminocidos esenciales,
y por tanto son superiores a las de origen vegetal.
2. Permitan una mejor asimilacin del nitrgeno. Las de origen animal

permiten la mejor asimilacin del nitrgeno.

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Digestin
Las protenas las tenemos que digerir ya que nicamente podemos absorber
aminocidos. La digestin de las protenas la producen enzimas que se
conocen en general como proteasas o peptidasas.
Las peptidasas rompen enlaces de dos tipos:
Endopeptidasas. Rompen enlaces internos.
Endopeptidasa C. Rompe degradando el enlace peptdico por el

carboxilo.
Endopeptidasa N. Rompe degradando el enlace peptdico por el

amino
Exopeptidasas. Rompen enlaces de los extremos de la protena.
La digestin comienza en el estmago. En cuanto una protena entra en el

estmago, promueve la secrecin por parte del estmago de una hormona, la
gastrina. Esta hormona promueve la secrecin gstrica tanto de HCl como de
enzimas gstricas.
Entre las enzimas encontramos:
Pepsina. Es una enzima inactiva en forma de pepsingeno que es

activada por el pH cido del estmago en pepsina. La pepsina es una
endopeptidasa que rompe los enlaces peptdicos de aminocidos
aromticos y leucina.
Los pptidos resultantes llegan al intestino promoviendo la secrecin de dos

hormonas: secretina y colecistoquinina. Estas hormonas no permanecen en
el intestino sino que salen y promueven la secrecin pancretica. La secrecin
pancretica contiene bicarbonato y en cuanto a enzimas contiene zimgenos
inactivos:
Tripsina. Segregada en forma de tripsingeno. Se trata de una

endopeptidasa C que reconoce especficamente aminocidos bsicos
(Arg y Lys).
Quimiotripsina. Segregada en forma de quimiotripsingeno. Se trata

de una endopeptidasa C que reconoce especficamente aminocidos
aromticos o con cadenas R ramificadas (Trp, Tyr, Phe, Met)
Carboxipeptidasas. Segregadas en forma de procarboxipeptidasas.

Se tratan de exopeptidasas las cuales actan degradando por los
extremos CT de las protenas.
Elastasas. En forma de proelastasas.

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Estas enzimas son secretadas inactivas, pero el intestino segrega a su vez

una enzima llamada enteroquinasa o enteropeptidasa que se encarga de
activar la transformacin del tripsingeno inactivo en tripsina. La tripsina a
su vez se encarga de catalizar las siguientes reacciones:
Quimiotripsingeno Quimiotripsina
Procarboxipeptidasas Carboxipeptidasas
Proelastasas Elastasas
Todas estas enzimas consiguen transformar las protenas en aminocidos y

algunos dipeptidos y tripptidos.
En el yeyuno el intestino comienza a producir otras enzimas

(aminopeptidasas) las cuales se encargan de romper desde el NT los
dipptidos y tripptidos, con lo que todas las protenas de la dieta terminan
convertidas en aminocidos.
Las peptidasas si se activan en el pncreas destruyen toda la estructura

pancretica. Si se activa la tripsina se produce la activacin rpida en
cadena de todas las dems, debido a que son zimgenos por lo que es de
vital importancia mantener la tripsina inactiva. Para mantener inactivas estas
enzimas requerimos de serpinas (inhibidores de serin-proteasas).
Una vez disponemos de aminocidos debemos absorberlos para que pasen a

plasma. En nios se pueden absorber tambin algunos dipeptidos y tripeptidos,
pero en adultos se absorben nicamente aminocidos.
Para absorber aminocidos necesitamos transportadores de membrana que

actan por transporte activo.
El transporte activo es similar al que existe con los transportadores SLG en el

caso de la glucosa. El nivel de sodio es inferior en el enterocito que en el lumen
intestinal, por lo que entra a favor de gradiente para que este transporte pasivo
impulse el transporte en contra de gradiente de aminocidos. Estos
transportadores no son totalmente especficos para cada aminocido pero si
hay transportadores para:
Aminocidos neutros pequeos. (Alanina, Glicocola, Serina)
Aminocidos neutros grandes
Aminocidos bsicos. (Arginina, Lisina, Histidina)
Aminocidos cidos. (Aspartato, Glutamato)
Iminocidos

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Una vez disponemos de los aminocidos en el enterocito, ste utiliza algunos

para su propio metabolismo y el resto pasarn a sangre por transporte pasivo
con transportadores similares? de forma que el aminocido pasa por
transporte pasivo y llega al hgado.
El hgado metaboliza la mayor parte de los aminocidos y los redistribuye, a

excepcin de los aminocidos ramificados que son enviados por el hgado al
msculo, el cual los metaboliza.
El enterocito? metaboliza algunos aminocidos como glutmico, glicina,

asprtico que son neurotransmisores.
Hay una patologa conocida como Sndrome del restaurante chino que
consiste en excesiva sensibilidad a glutamato que tiene como sntomas
presin en el pecho y excesiva sudoracin, lo que se puede confundir con un
infarto.
La patologa es causada por un exceso de glutamato en la dieta. El

glutamato es un neurotransmisor, que si se encuentra en gran concentracin
en sangre causa estos sntomas.
Estos transportadores tambin existen en las clulas ya que estas deben

captar aminocidos en contra de gradiente, pero aparte de estos
transportadores activos, hay un transportador general que introduce
aminocidos en contra de gradiente a la vez que sirve como ruta de sntesis de
glutatin:
El glutatin (-Glu-Cys-Gly) se debe sintetizar para proporcionar poder

reductor a todas las clulas. Se sintetiza en la ruta conocida como Ciclo del -
Glutamilo.
El ciclo del -Glutamilo comienza con una molcula de glutatin intracelular y

del aminocido que se debe captar fuera de la clula. En la propia membrana
de la clula tenemos una enzima que por una parte hidroliza el glutatin
uniendo el glutamato del glutatin al aminocido y por otra parte libera el
resto de los componentes:

Bioqumica metablica
Esta enzima de vital importancia sobre todo en el hgado es la -glutamil-

transferasa (GGT). Cuando las clulas hepticas se daan se libera a plasma
lo que funciona como indicador de dao heptico.
Otra enzima, la -glutamil-ciclotransferasa libera el aminocido y el glutmico

ciclado en una estructura que se conoce como oxoprolina. Esto consigue
introducir el aminocido dentro de la clula.
La oxoprolina se rompe introduciendo una molcula de agua para disponer de

nuevo de glutmico. Esta reaccin requiere energia en forma de ATP y una
enzima: la oxoprolinasa.
El glutmico incorpora una cistena y con ms energa en forma de ATP se

forma -glutamil-cisteina. La enzima encargada es la -Glu-Cys-sintetasa.
Se incorpora una glicina con requisito de ms energa en forma de ATP se

forma el glutatin gracias a la glutatin-sintetasa.
La Gly y la Cys se incorporan gracias a una dipeptidasa que degrada el

dipptido resultante de la degradacin del glutatin en el primer paso del
ciclo.
Patologas
Las protenas son imprescindibles en la dieta, de lo que se derivan varios
problemas:
Kwashiovkor. Se trata de deficiencia o carencia de proteinas en la

dieta. Se caracteriza por falta de crecimiento, sin fuerza ni defensas
inmunes, de forma que mueren por cualquier tipo de infeccin.
Estos individuos tienen falso aspecto de buena nutricin debido a un

edema generalizado en el abdomen por falta de albmina.
Estos individuos normalmente tienen carencias alimentarias

generalizadas lo que se denomina marasmo.
Exceso de protenas en la dieta. Se traduce en un exceso de lpidos e

hidratos de carbono lo que origina obesidad
Las protenas en su degradacin directa dan amoniaco lo que origina

exceso de amoniaco txico. A partir de protenas se forman
nucletidos, los cuales al degradarse forman urato que causa gota.

Bioqumica metablica
Leccin 16
Degradacin de protenas
endgenas
Generalidades
Las protenas estn sometidas a un recambio constante degradacin/sntesis,
por tanto todos los das podemos degradar hasta 300g de protenas endgenas.
Puesto que la concentracin de protenas debe mantenerse constante,
hemos de sintetizar la misma cantidad. Esto es lo que se denomina recambio
proteico turn over, que implica tanto sntesis como degradacin de
protenas para mantener la [protena] dentro de los valores del estado
estacionario.
En la sntesis de cualquier compuesto se gasta energa, sin embargo en la

degradacin de protenas no solo no produce energa, sino que en muchos
casos la consume.
Los motivos por los que se degradan protenas son:
1. Sntesis de protenas anormales, con algn o varios aminocidos

alterados.
2. Envejecimiento proteico. Las protenas a medida que pasa el tiempo

se van oxidando, y alterando.
3. El organismo debe tener un mecanismo de respuesta rpido ante el

control hormonal. Las hormonas muchas veces son pptidos o
protenas.
4. Las protenas mas activas (p.e. enzimas reguladoras) no pueden

tener una concentracin elevada constante en la clula, por lo que
deben ser degradadas una vez cumplan su funcin
Las protenas tienen una vida media en general muy corta, por termino medio
establecida en 2 das, pero aquellas protenas mas activas tienen una vida
media de unos 2 minutos, y en otros casos, como la hemoglobina, unos 120
das.
Las protenas se pueden degradar casi en cualquier lugar de la clula, pero

mayoritariamente en los lisosomas y en el citosol. Todas las clulas pueden
degradar protenas, pero fundamentalmente el rgano mas implicado es el
hgado, y en menor medida el msculo.
El catabolismo de protenas endgenas esta muy regulado en el

organismo, en procesos de desnutricin y malnutricin por la actuacin de
glucagn, el hgado degradar mltiples protenas endgenas.

