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La unin de una molcula sealizadora a sus receptores especficos desencadena una serie de
reacciones en el interior de las clulas (transduccin de seal), cuyo resultado final depende no
solo del estmulo recibido, sino de muchos otros factores, como el estadio celular, la presencia
de patgenos, el estado metablico de la clula, etc.
Nuestro sistema nervioso controla y organiza las actividades de nuestras clulas, rganos, tejidos y
cuerpo. Se calcula que el cerebro humano posee ms de cien mil millones de clulas nerviosas o
neuronas. Y cada clula nerviosa puede comunicarse (efectuar sinapsis), con miles de otras neuronas, sin
necesidad de que se establezca entre ellas un verdadero contacto fsico.
Para realizar ese proceso de sinapsis, una seal qumica (una molcula neurotransmisora) se produce y
sale de la clula nerviosa considerada y es reconocida por otras neuronas receptoras, donde se
transduce (una conversin de ndole fisicoqumica) hasta otra forma diferente, antimateria y generalmente
amplificada, de seal. Existen diversos tipos de transduccin de seales entre neuronas, as como una
amplia gama de neurotransmisores diferentes
as neuronas (del griego , cuerda, nervio1 ) son un tipo de clulas del sistema
nervioso cuya principal caracterstica es laexcitabilidad elctrica de su membrana plasmtica;
estn especializadas en la recepcin de estmulos y conduccin del impulso nervioso(en forma
de potencial de accin) entre ellas o con otros tipos celulares, como por ejemplo las fibras
musculares de la placa motora. Altamente diferenciadas, la mayora de las neuronas no se
dividen una vez alcanzada su madurez; no obstante, una minora s lo hace. 2Las neuronas
presentan unas caractersticas morfolgicas tpicas que sustentan sus funciones: un cuerpo
celular llamado soma o pericarion, central; una o varias prolongaciones cortas que
generalmente transmiten impulsos hacia el soma celular, denominadasdendritas; y una
prolongacin larga, denominada axn o cilindroeje, que conduce los impulsos desde el soma
hacia otra neurona u rgano diana.3
Las neuronas tienen la capacidad de comunicarse con precisin, rapidez y a larga distancia
con otras clulas, ya sean nerviosas, musculares o glandulares. A travs de las neuronas se
transmiten seales elctricas denominadas impulsos nerviosos.
Estos impulsos nerviosos viajan por toda la neurona comenzando por las dendritas, y pasa por
toda la neurona hasta llegar a los botones terminales, que pueden conectar con otra neurona,
fibras musculares o glndulas. La conexin entre una neurona y otra se denomina sinapsis.
Las neuronas conforman e interconectan los tres componentes del sistema nervioso: sensitivo,
motor e integrador o mixto; de esta manera, un estmulo que es captado en alguna regin
sensorial entrega cierta informacin que es conducida a travs de las neuronas y es analizada
por el componente integrador, el cual puede elaborar una respuesta, cuya seal es conducida a
travs de las neuronas. Dicha respuesta es ejecutada mediante una accin motora, como
la contraccin muscular o secrecin glandular.
RESUMEN
El principal neurotransmisor excitador en el cerebro es el glutamato que ejerce
sus acciones a travs de receptores ionotrpicos y metabotrpicos, estos ltimos
constituyen una familia de receptores acoplados a protena G que unen el GTP a diferentes
molculas de sealizacin intracelular. Lacomunicacin a travs de esos receptores
es crtica para la transmisin sinptica normal y contribuye
al desarrollo del sistema nervioso y la plasticidad sinptica. Durante las lesiones agudas
del sistema nervioso central, incluida la isquemia y el trauma encfalo-craneano, el
glutamato y el aminocido estructuralmente relacionado aspartato, se acumulan en el
espacio extracelular y causan una sobre-activacin de los receptores de aminocidos
excitadores conduciendo al fenmeno denominado excitotoxicidad, que contribuye a la
neurodegeneracin observada despus de dichas lesiones . El estudio de los receptores de
glutamato permitir un mayor conocimiento del funcionamiento del sistema nervioso y
abrir las puertas para el desarrollo de estrategias teraputicas ms eficaces
contra enfermedades producidas por la alteracin de la neurotransmisin glutamatrgica .
