GLIOSARTAN

TITULO : Polimorfismos del Gen del Sistema Renina-Angiotensina: Relacin con la Presin
Arterial y Microalbuminuria en Pacientes Hipertensos Tratados con Telmisartn

AUTOR : Redon J, Luque-Otero M, Martell N y colaboradores

TITULO ORIGINAL: [Renin-Angiotensin System Gene Polymorphisms: Relationship with Blood

Pressure and Microalbuminuria in Telmisartan-Treated Hypertensive Patients]

CITA: Pharmacogenomics Journal 5(1):14-20, 2005

MICRO : Los polimorfismos del gen del sistema renina-angiotensina no afectaron la actividad
antihipertensiva o protectora renal del telmisartn en pacientes con hipertensin esencial leve
a moderada.

INTRODUCCIN
Las respuestas a los agentes antihipertensivos son diversas y difciles de predecir en los
individuos tratados. Un estudio demostr que slo la mitad de los pacientes respondan
satisfactoriamente a la monoterapia con cualquiera de seis diferentes clases de drogas
antihipertensivas. En ese ensayo y en otros similares se observ que la magnitud de la respuesta
antihipertensiva oscil en 10 mm Hg y que hasta el 20% de las personas presentaba un
incremento paradjico en la presin arterial (PA). Adems, la respuesta a una clase de agentes
antihipertensivos no predice la eficacia de otros tipos de drogas con mecanismos de accin
distintos. La bsqueda de posibles marcadores que pudiesen predecir la respuesta a los agentes
antihipertensivos antes de su administracin tuvo un xito limitado. Si bien se identificaron
algunas tendencias generales en cuanto a la raza, otras caractersticas demogrficas tales como
la edad, el sexo o el ndice de masa corporal (IMC) no tuvieron valor predictivo, al igual que el
uso del perfil de renina u otros marcadores bioqumicos como la resistencia a la insulina. La
investigacin de la contribucin gentica a la hipertensin mediante el anlisis de las mutaciones
(o polimorfismos) de los genes candidatos ampli el conocimiento acerca de los mecanismos
involucrados en la aparicin de hipertensin arterial y del dao orgnico inducido por sta. Los
genes candidatos ms estudiados son los que codifican para el sistema renina-angiotensina
(SRA). El SRA cumple un papel central en la fisiopatologa de la enfermedad vascular y los genes
que regulan este sistema pueden contribuir a la aparicin de hipertensin o al dao de sus
rganos blanco. La presencia de polimorfismos en los genes del angiotensingeno (AGT), de la
enzima convertidora de angiotensina (ECA) y del receptor tipo 1 de la angiotensina II (AT1R) del
SRA se asoci con cambios cardiovasculares adversos. El objetivo del presente estudio fue
evaluar el impacto de estos polimorfismos genticos del SRA en la respuesta antihipertensiva y
la aparicin de microalbuminuria en pacientes con hipertensin esencial tratados con el
bloqueante de los receptores de angiotensina II, telmisartn.

MATERIAL Y MTODOS
Se incluyeron en el estudio los pacientes mayores de 18 aos, de ambos sexos con hipertensin
esencial leve a moderada de 3 meses o ms de duracin. El diseo del ensayo fue de tipo
prospectivo y multicntrico. Luego de un perodo inicial de ingreso al estudio de dos semanas,
comenz el perodo de tratamiento de 54 semanas con telmisartn a 80 mg una vez por da. Si
durante el tratamiento activo los valores de presin arterial sistlica (PAS) y diastlica (PAD)
permanecieron por encima de 140/90 mm Hg, se administr terapia antihipertensiva adicional
con lecarnidipina (bloqueante de los canales de calcio) o hidroclorotiazida para obtener el
objetivo teraputico de una PA de 135/85 mm Hg o menos. Los valores de PA se determinaron,
en posicin sentado luego de un perodo de descanso de 5 minutos, al final del perodo inicial
del estudio (basal) y luego de 1, 2, 3, 4, 6 y 12 meses de tratamiento con telmisartn. La excrecin
urinaria de albmina (EUA) se midi en dos muestras separadas de orina de 24 horas mediante
ensayo inmunonefelomtrico a nivel basal y despus de 3 y 12 meses de tratamiento. Se defini
microalbuminuria como la EUA > 30 mg/24 horas en dos muestras de orina de 24 horas. Para el
anlisis de los polimorfismos, se recolectaron muestras de sangre en ayunas (8 horas) al ingreso
al estudio. Los polimorfismos investigados fueron: la variante A-6G del gen del AGT, el
polimorfismo de insercin/delecin del gen de la ECA y dos polimorfismos del gen del AT1R,
A1166C y C573T.