Bioqumica metablica
En situaciones de estrs con hormonas como catecolaminas, adrenalina,

etc Tambin promovern este efecto.
Los corticoides cuando se utilizan como frmacos tienen un efecto muy

potente en la degradacin de protenas endgenas, fundamentalmente a nivel
muscular.
En los lisosomas se puede degradar cualquier tipo de protena, pero

normalmente la degradacin en lisosomas afecta a protenas que entran a la
clula por endocitosis (p.e. lipoprotenas) protenas estructurales (de
membranas mitocondriales, plasmticas, etc). Las enzimas que se encargan
de degradarlas se conocen en general como catepsinas.
Las catepsinas son proteasas lisosomales (se conocen alrededor de 50)

bastante inespecficas que tienen las siguientes caractersticas:
Pueden actuar tanto como endopeptidasas como exopeptidasas, lo

que les confiere gran eficacia degradativa.
Su pH ptimo es cido (aprox. entre 3-5). Esto se debe a que si se

liberan del lisosoma, el pH citoslico las inactivara para impedir el dao
celular.
La degradacin en el citosol en cambio requiere una sealizacin de la

protena Suelen degradarse en el citosol protenas solubles de la clula, las
protenas que se degradan en el citosol deben tener una secuencia especifica
que las marque para ser degradadas. La protena encargada del marcaje es la
ubiquitina.
La ubiquitina (denominada asi por ser ubicua) es una protena de pequeo

tamao que marca otras proteinas para su degradacin. La ubiquitina
promueve la degradacin proteica de la siguiente forma:
1. Se une el grupo CT de la ubiquitina a un grupo SH de una enzima,

que se denomina enzima activadora de ubiquitina. Esta union requiere
de energia en forma de ATP para llevarse a cabo.
2. La ubiquitina se desliga de E1 y se une a una enzima E2 denominada

enzima transportadora de ubiquitina. En este paso se libera la enzima
E1
3. La proteina diana que se vaya a degradar se une a la ubiquitina a

traves del grupo amino (NH2) de una lisina. Se libera la enzima E2 y
esta union se lleva a cabo mediante una ligasa.
En este paso se forma un enlace similar al peptdico que se denomina

isopeptdico.

Bioqumica metablica
Las protenas suelen tener varias lisinas, por lo que pueden unir varias
molculas de ubiquitina. La ubiquitina tambin es una protena que
contiene lisina, por lo que cada ubiquitina puede unirse a su vez a otras
ubiquitinas. Para que la molcula proteica se degrade, debe estar
poliubiquitinizada.
Se ha observado que protenas anmalas, envejecidas, daadas, etc Se

unen con ms facilidad a ubiquitinas. Tambin se ha comprobado que el
aminocido NT de una protena influye en su estabilidad, definiendo su
duracin, aunque este aminocido no influya directamente en la unin a
ubiquitina.
Hay algunas protenas que son abundantes en determinadas secuencias,

unen con ms facilidad ubiquitina. La secuencia mejor caracterizada es
aquella que denominamos como PEST (Pro-Glu-Ser-Thr).
El sistema degradativo ms importante en el citosol para eliminar proteinas

ubiquitinadas es un complejo proteico enorme que se denomina proteasoma.
El proteasoma es un complejo con coeficiente de sedimentacin 26S que es

un cilindro en el cual entra la protena (ya desubiquitinizada) y una vez dentro
proteasas pertenecientes al proteasoma, la degradan.
El proteasoma esta formado por mltiples subunidades que forman un

cilindro hueco, tiene un componente central formado por multiples
subunidades que son proteasas, y otro componente, al menos en el extremo de
entrada del proteasoma (aunque puede estar presente en ambos extremos) es
reguladora.
La proteina ubiquitinizada es reconocida por el componente regulador, se

libera de la ubiquitina y entra dentro del cilindro donde es degradada por las
proteasas. Por el otro extremo del cilindro salen los restos: aminocidos y
pptidos de pequeo tamao.
Las subunidades reguladoras tienen actividad isopeptidasa para liberar las

ubiquitinas.
Para todo el proceso es precisa energa en forma de ATP, lo que indica que la
degradacin proteica es muy costosa energticamente.
Hay otras proteasas caracterizadas, las mas importantes son las calpinas
calpainas que en vez de depender de ATP, dependen de calcio, pero el
sistema ms importante en el citosol es el del proteasoma.
Existen determinadas enfermedades en las que se acumulan proteinas

parcialmente degradadas, pueden deberse a defectos en el proteasoma.
Estas enfermedades son sobre todo alzheimer y algunas clases de cncer.

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Leccin 17
Prdida de nitrgeno de los
aminocidos y ciclo de la urea
Generalidades
Los aminocidos se degradan en todas las clulas del organismo pero muy
mayoritariamente en el hgado y en mucha menor medida, y sobre todo
determinados aminocidos (ramificados) en el msculo.
La degradacin se localiza tanto en las mitocondrias como en el citosol. Esta

degradacin es minoritaria comparada con la de protenas, hidratos de carbono
y lpidos.
Las principales vas de perdida del grupo amino son la transaminacin y la

desaminacin oxidativa.
Transaminacin
La transaminacin consiste a grandes rasgos en la transformacin de un
aminocido en un -cetocido perdiendo su grupo amino en forma de
amoniaco, el cual es recogido por otro -cetocido que al recogerlo se
transforma en un aminocido.
La transaminacin es una transferencia de grupo amino, de un aminocido a

otro. Las enzimas que catalizan esta reaccin son las transaminasas o
amino-transferasas, las cuales utilizan como coenzima piridoxal-fosfato
(PLP) que en el transcurso de la reaccin se transforma en piridoxamina-
fosfato (PMP).

Bioqumica metablica
En esta reaccin un aminocido se transforma en un -cetocido cediendo su

grupo amino al PLP que al captarlo se transforma en PMP, que a su vez cede
su grupo amino para regenerar el PLP, y se lo cede a otro alfa-cetocido que
se transforma en el aminocido correspondiente.
Transaminacin alanina--cetoglutarato
Esta reaccin es totalmente reversible.
La mayor parte de los 20 aminocidos esenciales van a sufrir transaminacin,

pero hay algunos en los que esta reaccin es ms importante que otros.
El alfa-cetocido que recoge los grupos amino de otros (-cetocido 2), suele
ser -cetoglutrico, que al recoger el grupo amino de otro aminocido, se
transforma en cido glutmico.
Los aminocidos ms importantes a la hora de transaminarse son el asprtico

y la alanina.
El -cetocido derivado de la perdida del grupo amino del asprtico es el

oxalacetato. La enzima encargada de la transaminacin de este aminocido
se conoce como AST (aspartato-transaminasa) o bien OST (oxalacetato-
transaminasa).
La reaccin de transaminacin de la alanina da como resultado el -cetocido

piruvato. La enzima encargada de esta reaccin es la ALT (alanina-
transaminasa) o bien la GPT (glutamato-piruvato-transaminasa).
Cuando en plasma aparecen elevadas las transaminasas esto indica

normalmente un problema heptico, debido a que el hgado dispone de gran
cantidad de estas enzimas, y al daarse, las libera a plasma. Tambin la alta
concentracin de transaminasas en sangre puede indicar dao cardiaco.
La transaminacin es la principal forma de perder el grupo amino de los

aminocidos, pero la reaccin de transaminacin causa que todos los grupos
amino de los aminocidos estn en forma de glutmico, de forma que ste

Bioqumica metablica
aminocido debe perder a su vez su grupo amino mediante desaminacin

oxidativa.
La desaminacin oxidativa se lleva a cabo muy mayoritariamente en el

hgado, y en concreto dentro de las mitocondrias
A grandes rasgos consiste en que el glutmico pierde su grupo amino con

agua, quedando como resultado -cetoglutarato e in amonio, y la enzima
que interviene es la glutamato-deshidrogenasa, que genera poder reductor
en forma de NADH+H+ o bien NADPH+H+.
El amino fisiolgicamente se encuentra en equilibrio con el in amonio, pero

este equilibrio esta tan ampliamente desplazado hacia el in amonio que
se considera que todo el amino libre est en forma de amonio.
La desaminacin oxidativa esta muy regulada. La enzima que se regula es

la glutamato deshidrogenasa que es inhibida por:
ATP y GTP
Esta enzima a su vez es activada por
ADP y GDP
Otras desaminaciones
L-aminocido. Pierde su grupo amino y se convierte en el -cetocido
correspondiente. La nica diferencia que hay con la desaminacin del
glutamato es que el poder reductor se libera en forma de FMNH2, y una
molcula de oxgeno queda convertida en agua oxigenada. Esta reaccin
tiene lugar en peroxisomas fundamentalmente de hgado y rin. La
enzima encargada de desaminar L-aminocidos es la L-aminocido-oxidasa

Bioqumica metablica
D-aminocido. Se diferencia de las otras desaminaciones en que el poder

reductor se libera en forma de FADH2 y se lleva a cabo en peroxisomas del
rin. Normalmente no tenemos que eliminar D-aminocidos, pero las
bacterias y ciertos frmacos tienen estos aminocidos en su composicin y
deben ser eliminados. La enzima encargada de degradar D-aminocidos es la
D-aminocido-oxidasa.
Serina. Sufre un tipo distinto de desaminacin, quedando convertida en

piruvato, y degradndose su grupo OH en forma de agua. La enzima
encargada de degradar serina es la serina-deshidratasa.
Hay otros aminocidos que aparte de amino tienen un grupo amida, estos
aminocidos son la glutamina (Gln) y la asparagina (Asn). Estos aminocidos
en primer lugar pierden su grupo amida, quedando convertidos en sus
aminocidos cidos correspondientes:
Todas estas reacciones transcurren mayoritariamente en el hgado pero

tambin en otros tejidos. La mayor parte de in amonio que se forma en los
tejidos se vuelve a recuperar para la sntesis de otro tipo de molculas como
otros aminocidos o compuestos nitrogenados.
Los tejidos reciclan aproximadamente el 75% de ion amonio, pero el 25%

de in amonio debe ser eliminado y excretado.
El in amonio es tremendamente txico por lo que no se puede verter

directamente a plasma. La concentracin en sangre debe ser siempre menor
que 70M.
El nico rgano capaz de transformar in amonio toxico en un compuesto no

toxico (urea) es el hgado.

Bioqumica metablica
Los tejidos que deban eliminar amonio, tienen que integrarlo junto con -
cetoglutarato para convertirlo en glutmico. Esta reaccin gasta poder
reductor en forma de NADH+H+ y es catalizada por la glutamato-
deshidrogenasa.
El glutmico no puede ser liberado directamente a plasma ya que forma

parte del GABA, que es un neurotransmisor, por lo que debe sufrir una
transformacin en la que el glutmico integra otro in amonio y queda
transformado en glutamina, con gasto de ATP. La reaccin es catalizada por
la glutamina-sintetasa.
La glutamina puede ser liberada directamente a plasma, donde puede llegar

mayoritariamente al hgado, o tambin a la corteza renal, para realizar la
gluconeognesis a partir de glutamina.
En el msculo el glutmico por transaminacin con piruvato, se transforma

en alanina y -cetoglutarato, esta alanina puede ser enviado directamente a
plasma y de ah al hgado.
Resumen e integracin metablica

Los tejidos envan el in amonio de los aminocidos en forma de glutamina
(Gln) al hgado. La Gln es obtenida integrando un in amonio adicional en una
molcula de glutamato.
La glutamina en el hgado se transforma de nuevo en glutamato, el cual sufre

desaminacin oxidativa, de forma que se forma -cetoglutarato, liberndose
in amonio.
En el msculo el in amonio queda integrado en glutamato, que sufre

transaminacin con piruvato, quedando convertido en alanina, que es
enviada a hgado el cual la reconvierte en piruvato por transaminacin con -
cetoglutarato.
El hgado dispone ahora de piruvato que es reconducido hasta glucosa por

gluconeognesis a partir de piruvato. La glucosa es reenviada a plasma y
captada por el msculo, en lo que se denomina ciclo de glucosa-alanina.
El ciclo de glucosa-alanina es muy habitual en procesos de desnutricin,

ejercicio, etc Para reenviar glucosa al msculo.
El in amonio resultante de todas estas reacciones es transformado en urea

en el llamado ciclo de la urea. La urea es un producto atxico que puede ser
enviado a plasma, donde es captada por el rin para ser eliminada mediante
la orina.