PALABRAS CLAVES: Receptores de glutamato, neurotransmisin, AMPA, NMDA, Kainato,
epilepsia.
INTRODUCCION:
CONOCIENDO A LOS RECEPTORES DE GLUTAMATO
La investigacin sobre la neurotransmisin glutamatrgica alcanza ya el medio siglo.El
conocimiento sobre el funcionamiento del L-glutamato como neurotransmisor ha revelado
un rea de investigacin que ha producido una gran cantidad de publicaciones sobre este
aminocido cuyo papel como neurotransmisor es realmente excitante. Las propiedades del
glutamato como neuroexcitador se describieron por primera vez hace mas de 40 aos (1), lo
que posteriormente ha permitido estudiar las relaciones existentes entre los fenmenos
excitotxicos del glutamato con los procesos de ontogenia,aprendizaje y memoria,
formacin de redes neurales durante el desarrollo, epilepsia, enfermedades
neurodegenerativas, y muerte celular (18,26,27,30). La participacin del glutamato en la
plasticidad neural es crucial para el funcionamiento del sistema nervioso.
Los receptores de neurotransmisores, estn localizados tanto pre- como post-
sinpticamente. En los vertebrados los receptores presinpticos, son tpicamente receptores
metabotrpicos que inhiben la liberacin del transmisor; sin embargo, en invertebrados ha
sido descrita la participacin de estos receptores en fenmenos que involucran la
facilitacin. La activacin de los receptores ionotrpicos presinpticos conduce
generalmente a la inhibicin de la transmisin sinptica (10). Estudios recientes mostraron
que los neurotransmisores pueden aumentar la eficacia sinptica por la activacin
de canales inicos presinpticos activados por ligando (12). En esta revisin haremos
nfasis en las caractersticas de los receptores de glutamato, as comentaremos brevemente
algunos aspectos relacionados con el almacenamiento, liberacin y transporte del mismo; el
glutamato es almacenado en vesculas sinpticas y liberado en la terminal presinptica por
un mecanismo calcio dependiente que implica la participacin de los canales de calcio
voltage-dependientes, tipo N y P/Q. La concentracin de glutamato vesicular es
aproximadamente de 100 mmol/l y la liberacin del contenido de una vescula sinptica
genera un potencial excitador postsinptico que corresponde principalmente a la activacin
de receptores de AMPA (3).
El glutamato reconoce al menos cuatro tipos de receptores (2), que reciben su
denominacin de acuerdo al tipo de agonista al que responde: los receptores ionotrpicos,
AMPA, NMDA (N-metil-D-Aspartato), Kainato (ionotrpicos) y los metabotrpicos (2). La
aplicacin de tcnicaselectrofisiolgicas ha permitido determinar que esos receptores
pueden coexistir en poblaciones neuronales diferentes. Estos receptores presentan canales
inicos permeables a cationes, dependiendo la permeabilidad al sodio (Na+) y al calcio
(Ca++) de la familia y composicin de las subunidades del receptor (3); existe otra clase de
receptores de glutamato denominados receptores Delta 1 y 2 que no unen glutamato y no
forman canales funcionales cuando se expresan en clulas heterlogas; sin embargo,
experimentalmente se ha descrito que los ratones que carecen del gen que codifica a los
receptores Delta muestran, entre otras alteraciones, prdida de la coordinacin motora
(36).