El principal criterio de valoracin de eficacia fue la reduccin en los valores de PAD entre los
niveles basales y al final del perodo de tratamiento de 12 meses. Los criterios secundarios de
valoracin de eficacia fueron la disminucin en los valores de PAS, el porcentaje de pacientes
con necesidad de medicacin antihipertensiva adicional y la reduccin en los niveles de EUA. Las
variables de seguridad comprendieron la incidencia de efectos adversos clnicos y las anomalas
de laboratorio.

En cuanto a la metodologa estadstica, las variables cuantitativas basales se describieron como

medias aritmticas y desvos estndar, y se analizaron mediante la prueba de la t de Student o
el anlisis de varianza (ANOVA). Para las variables categricas basales, se describieron las
frecuencias absolutas y relativas, las cuales se analizaron por medio de la prueba de chi cuadrado
o de Fischer, cuando fue apropiado. Los criterios de valoracin de eficacia se analizaron
mediante la prueba de la t de Student de dos colas. Se aplicaron los mtodos de regresin
logstica mltiple para evaluar la relacin entre los polimorfismos y los cambios en la PAS, PAD
y EUA durante el seguimiento. Tambin se utiliz el modelo de herencia codominante de los
alelos.

RESULTADOS
Un total de 206 pacientes completaron el ensayo, 125 hombres y 81 mujeres, con una edad
media de 61 11.4 aos. A nivel basal, el IMC medio fue 28.4 kg/m2 (sobrepeso) y el 23% de los
participantes era obeso (IMC > 30 kg/m2); el 28% present microalbuminuria. Durante el
perodo de estudio, 81 pacientes (39%) requirieron medicacin antihipertensiva adicional. Luego
de 12 meses de tratamiento con telmisartn, tanto los valores de PAS como de PAD se redujeron
en 23.9 mm Hg (p < 0.001) y 15.6 mm Hg (p < 0.001), respectivamente en relacin con el nivel
basal. La disminucin significativa (p < 0.05) en la PA se observ ya al primer mes de terapia y se
mantuvo durante todo el ensayo. El tratamiento con telmisartn tambin redujo la EUA, este
efecto se observ luego de 3 meses de terapia (p < 0.001) y persisti hasta el final del estudio.
A nivel basal, a los 3 meses y al final del tratamiento con telmisartn los valores de PAS, PAD y
EUA no difirieron significativamente en cuanto a los genotipos de cada polimorfismo analizado.
Sin embargo, a nivel basal, la PAS tendi a ser ms elevada en los pacientes portadores del alelo
A del polimorfismo A-6G del gen del AGT o del alelo C del polimorfismo A1166C del gen del AT1R.
El modelo de herencia dominante o recesiva tampoco demostr diferencias para los cambios en
la PAS, PAD o EUA. El anlisis de regresin mltiple de los polimorfismos no mostr una
asociacin significativa entre cualquiera de los polimorfismos analizados y los cambios
observados en la PAS, PAD o EUA.
DISCUSIN
Comentan los autores que en este estudio el tratamiento con telmisartn se asoci con una
reduccin significativa en los valores de PAS, PAD y EUA. Sin embargo, en este anlisis no pudo
demostrarse una relacin entre la presencia de los polimorfismos de los genes del AGT, de la
ECA y del AT1R y la disminucin producida por la terapia con telmisartn en los valores tanto de
la PA como de la EUA. Como limitaciones sealan que no se investigaron los efectos de la
combinacin de los polimorfismos de los genes del SRA sobre la respuesta antihipertensiva ni
tampoco los efectos del sexo, edad, raza u obesidad en la distribucin de los polimorfismos y en
la respuesta antihipertensiva.

En conclusin, en los pacientes con hipertensin esencial leve a moderada no se encontr una
asociacin significativa entre los cuatro polimorfismos de los genes del SRA analizados y la
respuesta al tratamiento con telmisartn tanto en cuanto a la actividad antihipertensiva como
a la proteccin renal (disminucin de la microalbuminuria). Estos resultados no excluyen la
posibilidad de relaciones entre los polimorfismos genticos mltiples o de los polimorfismos en
el marco de ciertas caractersticas demogrficas especficas y la respuesta antihipertensiva, por
lo cual se requieren mayores investigaciones.

Ref: GLS, INV. CLIN.

Resumen objetivo elaborado por el

Comit de Redaccin Cientfica de SIIC

en base al artculo original completo

publicado por la fuente editorial.

Sociedad Iberoamericana de Informacin Cientfica (SIIC)

2002