Bioqumica metablica
Ciclo de la urea
El hgado es el nico rgano que puede transformar el in amonio en urea, y lo
hace en un ciclo metablico que se conoce como ciclo de la urea, al cual se
dirige aproximadamente el 25% de iones amonio resultantes del metabolismo
de los aminocidos.
El ciclo de la urea se descubri a la vez que el ciclo de Krebs y transcurre entre

mitocondrias y citosol.
Primera fase (mitocondrial)

1. El in amonio junto con bicarbonato procedente del CO2 resultante de
la respiracin celular, se condensa en una molcula de carbamoil-
fosfato (H2N-COOP), la enzima encargada es la carbamoil-P-
sintetasa 1. Esa reaccin requiere energa en forma de 2ATP.
2. Un aminocido no proteico (ornitina) similar a la lisina pero con un

carbono menos, ingresa en la mitocondria desde el citosol mediante un
transportador y se condensa con el carbamoil-P, el cual pierde el
fosfato y queda unido a la ornitina. La enzima encargada es la ornitina-
transcarbamilasa (OTC). El compuesto resultante es la citrulina.

Bioqumica metablica
A partir de este paso la citrulina sale de la mitocondria mediante un

transportador de membrana, a partir de aqu todos los pasos transcurren en el
citosol.
Segunda fase (citoslica)

3. Una molcula de asprtico presente en el citosol se une a la citrulina
mediante su amino terminal, en una reaccin que libera agua y consume
energa en forma de ATP que se libera en forma de AMP y PPi lo que
promueve que la reaccin sea fisiolgicamente irreversible. El
compuesto resultante es el arginino-succinato. La enzima encargada
de catalizar la reaccin es la arginino-succinato-sintetasa.
4. La molcula se rompe para dar lugar a arginina y a fumarato. La

enzima responsable es la arginino-succinasa.

Bioqumica metablica
5. La arginina se hidroliza para dar lugar a ornitina y a urea (NH2-CO-

NH2). La enzima ser la arginasa.

Bioqumica metablica
Visin general del ciclo de la urea
La urea se perder vertindose a plasma donde es captada por el rin

para su posterior eliminacin en la orina.
La arginasa es una enzima exclusiva del hgado, de forma que este ciclo
nicamente se puede dar en el hgado. En algunas clulas extrahepticas se
produce una pequea cantidad de ciclo, pero no puede pasar de la arginina,
es decir, en clulas extrahepticas el ciclo de la urea es un proceso destinado a
formar arginina.
Sintetizar urea es muy costoso energticamente (-3ATP + 1PPi), y es

formada a partir del grupo amino de los aminocidos. Uno de los grupos
amino de la urea es aportado por glutamato proveniente de todos los
aminocidos del organismo, pero existe otro amino proveniente de aspartato
citoslico.

Bioqumica metablica
El aspartato se puede formar mediante el fumarato, el cual se puede

transformar en malato, y ste en oxalacetato por reacciones del ciclo de
Krebs. El oxalacetato se puede transaminar con glutmico quedando
convertido en aspartato.
Una funcin secundaria del ciclo de la urea es eliminar el CO2 de la cadena

respiratoria.
Para formar urea se requiere bicarbonato, que es el principal tampn

sanguneo. En caso de acidosis es preciso retener bicarbonato, por lo cual en
este caso parte de la glutamina se manda al rin para evitar gastar
bicarbonato, con ello se evita formar urea y el in amonio resultante es
vertido directamente a plasma a pesar de su toxicidad.
Regulacin del ciclo de la urea

El ciclo de la urea tiene una importante regulacin debido a que el in amonio
debe ser transformado en urea en la cantidad adecuada, ya que esta ruta
metablica tiene un enorme coste energtico. Se puede regular a largo plazo
y a corto plazo. En ambos casos la regulacin principal viene dada por la
carbamoil-P-sintetasa 1.
A largo plazo se modifica la cantidad de enzima:
Dieta. La cantidad de esta enzima aumenta con:
Dieta rica en protenas, lo que requiere ms degradacin
Inanicin (ayuno prolongado)
Esta enzima es alostrica con un activador sin el cual no funciona

adecuadamente. Su activador alostrico es el N-Acetil-glutmico.

Bioqumica metablica
El nivel de glutmico es el factor limitante y determina la cantidad de reaccin

de sntesis de N-Acetil-Glutmico ya que normalmente siempre habr mayor
concentracin de Acetil CoA que de glutmico.
La N-Acetilglutmico-sintasa es activada con arginina, por lo que el control

tambin vendr determinado por la arginina, que es uno de los principales
aminocidos del ciclo de la urea.
Patologas relacionadas con el ciclo de la urea

Cuando el ciclo no funciona bien ya sea por un problema gentico o una
patologa secundaria aumenta el nivel de in amonio en plasma en lo que se
conoce como hiperamonemia. Las patologas secundarias son producidas
siempre por dao heptico.
El in amonio es muy toxico debido a los siguientes factores:
1. El in amonio se puede fijar a las membranas celulares compitiendo

con Na+ y con K+ alterando por tanto procesos de transporte.
2. Un exceso de in amonio se puede combinar con -cetoglutarato para

dar lugar a glutmico. Esto dar lugar a deficiencia de este -
cetoglutarato, que es un compuesto fundamental en el ciclo de Krebs, lo
que causa deficiencia de ATP y por tanto dao general en todas las
clulas del organismo, sobre todo en sistema nervioso.
3. El glutmico se puede seguir combinando con amonio para dar lugar a

glutamina, por lo cual existe dficit de glutmico que es un
neurotransmisor, alterndose los procesos nerviosos en los que
participa este neurotransmisor.
i. A partir del glutmico se forma GABA (cido -Amino-butrico)

alterndose los procesos en los que est implicado.
ii. La glutamina no se transamina, pero en abundancia da lugar al -

cetocido correspondiente (-cetoglutmico) que es
tremendamente txico en el organismo.

Bioqumica metablica
La hiperamonemia causa problemas digestivos as como gravsimos

problemas neurolgicos que pueden causar coma y muerte.
Cuando la patologa se detecta puede tener un tratamiento paliativo por un

lado alterando la dieta (disminuyendo el contenido proteico de la dieta) as
como con frmacos que disminuyan la concentracin de amonio.

Bioqumica metablica
Leccin 18
Destino del esqueleto carbonado de
los aminocidos
Generalidades
Tras la prdida del grupo amino por parte de los aminocidos, la estructura
resultante es un -cetocido especfico correspondiente a cada aminocido,
que es lo que denominamos esqueleto carbonado del aminocido.
Los aminocidos en su catabolismo contribuyen aprox. al 10% de la energa

total del organismo. La contribucin total de cada uno de los 20 aminocidos
proteicos al metabolismo energtico global es muy pequeo (aprox. el 0,5%)
La degradacin del esqueleto carbonado se va a producir mayoritariamente en

las mitocondrias del hgado, existe una excepcin (aminocidos ramificados)
cuyo esqueleto carbonado se degradar en el msculo esqueltico.
El catabolismo de los aminocidos tiene gran importancia en clnica ya que se

han descrito patologas asociadas a prcticamente todas las enzimas que
participan en el catabolismo.
Las enfermedades relacionadas con la degradacin del esqueleto carbonado

suelen ser genticas y son conocidas como aminoacidopatas. Cursan con
aumento de aminocidos sin degradar y su principal sntoma es la acidosis.
Los aminocidos sin degradar en estas patologas se van a depositar en tejidos
conduciendo por tanto a retraso mental ms o menos grave.
La mayor parte de las aminoacidopatas si se detectan a tiempo (poco despus

del nacimiento) pueden evitar el retraso mental y los daos graves. El
tratamiento muchas veces es simplemente evitar el consumo de un
aminocido concreto en la dieta.
Es rutinario que poco despus del nacimiento se analicen unas 20-25 enzimas
de modo que si se localiza la patologa se receta el tratamiento adecuado.
Los aminocidos cuando se degrada su esqueleto carbonado puede dar lugar

a:
Compuestos importantes que puedan transformar en glucosa. Si

tras la prdida de su grupo amino el aminocido puede derivar hacia
glucosa, se denomina glucognico.
Piruvato Fumarato
-cetoglutarato Succinil CoA
Oxalacetato

Bioqumica metablica
Compuestos que se puedan transformar en cuerpos cetnicos. Si

tras la prdida de nitrgeno, el aminocido puede llegar a formar
cuerpos cetnicos el aminocido se denominar cetognico.
Acetil CoA Acetoacetato
Hay algunos aminocidos que dan lugar en su catabolismo tanto compuestos

glucognicos como cetognicos, denominndose as mixtos
glucocetognicos.
Los aminocidos cetognicos van a ser lisina (Lys) y leucina (Leu).
Los aminocidos mixtos van a ser los aromticos (Triptfano (Trp),

Fenilalanina (Phe) y Tirosina (Tyr)) y adems aminocidos no aromticos
como la Isoleucina (Ile) y la Treonina (Thr).
Los aminocidos se clasifican en familias segn el producto final al que den

lugar:
Glucognicos
Familia del piruvato
Se denomina familia C2-C3 ya que engloba aminocidos con 2 o 3 carbonos.
Se tratan de:
Glicina (Gly) Cisteina (Cys)
Serina (Ser) Alanina (Ala)
Despus y de una manera ms directa tambin forman piruvato los siguientes

aminocidos tras sufrir una serie de reacciones:
Metionina (Met), que en su degradacin da lugar a Cistena.
El Triptfano (Trp) tiene una ruta de degradacin compleja que libera

Alanina (Ala).
La Treonina (Thr) tambin puede dar lugar a piruvato entre otros

compuestos.
Familia del oxalacetato

Los principales aminocidos que por transaminacin dan oxalacetato son el
Aspartato (Asp) y la Asparagina (Asn).