La transmisin glutamatrgica ha sido descrita en diversas regiones del sistema nervioso,
que incluyen: conexiones crtico-corticales ipsilaterales y contralaterales, proyecciones
corticales hacia la amgdala, tubrculo olfatorio, el putamen, ncleo caudado, tlamo,
colculos superior e inferior, rea tegmental, sustancia nigra, ncleo rojo y mdula espinal,
adems de la corteza entorrinal, participando en la neurobiologa hipocampal y en
conexiones que incluyen al septum, subiculum, cuerpo mamilar e hipotlamo as como
tambin en la corteza visual, retina y cerebelo (9). Por otro lado, adems de su accin en
la escala de milisegundos, la activacin de los receptores de glutamato juega un importante
papel en los cambios duraderos que involucran al fenotipo neuronal y el desarrollo; los
patrones de actividad sinptica excitadora son requeridos para el control fino de las
conexiones sinpticas y la generacin de mapas topogrficos en las redes neurales (6).
RECEPTORES IONOTROPICOS
Las tres familias de receptores ionotrpicos de glutamato (AMPA, Kainato y NMDA) fueron
primero descritas por sus caractersticas farmacolgicas y posteriormente por
su biologa molecular (Fig. 1) (3). Estas tres clases de receptores ionotrpicos para el
glutamato son complejos macromoleculares que contienen tres dominios
transmembranales denominados M1, M3 y M4 y una porcin reentrante en la membrana,
el dominio M2, que confiere las distintas selectividades inicas del canal (4).
Las subunidades del receptor de AMPA, son derivadas de una familia de 4 genes
denominados GLUR1-GLUR4 (5). Los receptores nativos del AMPA son heteromultmeros
(es decir, que incluyen mas de un tipo de subunidad) pero pueden ser homomultmeros.
Entre sus aspectos moleculares podemos mencionar que las subunidades del receptor de
AMPA existen en dos isoformas, llamadas flip y flop, las cuales confieren respectivamente
cinticas de desensibilizacin lentas y rpidas al receptor. Las isoformas flip/flop son
reguladas alternativamente durante el desarrollo, predominando las isoformas flip en los
estadios tempranos del desarrollo mientras que las isoformas flop aparecen en los estadios
tardos (7). Se ha demostrado que los receptores de AMPA en las sinapsis glutamatrgicas,
median la transmisin de baja frecuencia y estn implicados en la expresin de la
potenciacin alargo plazo (LTP-long term potentiation) y la depresin a largo plazo (LTD-
long-term depression), considerados los correlatos celulares de la formacin de la
memoria (8).
El estudio de los receptores de kainato ha sido complicado hasta el advenimiento de nuevos
agentes farmacolgicos y la ayuda de tcnicas de biologa molecular que permitieron
demostrar su existencia. A pesar de estos avances, las propiedades de los receptores de
kainato continan siendo poco conocidas (20,25,31). Actualmente, cinco subunidades de
receptores de kainato han sido clonadas (11). Se ha demostrado que tres subunidades del
receptor de kainato forman canales inicos funcionales cuando se expresan
homomericamente en sistemas recombinantes mientras que las otras subunidades
denominadas KA1 y KA2 al parecer modifican las propiedades farmacolgicas y biofsicas
de los receptores de kainato restantes (GluR5, GluR6 y GluR7) cuando se coexpresan en
sistemas recombinantes o cuando estn presentes en neuronas (17). Por otra parte, la
expresin de los genes que codifican para el receptor de kainato estn expresados
extensamente a travs del sistema nervioso, incluyendo la corteza, sistema lmbico y
cerebelo (19).
Un trabajo reciente propone que los receptores de kainato pueden tambin ejercer efectos
de carcter metabotrpico, lo que a la luz del conocimiento sobre la fisiologa molecular de
los receptores es algo sorprendente que abre un nuevo campo de investigacin en el rea,
as como tambin brinda nuevos caminos para la comprensin de las enfermedades
producidas por alteraciones de los receptores, las cuales han llamadas canalopatas (23).