Bioqumica metablica
Familia del fumarato

Los principales aminocidos que por degradacin dan lugar a fumarato sern
la Fenilalanina (Phe) y la Tirosina (Tyr) que tambin darn lugar a Acetil CoA.
Familia del -cetoglutarato

El principal aminocido que da lugar a -cetoglutarato es el glutmico, asi
como la glutamina que da lugar a glutmico en su degradacin.
Tambin dan lugar a -cetoglutarato, aunque de manera ms minoritaria, la

Prolina (Pro), la Histidina (His), y la Arginina (Arg).
Familia del Succinil CoA

Los ms importantes son la Isoleucina (Ile) y la Valina (Val), ya que esta es su
principal ruta.
Tambien dan lugar Succinil CoA la Treonina (Thr), la Metionina (Met) y la

Serina (Ser).
Cetognicos
Familia del Acetil CoA
Los principales aminocidos que dan lugar a Acetil CoA en su degradacin son
la Fenilalanina (Phe), la Tirosina (Tyr), la Treonina (Thr) y la Isoleucina (Ile).
Familia del Acetoacetato

Se trata de una familia minoritaria compuesta por los aminocidos como la
Lisina (Lys) y la Leucina (Leu).
Patologas relacionadas, aminoacidopatas

Fenilcetonuria
La Fenilalanina (Phe) en su degradacin se transforma en Tirosina (Tyr), la
enzima encargada de catalizar dicha reaccin la Fenilalanina-hidroxilasa. Si
falla esta enzima, la Fenilalanina aumenta mucho su concentracin, y por lo
tanto se transamina dando lugar a fenilpiruvato (fenilcetona), que se
acumula en plasma y tejidos, y se pierde a travs de la orina.
Las consecuencias son convulsiones, alteraciones de todo tipo, y retraso

mental irreversible a partir de los tres meses.
El tratamiento pasa por la restriccin de fenilalanina en la dieta.

Bioqumica metablica
Enfermedad urinaria del jarabe de arce

Cuando falla una enzima que se encarga de degradar aminocidos aromticos
ramificados?, se acumulan sus intermediarios en sangre y se pierden en orina,
dando lugar a acidosis y retraso mental.
Se diagnostica fcilmente ya que la orina huele caractersticamente a manzana.

Bioqumica metablica
Leccin 19
Biosntesis de aminocidos
Generalidades
nicamente podemos sintetizar aminocidos no esenciales, que son los de
estructura ms sencilla.
La sntesis transcurre fundamentalmente en el hgado (mitocondrias y citosol)

a partir de intermediarios del ciclo de Krebs o a partir de intermediarios de la
glucolisis.
Intermediarios del ciclo de Krebs

Los intermediarios del ciclo de Krebs encargados de sintetizar aminocidos
sern fundamentalmente el Oxalacetato y el -cetoglutarato.
A partir del oxalacetato se pueden formar Aspartato (Asp) y Asparagina

(Asn) por transaminacin con Glutmico (Glu) que se transforma en -
cetoglutarato.
Para formar Asparagina (Asn) se debe transaminar el Aspartato (Asp) con

Glutamina (Gln) que se transforma en Glutamato (Glu). La enzima es la
Asparagina-sintetasa.
A partir del -cetoglutarato se formar Glutamato (Glu), as como Glutamina

(Gln). Tambin podemos formar Prolina (Pro).

Bioqumica metablica
El -cetoglutarato se transforma en Glutamato (Glu) por transaminacin con

un in amonio (procedente de cualquier aminocido) requiriendo NADPH+H+ y
liberndose agua. La enzima ser la Glutamato-deshidrogenasa.
A partir de Glutamato se forma Glutamina aportndose otro in amonio y

energa en forma de ATP. La enzima ser la Glutamina-sintetasa.
La Prolina (Pro) se forma a partir de Glutamato (Glu). Para ello el Glutamato

se reduce para dar lugar a semialdehidoglutmico. Para que se lleve a cabo
esta reaccin necesitamos un agente reductor que va a ser NADPH+H+ y
energa en forma de ATP. La enzima es la reductasa-quinasa del glutmico.
El semialdehidoglutmico es muy inestable y se cicla espontneamente

para dar lugar a una estructura muy similar a la Prolina. Para convertirlo en
prolina necesitamos reducir el doble enlace con NADPH+H+ para lo cual se
necesita una reductasa.
Intermediarios de la gluclisis
Sern fundamentalmente piruvato y el 3-Fosfoglicerato.
El principal aminocido que se sintetiza desde el piruvato es la Alanina (Ala),

mediante transaminacin directa con glutmico.
A partir del 3-Fosfoglicerato se sintetizar la Serina (Ser) y a partir de este

aminocido, la glicocola.
El 3-Fosfoglicerato (3-PG) se diferencia de la serina en que tiene un fosfato

en posicin 3, y le falta su grupo amino. El grupo amino se introduce
mediante una transaminacin en el hidroxilo de posicin 2, pero la
transaminacin se debe llevar a cabo sobre un grupo ceto, por lo tanto, se hace
necesario oxidar el hidroxilo.
El proceso completo de formacin de serina y glicina se lleva a cabo de la

siguiente forma:
1. Se oxida el hidroxilo de posicin 2 del 3-PG mediante la 3-

fosfoglicerato-deshidrogenasa, creando un compuesto intermediario
similar al piruvato, llamado 3-fosfohidroxipiruvato.
2. Se lleva a cabo la transaminacin del 3-fosfohidroxipiruvato con

glutamato. El compuesto resultante es la 3-fosfoserina.

Bioqumica metablica
3. Una fosfatasa rompe el enlace ster fosfato de la 3-fosfoserina para

dar lugar a la serina (Ser).
La serina se transforma en glicocola con la ayuda de cido tetrahidroflico

(THF) se encarga de transportar fragmentos monocarbonados:
1. El THF (FH4) capta un CH2 de la serina convirtindose en metiln-THF.

La enzima se una transferasa y el compuesto resultante es glicina o
glicocola. La reaccin se puede invertir para transformar el metiln-
THF en FH4.

Bioqumica metablica
El THF dispone de una estructura compleja que dispone de dos nitrgenos

que pueden anclar los fragmentos monocarbonados por un punto o por
dos.
Los fragmentos monocarbonados se pueden unir a uno o a dos nitrgenos

de la estructura dependiendo de las valencias libres del fragmento
monocarbonado, y pueden ser:
Fragmentos de un solo anclaje:
Metilo CH3
Formilo CHO
Formimino CHNH
Fragmentos con dos anclajes
Metileno CH2

Bioqumica metablica
Leccin 20
Funcin precursora de los
aminocidos
Generalidades
Muchos aminocidos van a dar lugar a neurotransmisores, que suelen ser en
muchos casos o aminocidos, pptidos o bien otros derivados aminoaclicos.
Como otros derivados de aminocidos vamos a estudiar las aminas y

poliaminas, as como muchas otras molculas de importancia, como las
porfirinas, (que se encargan de formar el grupo hemo) y los nucletidos que
sern estudiados en detalle en lecciones posteriores.
Neurotransmisores
Los aminocidos funcionan como neurotransmisores o bien directamente o
bien formando derivados. Los derivados de aminocidos ms importantes que
tengan esta funcin son:
GABA (cido -aminobutrico)

Se trata de un neurotransmisor directamente derivado del Glutamato (Glu). El
glutmico por descarboxilacin da lugar al GABA. La enzima encargada de
catalizar esta reaccin es la glutamato-descarboxilasa, en una reaccin
compleja que requiere PLP al igual que las transaminasas.
Acetilcolina
La acetilcolina se forma en parte a partir de la Serina (Ser) por
descarboxilacin, lo que da lugar a etanolamina, y la etanolamina se metila
en 3 ocasiones gracias a la S-Adenosil-metionina para formar colina.
(Estudiado en la leccin 11)
La colina se condensa con Acetil CoA liberndose CoASH, para dar lugar a
acetilcolina. La enzima se trata de la colina-acetiltransferasa.

Bioqumica metablica
Es antagonista del GABA
Catecolaminas
Las catecolaminas estructuralmente tienen en su molcula un grupo catecol,
y todas ellas derivan de Tirosina (Tyr).
La tirosina en primer lugar se hidroxila para formar el grupo catecol, para lo

cual necesita un agente reductor que es la tetrahidrobiopterina (THB), muy
similar estructuralmente al FADH2, que cuando se oxida se transforma en
Dihidrobiopterina (DHB). La enzima es la Tirosina-hidroxilasa.
La hidroxilacin da lugar a un grupo aminoaclico con un grupo catecol, llamado

dihidroxifenilalanina (DOPA) que en principio es inactiva y no tiene actividad
neurotransmisora.
La DOPA se descarboxila para dar lugar a la primera catecolamina importante

que es la dopamina. La enzima encargada de la reaccin es la DOPA-
descarboxilasa.
La dopamina se hidroxila utilizando como agente reductor al cido ascrbico

(que se oxida a dehidroascrbico), para dar lugar a la noradrenalina. La
enzima es la dopamina-hidroxilasa

Bioqumica metablica
La noradrenalina por captacin de un metilo donado por SAM (que se libera

como S-Adenosilhomocistena) forma la tercera catecolamina importante para
formar la adrenalina. La enzima encargada es una transferasa especfica.
Todas se producen en neuronas y la adrenalina y la noradrenalina se forman

tambin en la mdula de las cpsulas suprarrenales.
Los tres compuestos son neurotransmisores, pero la adrenalina adems de

funcionar como neurotransmisor tambin tiene una importante funcin
hormonal.
Son neurotransmisores generales pero por ejemplo la dopamina se encarga de

procesos motores.
Serotonina
La serotonina es un neurotransmisor que se forma a partir de Triptfano (Trp)
por una reaccin idntica a la hidroxilacin de la Tirosina (Tyr).
1. Con oxgeno y tetrahidrobiopterina se hidroxila el ciclo del triptfano

para formar la dihidroxitriptamina. La enzima es una hidroxilasa.

Bioqumica metablica
2. Se produce una descarboxilacin del CT para dar lugar ya a la

serotonina.
Serotonina
La serotonina est relacionada con el estado de nimo y regula de forma

importante los ciclos de sueo y vigilia.
Dnde se produce? La mayor parte de la serotonina se produce en el tracto

gastrointestinal para fomentar el apetito. Tambin funciona en el sistema
nervioso central para modular el estado de nimo y los ciclos de sueo. El
principal almacn de serotonina perifrica (digestiva) se encuentra en las
plaquetas circulantes.
Estos neurotransmisores (catecolaminas y serotonina) se degradan mediante

la enzima MAO (Monoaminooxidasa), de efecto potente, por lo que debe ser
retirada de inmediato una vez ha cumplido su funcin.
Estos neurotransmisores estn relacionados con las enfermedades maniaco-

depresivas, con el Parkinson en el que fallan la dopamina, noradrenalina y
serotonina.
A partir de la serotonina se forma la melatonina que influye en el estado de

nimo
xido ntrico (NO)

Otro neurotransmisor de gran importancia es el xido ntrico (NO). El xido
nitrico se forma a partir de Arginina en una compleja reaccin catalizada por la
NO-sintasa.
El NO es un neurotransmisor de gran importancia descubierto a finales de los

90 (1998), que funciona como un potente vasodilatador.

Bioqumica metablica
Histamina
La histamina se forma a partir de histidina por descarboxilacin, mediante la
Histidina-descarboxilasa, en una reaccin similar a la empleada para formar
el GABA.
La histamina es un neurotransmisor que se forma tanto en neuronas como en

mastocitos. En mastocitos se libera como respuesta a reacciones alrgicas.
A todos estos neurotransmisores tambin se les denomina aminas bigenas,

o aminas biolgicamente activas).
Aminas
Creatina
El msculo cuando necesita energa la utiliza en forma de ATP pero tambin
utiliza apoyo de otras molculas fosforiladas. La ms importante es la
fosfocreatina.
Creatina
La fosfocreatina es un fosfgeno utilizado por cerebro y msculo como

molcula de apoyo del ATP. La fosfocreatina se encarga de fosforilar ADP a
nivel de sustrato para regenerarlo. En periodos de reposo el msculo dispone
de suficiente ATP y cataliza la reaccin inversa para acumular fosfocreatina.
La enzima encargada de formar fosfocreatina a partir de creatina es la

creatina-quinasa, y es de vital importancia en clnica y en el organismo.
Desde el punto de vista clnico se presenta en forma de tres isoenzimas:
CK1. Presente en cerebro
CK2. Presente en msculo cardiaco (miocardio), es especfica de este

tipo de msculo.
CK3. Presente en msculo de todo tipo (miocardio y esqueltico).

Bioqumica metablica
En clnica nos permite detectar un infarto de miocardio a partir de los niveles

de CK2 que se libera inmediatamente despus del accidente cardiovascular.
Frente a un accidente cerebrovascular se libera CK1 a plasma, por lo que

altos niveles de esta enzima nos permite diagnosticar este problema.
La creatina se forma a partir de Glicina (Gly) y Arginina (Arg).
La creatina en el organismo no se degrada, sino que se cicla y se transforma

en un derivado que es la creatinina, que se pierde mediante la orina.
La cantidad de creatina es proporcional a la masa muscular de un individuo,

de forma que en un individuo se debe perder una cantidad de creatinina
proporcional a su masa muscular mediante la orina. El diagnostico de esta
cantidad nos permite valorar la filtracin renal.
Poliaminas
Hay muchas poliaminas de importancia en el organismo que derivan
normalmente de la ornitina.
La ornitina cuando se descarboxila da lugar a la putrescina, la cual mediante

reacciones complejas se forman la espermidina y la espermina.
La caracterstica principal de estas estructuras es que tienen mltiples cargas

positivas, por lo que van a interaccionar con estructuras con muchas cargas
negativas, como los cidos nucleicos, estabilizndolos, por tanto la sntesis
de poliaminas aumenta en procesos de divisin celular.
Otras molculas
Melaninas
A partir de la DOPA en los melanocitos se forman las melaninas, que son
pigmentos de la piel y el pelo.
Hormonas tiroideas
A partir de Tirosina en la tiroides se formarn las hormonas tiroideas T3
(triyodotironina) y T4 (tiroxina). Estas hormonas tambin requieren yodo para
ser sintetizadas.
Hormonas peptdicas y proteicas

Las hormonas no esteroideas son de naturaleza peptdica es decir derivadas
de aminocidos.

Bioqumica metablica
Leccin 21
Metabolismo de porfirinas y del
grupo hemo
Generalidades
Las porfirinas son complejos de anillos tetrapirrlicos (es decir, cuatro anillos
pirrlicos, con dobles enlaces conjugados), y son la base de las hemoprotenas,
es decir, con hierro van a formar el grupo hemo constituyendo el grupo
prosttico de las hemoprotenas.
Anillo tetrapirrlico
Las hemoprotenas ms importantes son la hemoglobina, mioglobina y

citocromos, as como enzimas minoritarias.
En este metabolismo hemos de diferenciar varios tipos de porfirinas, que tienen

en comn la estructura del anillo tetrapirrlico, pero varan dependiendo del
sustituyente presente en el anillo:
Uroporfirinas. Tienen en cada anillo pirrlico un acetato y un cido

propinico (propionato).
Coproporfirinas. Tienen en cada anillo pirrlico un metilo y un

propionato.
Protoporfirinas. Son las porfirinas ms importantes, y tienen un

metilo y un propinico en dos anillos, y en los otros dos un metilo y
un vinilo.
Dependiendo de la colocacin de los sustituyentes tendremos los distintos tipos

de porfirinas. La porfirina ms importante es la protoporfirina IX, que es la que
forma parte de la hemo y mioglobina, y citocromos.

Bioqumica metablica
Protoporfirina IX
Metabolismo del grupo hemo

Fundamentalmente se da en los precursores de los eritrocitos (eritroblastos),
en la mdula sea. Aproximadamente el 85% del grupo hemo se forma en la
mdula.
El 15% restante se sintetiza en todas las clulas, pero fundamentalmente el

hgado que es el rgano que mayor contenido de citocromos tiene.
La sntesis se lleva a cabo en parte en citosol y en parte en mitocondria.
El grupo hemo se forma a partir de la glicina, requirindose tambin Succinil

CoA, la primera reaccin es intramitocondrial:
1. Se descarboxila la glicocola y se pierde la CoA del succinil CoA,

condensndose ambas estructuras para dar lugar a una molcula de
cido -aminolevulnico. La enzima es la -aminolevulnico sintasa.
El -aminolevulinato (-ALA) sale al citosol donde transcurrir la mayor parte

de la sntesis:
2. El -ALA se dimeriza con otro -ALA para formar un anillo pirrlico

denominado porfobilingeno (PBG) y la enzima es la porfobilingeno
sintasa.
La reaccin se da como resultado de la reaccin de un ceto de uno de

los -ALA con el amino de otro, y el ceto del otro con un metilo del primer
levulinato.
3. Se condensan 4 PBG para dar lugar a un tetrapirrol, perdindose dos

grupos amino sobrantes, para dar lugar a un tetrapirrol lineal. La
enzima encargada es la uroporfiringeno I-sintasa.

Bioqumica metablica
4. El tetrapirrol lineal se cicla, perdiendo un amonio sobrante, para dar

lugar a uroporfiringeno III. Las porfirinas son coloreadas de rojo
debido a los dobles enlaces conjugados, en cambio los porfiringenos
no son coloreados. La enzima que participa en esta reaccin es la
uroporfirinogeno III-cosintasa.
5. El uroporfiringeno III se transforma en coproporfiringeno III

descarboxilndose con una descarboxilasa especfica.
El coproporfiringeno III ingresa en la mitocondria para finalizar las

reacciones de sntesis.
6. Se forma el protoporfiringeno IX mediante la descarboxilacin y

oxidacin de propinico presente en el coproporfiringeno III. La
enzima es una oxidasa especfica.
7. El protoporfiringeno IX se oxida para formar dobles enlaces

conjugados para dar lugar a protoporfirina IX.
8. La protoporfirina IX se quela (agrega) con Fe2+ para dar lugar al grupo

hemo. La enzima es la ferroquelatasa.
Grupo de hemo formado
Balance material
Por cada anillo pirrlico se consumen:
2 molculas de Glicina
2 molculas de Succinil CoA

Bioqumica metablica
Es decir, por cada molcula de porfirina IX requiere 8 molculas de Glicina y

de Succinil CoA, por lo tanto es preciso que esta sntesis tenga un control muy
riguroso.
El control se lleva a cabo en la primera enzima de la reaccin, la -ALA-

sintasa, mediante mltiples controles.
Todas las inhibiciones son llevadas a cabo por el grupo hemo, de forma tanto
a largo plazo, como alostricamente.
Patologas relacionadas con la sntesis del grupo hemo

Hay una serie de enfermedades genticas muy importantes relacionadas con
este metabolismo que se conocen generalmente como porfirias.
Las porfirias se caracterizan por deficiencia en alguna de las enzimas que

forman el hemo, por lo cual de manera general si es deficiente alguna de las
enzimas se producen las siguientes consecuencias:
1. Anemia debido a que no se forma la suficiente hemoglobina.
2. Al no tener hemo la va de sntesis no se inhibe por lo que se formar un

exceso de intermediarios, que se empiezan a depositar en eritrocitos,
eritroblastos, piel, dientes
Porfiria eritropoytica congnita. Se debe a una deficiencia en los

eritroblastos medulares de la uroporfiringeno III-cosintasa. La principal
consecuencia es la anemia, as como el acumulo de intermediarios en
el eritrocito, que se daa y se destruye con facilidad (anemia hemoltica).
El tetrapirrlico lineal que no puede ser transformado en

uroporfiringeno III se deriva espontneamente a:
Uroporfiringeno I, es inestable y se oxida a uroporfirina
Coproporfiringeno I, que se oxida a coproporfirina.
Estos intermediarios se depositan en la piel, hacindola muy sensible a

la luz solar que lleva a causar mutilaciones, tambin se depositan en los
dientes que tienen una coloracin rojiza caracterstica.
La eliminacin urinaria de este compuesto da lugar a una orina rojiza.
Esta enfermedad cursa gravemente, normalmente los pacientes

afectados no pasan de los 40 aos a pesar de que se tratan de proteger
de la luz.
Esta enfermedad podra tener una utilidad clnica para tratar tumores de
piel, inhibiendo la uroporfiringeno III-cosintasa de zonas especficas, y
por tanto favoreciendo las mutilaciones de piel para destruir al tumor.
Bioqumica metablica
Porfiria aguda intermitente. Estos pacientes tienen un dficit en hgado

de uroporfiringeno I-sintasa. Este dficit normalmente permite una vida
normal, pero se producen de forma aguda algunos sntomas de forma
intermitente, causndose crisis que se originan cuando el paciente
necesita formar grupo hemo urgentemente y darn lugar a los
siguientes sntomas:
Clicos abdominales
Alteraciones neurolgicas severas (coma y muerte, alteraciones

de conducta)
Las crisis se pueden originar al administrar sulfamidas, barbitricos,

estrgenos, productos txicos endgenos que requieren citocromo
P450 para su eliminacin
Catabolismo del grupo hemo