En lo que respecta al receptor de NMDA (Fig. 3), este puede ser considerado como
una estructura heteromrica con dos tipos de subunidad, la denominada subunidad NR1 y
una de cuatro subunidades NR2 (NR2-A-NR2D) (21). La estimulacin de los receptores de
NMDA es responsable del incremento el calcio intracelular y de la puesta en marcha de la
cascada isqumica dependiente de calcio que conduce a la muerte celular, y a los procesos
que llevan al dao celular irreversible (22). A los receptores de NMDA se los relaciona con
la mediacin de reflejos polisinpticos que participan en el incremento progresivo de la
excitabilidad neuronal por estimulacin repetitiva de las vas aferentes (fibras C), fenmeno
conocido como "Wind Up", el cual probablemente media diferentes estados hiperalgsicos
asociados con la inflamacin y la neuropata perifrica (45).Se ha demostrado que la
presencia del receptor de NMDA en el espacio sinptico es un prerrequisito para la
plasticidad cerebral; los canales de NMDA no solamente son permeables a sodio y a
potasio, tambin son permeables a calcio y bloqueados por magnesio (41,42).
Los antagonistas de los receptores de NMDA y los bloqueantes del canal muestran una serie
de efectos opuestos, la mayora de los cuales son predecibles para los papeles fisiolgicos de
los receptores de NMDA: alteraciones del aprendizaje, ataxia, miorelajacin y sedacin,
tambin han sido reportados efectos psicomimticos. Los moduladores de los receptores de
NMDA tienen un potencial teraputico en entidades como: la drogodependencia, la
epilepsia, la enfermedad de Parkinson, el accidente cerebrovascular, el dolor. Se ha
hipotetizado una posible alteracin a la maduracin de los receptores de NMDA la cual
conducira a los sntomas sicticos esquizofrnicos (46,47).
RECEPTORES METABOTROPICOS
En adicin a la activacin de los receptores ionotropicos, el glutamato tambin acta sobre
receptores acoplados a protena G modulando laproduccin de segundos mensajeros
intracelulares, es decir que los receptores metabotrpicos median los efectos lentos del
glutamato (24). Los estudios han revelado que existen al menos 8 subtipos de receptores
metabotrpicos de glutamato, y estos a su vez han sido clasificados en tres gruposdistintos,
basados en su homologa de secuencia, farmacologa y acoplamiento a mecanismos de
sealizacin intracelular. De esta manera, podemos decir que el primer grupo esta
integrado por el subtipo mGluR1 y mGluR5, el cual activa a una fosfolipasa C, mientras que
los miembros del segundo (mGluR2 y GluR3) y el tercer grupo (mGluR4, , mGluR6 ,
mGluR7 y mGluR8) estn acoplados negativamente a adenilciclasa, el receptor mGluR6
esta acoplado a la activacin de GMPc fosfodiesterasa (Fig. 2) (37). Utilizando el bloqueo
farmacolgico de los receptores metabotrpicos en diferentes especies animales, se ha
demostrado que estos juegan un papel vital para la induccin y el mantenimiento de la LTP,
lo que conlleva a la prevencin de la induccin de la LTP y alteracin del aprendizaje (53).
Los receptores mGluR1 estn localizados principalmente postsinapticamente y sobre
los lmitesde las densidades postsinpticas, desde donde regulan la actividad de los
receptores de NMDA y AMPA y la excitabilidad de la neurona postsinptica (54). Los
mGluR2 y mGluR3 estn localizados pre- y postsinapticamente, los mGluR3 son hallados
tambin en las clulas gliales. El tercer grupo es encontrado en las clulas ON bipolares,
funcionando como autoreceptores presinpticos.
Neurotransmisin GABArgica
El GABA procede de la neocorteza
inhibidora 4S-8S y del sistema estrio
palidal. De all parten fibras
gabargicas inhibidoras destinadas al
locus niger y al ncleo
interpeduncular. Desde el ncleo
arcuato hipotalmico parte el haz
tbero infundibular gabargico que
por el frnix integra el circuito
mnmico. A nivel del tlamo ptico
existen dos subncleos GABArgicos,
el ncleo neurorreticular central y el
ncleo geniculado lateral. Del ncleo
del rafe caudal parten fibras
gabargicas que ascienden por el haz
procenceflico dorsomedial. En
cuanto al cerebelo, las neuronas de
Purkinje son GABArgicas, mientras
que las neuronas en cesto, las
estrelladas y las de Golgi son ricas en glutamico amino descarboxilasa.
A travez