El grupo hemo se degrada en todo tipo de clulas puesto que todas las
clulas van a degradar sus hemoprotenas, pero evidentemente el mayoritario
es el que forma parte de la hemoglobina, es decir, los eritrocitos, que se van a
degradar en el bazo, y se va a llevar a cabo de la siguiente forma.
1. En primer lugar el grupo hemo pierde su hierro oxidado en forma de

Fe3+ mediante una hemooxigenasa. Se forma un tetrapirrol lineal que
es la biliverdina.
2. La biliverdina se reduce y se transforma en otro tetrapirrol lineal que es

la bilirrubina que es el producto de degradacin ms importante del
grupo hemo, de color amarillo anaranjado.
Una vez formada la bilirrubina pasa a plasma, pero no puede circular libre
debido a su apolaridad, por lo que circula unida a albmina, dirigindose al
hgado.
En el hgado se debe solubilizar, gracias al cido glucurnico:
3. Dos molculas de UDP-Glucuronato, se unen a la bilirrubina liberando

dos molculas de UDP, pata formar el diglucoronato de bilirrubina,
bilirrubina conjugada. La enzima es una transferasa especfica.
La bilirrubina conjugada pasa a la vescula biliar donde se mezcla con todo

el contenido y junto con el contenido biliar se vierte al intestino delgado. En el
intestino delgado las bacterias eliminan la conjugacin, disponiendo otra vez
de bilirrubina libre, que inmediatamente las propias bacterias mediante
reacciones de reduccin la transforman en urobilingeno, que puede seguir
varias vas:

Bioqumica metablica
Parte del urobilingeno por recirculacin enteroheptica vuelve otra

vez al hgado
Otra parte pasa a plasma, llega al rin donde es eliminado por la

orina, en forma de su forma oxidada estable, la urobilina.
La mayor parte del urobilingeno pasa al intestino grueso donde

sigue siendo degradado por bacterias que siguen reducindolo para
transformarlo en otro tetrapirrol lineal: el estercobilingeno que se
pierde en heces en forma de estercobilina oxidada.
A la bilirrubina y sus pigmentos derivados se les denomina pigmentos

biliares, que no tienen nada que ver con las sales biliares, que derivan del
colesterol.
Patologas relacionadas con el catabolismo del grupo

hemo
El principal problema es cuando bien producimos un exceso de bilirrubina, o
bien producimos la cantidad normal pero no la podemos eliminar.
La cantidad normal de bilirrubina en plasma no debe ser mayor a 10 mg/L y la

mayor parte debe estar unida a albmina como bilirrubina libre.
Cuando la cantidad de bilirrubina es superior a 10 mg/L se da una situacin

patolgica denominada hiperbilirrubinemia. Cuando la concentracin es
superior a 20 mg/L, la bilirrubina se empieza a depositar en la piel y en la
esclertica del ojo, dndose la ictericia.
Un problema heptico o una obstruccin en las vas biliares cursan con

hiperbilirrubinemia. Puede deberse a algn problema sin importancia o a
patologas serias como carcinoma heptico.
La hiperbilirrubinemia tambin cursa en caso de excesiva degradacin de

hemoglobina, como en casos de destruccin de muchos eritrocitos, como la
anemia hemoltica.
Ictericia fisiolgica del recin nacido. Todos los neonatos cuando

nacen tienen ms bilirrubina de lo normal debido a varias causas
relacionadas con el catabolismo del grupo hemo.
Al cabo de 3-4 das esto se debe corregir por s mismo, si no baja se da

un problema serio: la bilirrubina se puede unir a membranas daando el
sistema nervioso y sobre todo el cerebro.
Cuando al cabo de 3-4 das no ha bajado la bilirrubina, se pone al neonato

al sol para que se oxide su bilirrubina, en caso de que no funcione, se

Bioqumica metablica
les irradia con luz azul para lograr el mismo fin, ya que la luz azul
interacciona mejor con la bilirrubina.

Bioqumica metablica
Leccin 22
Metabolismo de nucletidos
Generalidades
Los nucletidos tienen una estructura consistente en:
Base nitrogenada (BN) las ms importantes pueden ser o pricas o

pirimidnicas:
Pricas. Adenina (A), Guanina (G)
Pirimidnicas. Citosina (C), Timina (T) y Uracilo (U)
Pentosa, que puede ser ribosa o desoxirribosa.
La unin de una base nitrogenada con una pentosa se denomina nuclesido,

que puede ser:
Adenosina Timidina
Guanidina Uridina
Citidina
Fosfato que puede ir unido a cualquier carbono del azcar, pero suele ir
unido al carbono 5. Hay algunos nucletidos que pueden llevar 2 3
fosfatos.
La nomenclatura de los nucletidos puede ir como derivado de nuclesido, o

como cido.
Metabolismo de los ribonucletidos

Los ribonucletidos van a tener como funcin importante el formar parte de los
cidos nucleicos (RNA), as como formar parte de otros nucletidos
(nucletidos trifosfato) para proporcionar energa y ser activadores de
molculas. Tambin funcionan como sealizadores (AMPc, GMPc), otras
funciones son el control del metabolismo
Ribonucletidos pricos
Los ribonucletidos pricos van a partir del ATP y el GTP, los cuales son los
ms abundantes en la clula. La biosntesis se denomina de novo.

Bioqumica metablica
Para la va de novo los tomos de la base nitrogenada proceden:
1. Tres tomos (C-C-N) proceden de la glicina
2. Dos nitrgenos proceden de la glutamina
3. Otro nitrgeno procede del aspartato.
4. Un carbono procede directamente de CO2
5. Dos carbonos provienen de THF
La biosntesis de estos nucletidos tiene lugar en el citosol de todas las

clulas del organismo y en primer lugar necesitamos ribosa-5-fosfato que se
forma en el ciclo de las pentosas fosfato, sobre la ribosa se aade la base
nitrogenada:
1. La ribosa-5-P se activa a 5-fosforibosil-1-pirofosfato. Los fosfatos los

aporta un ATP que se degrada a AMP. La enzima es la
fosforribosilpirofosfato-sintetasa.
El fosforribosilpirofosfato (PRPP) es el donador de ribosa del

organismo.

Bioqumica metablica
2. Comienza la sntesis de la base nitrogenada, mediante la introduccin

de una Glutamina que se convierte en Glutamato, que sustituye el
pirofosfato del PRPP por un grupo amina, el compuesto resultante se
denomina 5-fosforribosilamina. La enzima es una transferasa: la
fosforribosilpirofosfato-amido-transferasa (PRAT).
3. Se inicia una serie compleja de vas que paso a paso van a formar la
base nitrogenada sobre la 5-fosforribosilamina. Estas reacciones
consumen mucho ATP y requieren la intervencin de THF en varias
ocasiones.
4. El primer un nucletido que se forma es parecido a adenina y a guanina,

pero no es ninguno de ellos, y se denomina hipoxantina (Hx). El
nuclesido correspondiente a la hipoxantina se denomina inosina, y el
nucletido ser IMP o cido inosinico.
IMP
Sntesis de ATP
A partir del nucletido de inosina (IMP) se formarn la adenosina y la guanidina.
1. En primer lugar se condensan IMP con aspartato con prdida de una

molcula de agua, y se forma una molcula denominada adenil-
succinato. En esta reaccin se requiere energa aportada por GTP, y
la enzima es la adenil-succinato-sintetasa.

Bioqumica metablica
2. Se rompe la molcula dando lugar a fumarato y a AMP. La enzima ser

la adenil-succinasa.
3. La mayor parte del AMP se convierte en ADP gracias a un fosfato

aportado por ATP, la enzima es la adenilato-quinasa, y a partir de las
dos molculas de ADP gracias a fosforilacin oxidativa o
fosforilacin a nivel de sustrato se forma ATP.
Sntesis de GTP
1. Se incorpora una molcula de agua al IMP, reducindose una molcula
de NAD+ a NADH+H+. Se va a formar un nucletido importante en el
metabolismo. Su base nitrogenada se denomina xantina (X), su
nuclesido se llama xantosina y el nucletido XMP o cido xantnico.
La enzima es la IMP-deshidrogenasa.
2. Se incorpora un grupo amino aportado por glutamina a la xantina. Esta

reaccin requiere ATP que se hidroliza a AMP, y tiene como resultado
GMP, la enzima es la GMP-sintetasa.
3. El GMP se fosforila a GDP con el fosfato aportado por una molcula de

ATP. La enzima es la guanilato-quinasa. El GTP normalmente se
forma a partir de ATP, as que se suele volver a fosforilar con ms ATP.

Bioqumica metablica
Las quinasas de los mononucletidos son especficas, pero las de los

difosfatos son inespecficas, y se denominan nucletido-difosfato-
quinasa.
Regulacin de la sntesis de bases pricas

Recordemos que para sintetizar el ATP se requiere energa aportada por GTP,
y viceversa, es decir que la regulacin, un tanto burda viene dada por:
[ATP]. Se promueve la sntesis de GTP
[GTP]. Se promueve la sntesis de ATP.
La enzima ms importante a nivel regulador es la fosforribosil-amido-

transferasa (PRAT). Es una enzima alostrica que tiene fundamentalmente
inhibidores:
IMP. Se trata de la inhibicin ms eficaz por parte de su producto

final.
Inhibidores parciales (AMP y GMP). Las inhibiciones son parciales

debido a que tal vez haya mucho AMP pero necesitemos GTP o al
contrario. Cuando simultneamente aumentan los dos, la inhibicin
es sinrgica y muy superior a la de ambos por separado.
El GMP y el AMP tambin inhiben su enzima especfica al principio de la

ramificacin de su ruta comn.
La PRAT tiene tambin un activador que es su sustrato directo, el

fosforribosilpirofosfato (PRPP).
La PRPP-sintetasa viene inhibida por cualquier nucletido de purina (AMP,

GMP e IMP).
Va de recuperacin
Adems de la va de novo, disponemos la va de recuperacin para disponer
de bases nitrogenadas. La va de recuperacin consiste en reutilizar las bases
nitrogenadas procedentes de degradacin para volver a formar nucletidos.
Si disponemos de adenina (A) podemos volver a formar AMP a partir del

donador fisiolgico de fosfatos, el PRPP. La condensacin de ambos
compuestos libera un PPi viene catalizada por la adenina-fosforribosil-
transferasa (APRT) enzima alostrica inhibida por su producto final.

Bioqumica metablica
Existen tambin vas de recuperacin para formar IMP as como GMP
IMP. Lo formamos a partir de hipoxantina en una reaccin idntica a

la de adenina.
GMP. Lo formamos a partir de guanina (G) y PRPP.
La enzima que cataliza ambas reacciones se trata de la Hipoxantina-Guanina-

fosforribosil-transferasa (HGPRT), la cual es alostrica y se inhibe por su
producto final (IMP y GMP)
Esta va de recuperacin es importante en caso de disponer poca energa,

ya que la va de novo es muy costosa energticamente. En sistema nervioso
(fundamentalmente en cerebro) la va de recuperacin es especialmente
importante.
Degradacin de los nucletidos de purina

Los cidos nucleicos se degradan a nucletidos:
AMP XMP
IMP GMP
Una vez tenemos los nucletidos las enzimas que los degradan se denominan
nucleotidasas, que se encargan de separar un fosfato para dar lugar a los
nuclesidos:
Adenosina Xantosina
Inosina Guanosina
A continuacin, una vez disponemos de nuclesidos, actan las purina-

nuclesido-fosforilasas (nucleosidasas), cuya funcin es separar la ribosa.
Como la ribosa libre no sirve para nada, incorporan un fosfato para liberar
ribosa-1-fosfato, liberando tambin las bases nitrogenadas libres.
El organismo no dispone de nucleosidasa para adenosina, pero la adenina se

diferencia de la hipoxantina en un grupo amino de la adenosina, que se
pierde como amonio para convertirse en inosina, que continua la
degradacin. La enzima encargada es la adenosina-desaminasa (ADA).
La ribosa-1-fosfato contina la ruta, convirtindose en ribosa-5-fosfato

mediante una mutasa. Parte de la ribosa-5-P se emplear en formar PRPP
(que junto con bases nitrogenadas formar nucletidos).
El 90% de las bases nitrogenadas generadas en este catabolismo se vuelven

a reciclar en la va de recuperacin.
El 10% restante se degrada de la siguiente forma:

Bioqumica metablica
Guanina. Se diferencia de la xantina solo en un grupo amino, por lo

tanto lo pierde en forma de amonio para convertirse en xantina
mediante la enzima guanina-desaminasa.
Hipoxantina. Se oxida para degradarse convirtindose en xantina.

Esta reaccin requiere agua y oxigeno para liberar agua oxigenada, y la
enzima encargada es la xantina-oxidasa.
Ahora todas las bases nitrogenadas se encuentran en forma de xantina, que

debe ser oxidada en una reaccin idntica, que por tanto requiere de agua y
oxgeno, as como de la enzima xantina-oxidasa, siendo el producto final
resultante el cido rico.
El cido rico puede tener un carbono ceto o como hidroxilo, aunque lo

ms normal es que tenga un oxgeno cargado negativamente (lo que se
conoce como urato).
Realmente no es un acido, sino un alcohol ionizado, pero se denomina cido

debido a que puede formar sales (sobre todo con sodio, dando lugar al
urato sdico).
El cido rico tiene una concentracin normal en plasma aproximadamente de

5 mg/dL, pero es un producto extremadamente insoluble, de forma que
cuando aumenta un poco puede empezar a precipitar, aproximadamente a
concentraciones de 7 mg/dL, cuando aumentan los niveles de cido urico se
habla de hiperuricemia.
La hiperuricemia causa problemas como la precipitacin de urato sdico (el

rin no lo puede eliminar adecuadamente) formando cristales en las
articulaciones y en el rin.
En las articulaciones los depsitos de cristal se depositan en el lquido sinovial,

provocando un dolor agudo que inflama la articulacin, pudiendo dar lugar a
artritis que la daa de forma importante.
En el rin ocurre un proceso similar, depositndose cristales de urato

sdico que daa el rin
Esta patologa con ambos sntomas se conoce como gota, que es un exceso
de cido rico. Esta patologa viene dada o bien porque se produzca
demasiado rico, o bien porque generemos una cantidad normal pero no se
pueda eliminar adecuadamente.
Bioqumica metablica
La gota es una enfermedad frecuente que se da sobre todo en varones.

Tiene un origen gentico, teniendo la enzima HGPRT (Hipoxantina-guanina-
fosforribosil-transferasa). Esto causa que el IMP y el GMP va de
recuperacin disminuyen, aumentando por tanto la biosntesis de novo,
disponiendo de un exceso de bases que hacen aumentar la degradacin y por
tanto el rico.
En el caso de que exista alguna va alterada referente a la glucosa

(recordemos que la ribosa se forma a partir de glucosa) aumentaran los
niveles de ribosa y por tanto de nucletidos.
Siempre que se produzca exceso de lactato, se eliminar con preferencia en

vez del rico por la orina. Esto tambin ocurre con los cuerpos cetnicos, esto
causa la acumulacin de rico en sangre.
El rico es insoluble, lo que tiene la desventaja de la gota, y la ventaja de que

requiere poco agua para ser eliminado. Tambin es un eficaz antioxidante,
previniendo la formacin de radicales libres.
Su tratamiento es muy eficaz y combina frmacos con dieta. Los gotosos

tienen que tomar alimentos escasos en nucletidos (mariscos, esprragos), y
restringir la dieta en protenas (carne). La leche y huevos no tienen problemas
en estos pacientes. Tambin es conveniente evitar bebidas con cafena
(derivada de la xantina)
Existe un frmaco tremendamente eficaz que es el alopurinol.

Estructuralmente este frmaco es muy similar a la hipoxantina, de modo
acta como inhibidor competitivo de la hipoxantina-oxidasa, que lo
convierte en aloxantina (muy similar a la xantina) que es un inhibidor
irreversible de la enzima, consiguiendo reducir enormemente la formacin de
cido rico.
El alopurinol puede unirse al PRPP haciendo bajar su nivel a costa de formar

un nucletido intil (aberrante) consiguiendo bajar los niveles de PRPP e
inhibiendo la sntesis de ribonucletidos, as como su degradacin.
Enfermedad de Lesch-Nihan. Cuando la enzima HGPRT es muy

deficiente (actividad escassima cercana al 2-3%) se da la enfermedad
de Lesch-Nihan. Las consecuencias en nios son gota, y
comportamientos aberrantes (se automutilan y necesitan cuidados
hospitalarios completos) dndose una patologa nerviosa importante e
irreversible.

Bioqumica metablica
Sntesis de ribonucletidos de pirimidina

Las bases nitrogenadas unidas a ribosa son:
Citosina (C) Uracilo (U)
El esqueleto de una base nitrogenada pirimidnica es formado por:
1. Tres carbonos y un nitrgeno son donados por Aspartato (Asp)
2. Un nitrgeno es donado por Glutamina (Gln)
3. Un carbono es aportado por CO2
La va ms importante es la via de novo. Esta va se inicia con Glutamina

(Gln) y CO2:
1. La glutamina aporta su grupo amida junto con CO2 para dar lugar a
carbamoil-fosfato. Esta reaccin consume 2 molculas de ATP y
libera Glutamato. La enzima es similar a la del ciclo de la urea, pero
distinta: la carbamoil-fosfato-sintetasa 2.
La carbamoil fosfato sintetasa 2 se diferencia de la 1 en su finalidad, y en

la forma de incorporar amonio, en el caso de la del ciclo de la urea (1) se
incorpora directamente, mientras que en el caso de la (2) se incorpora unida
a glutamina.

Bioqumica metablica
2. Se incorpora la molcula de aspartato al carbamoil-fosfato. Se forma

una estructura ya muy similar a la base nitrogenada denominada
carbamoil-aspartato. La enzima encargada es una sintasa o
transferasa.
3. Se cierra el ciclo del carbamoil-aspartato con prdida de una

molcula de agua para dar lugar a una estructura cclica muy similar al
uracilo denominada dihidroortico (debido a la reaccin siguiente). La
enzima es la dihidroorotasa.
4. Se forma un doble enlace para lo cual necesitamos un agente reductor

muy importante que es la coenzima Q (CoQCoQH2). El compuesto
resultante es el cido ortico (orotato). La enzima es una
deshidrogenasa.
5. Se incorpora el PRPP para dar lugar a OMP (nucletido del ortico)

mediante una transferasa.

Bioqumica metablica
6. El OMP se descarboxila gracias a una descarboxilasa para dar lugar

ya a UMP.
7. El UMP se transforma en UDP gracias a una molcula de ATP gracias

a una quinasa especfica (uridilato-quinasa). A partir del UDP se
formar UTP gracias de nuevo al ATP y a una quinasa inespecfica.
El uracilo se diferencia de la citosina en un grupo amino:
8. A partir del UTP se forma el CTP gracias al grupo amino aportado por
el grupo amida de una Glutamina, y a energa aportada a ATP (que se
degrada a AMP+PPi). La enzima encargada de esta reaccin es la CTP-
sintetasa
La enzima que viene regulada alostricamente es la Carbamoil-P-sintetasa, y

viene inhibida por nucletidos de pirimidina. Asimismo el PRPP activa esta
enzima.
La CTP-sintetasa tambin es alostrica y viene inhibida por su producto final,

el CTP.
Si aumentan los nucletidos de purina se inhibe la biosntesis de novo

determinada por la PRAT, y por tanto el PRPP se utilizar para formar
pirimidinas.
Si aumentan los nucletidos de pirimidina se inhibe la carbamoil-P-

sintetasa 2 de modo que el PRPP se emplear en formar purinas.
Existe una regulacin concertada purina/pirimidina de modo que si sobra

un tipo de bases nitrogenadas, la sntesis de novo se destina al tipo que no
sobra, con el fin de compensar la sntesis de DNA, que debe estar muy
equilibrada debido a la equivalencia de bases.
En el caso de los nucletidos de pirimidina la va de recuperacin es poco

importante pero en cualquier caso, se suelen recuperar los nuclesidos.
Una vez que se van degradando se recupera la uridina o bien la citidina con
quinasas, pero en cualquier caso la recuperacin es mucho menos
importante que en las bases pricas.

Bioqumica metablica
Patologas relacionadas con la sntesis de pirimidinas

La patologa ms importante es la que se denomina aciduria ortica:
Aciduria ortica. Se caracteriza por una perdida excesiva de

ortico en orina y se debe a una deficiencia o bien de la orotato-
transferasa o bien en la OMP-descarboxilasa.
Las consecuencias son escasa formacin de nucletidos, al haber

escasez de productos finales, no se inhibe la va, y se acumula un
intermediario: el cido ortico, lo que tiene todas las consecuencias
de una acidosis, as como retraso mental, y escasez de
nucletidos con todas las consecuencias que esto comprende
(anemia de eritrocitos y leucocitos, y falta de crecimiento).
Si se detecta pronto, se puede tratar administrndose uridina que

se transforma en UMP, pudiendo proseguir su ruta.
Degradacin de nucletidos pirimidnicos

Hasta llegar a la base nitrogenada, la degradacin transcurre al igual en
pricos que en pirimidnicos.
Al llegar a la base nitrogenada, la citosina se transforma en uracilo

desaminndose.
El uracilo se transforma en -alanina que se metaboliza como un aminocido

normal dando lugar finalmente a Acetil CoA.
Metabolismo de desoxirribonucletidos
Los desoxirribonucletidos se diferencian de los ribonucletidos en vez de
ribosa llevan desoxirribosa, de modo que han de perder un oxgeno. Los
desoxirribonucletidos ms importantes son:
DesoxiATP (dATP)
DesoxiGTP (dGTP)
DesoxiCTP (dCTP)
DesoxiTTP (dTTP)

Bioqumica metablica
Los desoxirribonucleotidos se sintetizan en poca cantidad debido a que su

funcin es nicamente formar parte de DNA.
Los desoxirribonucleotidos se formarn a partir de los ribonucletidos con

dos fosfatos (ADP, GDP, CDP y UDP).
Para transformar ribonucletidos en desoxirribonucletidos se necesita un

agente reductor (NADPH+H+) que se oxida a NADP+. La enzima es la
ribonucletido-reductasa, que cataliza una reaccin compleja que requiere
una minicadena electrnica:
1. Los electrones del NADPH+H+ se ceden a una protena que se

denomina tiorredoxina-reductasa, la cual tendr como grupo prosttico
FAD+ que recoger los hidrgenos (FADH2). Esta enzima tiene un
puente disulfuro (S-S) que recoge los hidrgenos y se reduce (SH).
2. La tiorredoxina-reductasa cuando se oxida va a reducir a otra enzima

que se denomina tiorredoxina, que tiene tambin un puente disulfuro
que es el que se reduce.
3. La ribonucletido-reductasa recoge el poder reductor gracias a su

puente disulfuro, que se reduce a SH.
4. El poder reductor es recogido por los ribonucletidos, que pasan a

ser desoxirribonucletidos.
La tiorredoxina se est estudiando activamente ya que parece que tiene

otras funciones fisiolgicas como colaborar con las chaperoninas en el
plegado de protenas, regular los niveles de insulina y no solo esta funcin
de transporte electrnico.
A partir de los desoxirribonucletidos, se deben formar

desoxirribonucletidos trisfosfato, mediante la actuacin de quinasas
dependientes de ATP. Los desoxirribonucletidos van a incorporarse al DNA.
El dUTP debe eliminarse del medio para que no se incorpore al DNA

produciendo errores. La eliminacin se lleva a cabo mediante una hidrolasa
que lo transforma en dUMP, que deriva a su vez hacia dTTP.
Regulacin del metabolismo de desoxirribonucletidos

La regulacin global la ejerce el dATP, y se lleva a cabo por la ribonucletido-
reductasa.
La ribonucletido-reductasa es una enzima alostrica que se inhibe

generalmente por dATP.

Bioqumica metablica
La nica diferencia entre uracilo y timina es un grupo metilo, de forma que

es preciso que se done un metilo para llevar a cabo la sntesis de timina. El
metilo es aportado por el metiln-THF, que al tener que donar un CH3, se
libera en forma de dihidrofolato (DHF). La enzima es la timidilato-sintasa.
Una vez se forma el dTMP se fosforila en dos ocasiones con ATP, la

primera vez gracias a la timidilato-quinasa, la segunda vez con una quinasa
inespecfica.
Esta va de sntesis de desoxirribonucletidos es muy importante debido a que

si es inhibida, asimismo impedimos la divisin celular, muy importante para
frmacos antitumorales.
La ribonucletido-reductasa es inhibida por hidroxiurea: un frmaco muy

utilizado en tumores de cabeza, cuello, carcinoma de mama
La timidilato-sintasa es inhibida irreversiblemente por el fluoro-uracilo

(FURA) que es anlogo al uracilo. Este compuesto en el organismo se
transforma en fluor-desoxiUMP que es el inhibidor irreversible de la
timidilato-sintasa.
El DHF libre no tiene funcin en el organismo, teniendo que ser reducido a

THF. Esta reduccin se cataliza con NADPH+H+ gracias a la enzima DHF-
reductasa. Esta enzima tambin puede ser inhibida gracias a una serie de
metabolitos que son anlogos estructurales denominados antifolatos.
La va de recuperacin es poco importante y se suelen recuperar

nuclesidos al igual que ocurra en los ribonucletidos pirimidnicos.
Degradacin de desoxirribonucletidos
Los desoxirribonucletidos hasta llegar a bases nitrogenadas se degradan igual
que los anteriores.
La timina es la nica base que se diferencia de las otras vas. Al degradarse

da lugar a Propionil CoA que deriva a Succinil CoA.
Patologas relacionadas con el metabolismo de

desoxirribonucletidos
La nica patologa remarcable es la inmunodeficiencia combinada severa:
Inmunodeficiencia combinada severa. Se trata de una enfermedad

gentica que se debe a una deficiencia en la adenosina-desaminasa

Bioqumica metablica
(ADA). Si esta enzima es deficiente aumenta el nivel de adenosina y a

travs de recuperacin y fosforilaciones aumenta el nivel de dATP.
El dATP inhibe la ribonucletido-reductasa de forma que no hay

sntesis adecuada de DNA y proliferacin celular. Esto afecta
particularmente a los linfocitos, de forma que no pueden multiplicarse
adecuadamente y se da una inmunodeficiencia.
Los afectados son los llamados nios burbuja ya que deben estar
aislados por completo del exterior para no contraer ninguna infeccin.
Fue la primera enfermedad en la que se ensayo terapia gnica con

vectores vricos.

Bioqumica metablica
Aqu acaba el temario de Bioqumica metablica

espero que os gusten estos apuntes y sobre todo
Mucha suerte para el examen!

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Bioqumica metablica

Alberto Gmez Esteban 1 Medicina

Alberto Gmez Esteban 1

Leccin 12. Metabolismo del colesterol______________________________13

Leccin 13. Metabolismo de lipoprotenas____________________________21

Leccin 14. Metabolismo de eicosanoides____________________________35

Metabolismo de compuestos nitrogenados

Leccin 15. Digestin y absorcin de protenas________________________49

Leccin 16. Degradacin de protenas endgenas_____________________54

Leccin 17. Prdida de nitrgeno de los aminocidos y ciclo de la urea_____57

Leccin 18. Destino del esqueleto hidrocarbonado de los aminocidos_____69

Leccin 19. Biosntesis de aminocidos______________________________73

Leccin 20. Funcin precursora de los aminocidos____________________77

Leccin 21. Metabolismo de porfirinas y el grupo hemo__________________83

Leccin 22. Metabolismo de nucletidos_____________________________90

Alberto Gmez Esteban 2

Aparte de la formacin de membranas, muchos forman parte de sistemas de

Los fosfoglicridos se sintetizan en pequeas cantidades en todas las clulas

Para sintetizar un fosfoglicrido necesitamos un diacilglicrido y un alcohol,

Los fosfolpidos que se sintetizan estando activado el alcohol son la

Alberto Gmez Esteban 3

2. La fosfocolina se activa ya a CDP-Colina, liberndose un pirofosfato

3. Se incorpora el diglicrido (DG) que queda unido a la colina por un

Los otros fosfolpidos activados por alcohol se forman de manera

El ms abundante de todos los fosfoglicridos es la fosfatidilcolina, la cual

Alberto Gmez Esteban 4

Ambos fosfolpidos slo se diferencian en su grupo alcohol, dentro del cual,

Para que se de la interconversin de fosfatidiletanolamina a

Este compuesto adems de donador de grupos metilo, cede tambin

La fosfatidilserina se forma por intercambio de alcohol con la

Alberto Gmez Esteban 5

Los alvolos pulmonares van recubiertos de una capa de fosfolpidos y

Formacin del fosfatidilinositol

1. Comenzamos con un diglicrido (DG), que reacciona con un CTP,

2. El inositol reacciona con el CDP-DG liberndose una molcula de CMP

Alberto Gmez Esteban 6

El fosfatidilinositol aunque esta presente en todas las membranas del

El AG de posicin 2 generalmente es el cido araquidnico, que es el

Normalmente en las membranas, el fosfatidilinositol se encuentra fosforilado,

1. El fosfatidilinositol con la fosfatidil inositol quinasa se transforma en

2. Despues se fosforila el PI(4)P en posicin 5 a fosfatidil inositol-4,5-

Metabolismo general de fosfoglicridos

La degradacin puede comenzar de dos formas dependiendo de la fosfolipasa

Fosfolipasa A1. La degradacin comienza cuando esta fosfolipasa

Fosfolipasa A2. Crea una forma 1-acil-liso-fosfoglicrido, por tanto

Alberto Gmez Esteban 7

para digerir lpidos en el intestino. Es una fosfolipasa que requiere

Despus de que se de uno de los dos pasos anteriores, acta:

En caso de que haya actuado la fosfolipasa A1:

Fosfolipasa L2 (lisofosfolipasa 2). Degrada el cido graso

En caso de que haya actuado la fosfolipasa A2:

Fosfolipasa L1. Se obteniene tambin el mismo resultado.

Tambin puede actuar directamente sobre el fosfolpido la fosfolipasa C para

Por ltimo tambin encontramos la fosfolipasa D que corta el alcohol liberando

Alberto Gmez Esteban 8

Degradacin del fosfolpido por sus cidos grasos

Resultado: Glicerol-3-aminoalcohol + 2 c. grasos

Degradacin del fosfolpido por el alcohol

Fosfolipasa C. Alcohol fosforilado + DG

Fosfolipasa D. Alcohol libre + c. fosfatdico

Por ltimo si han actuado las fosfolipasas A y L, disponemos de hidrolasas

No todos los fosfolpidos se degradan hasta el final, ya que los DG son