Introduccin

Las infecciones micticas de la piel y las uas son frecuentes. Afectan a 20% a 25% de la poblacin del
mundoy representan el cuarto ms frecuente de las enfermedades humanas. Los dermatofitos
representan la mayor grupo de patgenos responsables de las micosis cutneas. Los dermatofitos son
cosmopolitas,hongos filamentosos queratinfilos que pertenecen a los gneros Trichophyton,
Microsporum y Epidermophyton. Ellos generalmente causan infecciones benignas y comunes limitados al
estrato crneo o adnexal queratinizado estructuras, tales como la tinea capitis, tinea corporis, tinea pedis,
tinea cruris, tinea unguium. Sin embargo, los dermatofitos tambin pueden ser responsables de las formas
extensivas o invasivos en huspedes inmunocomprometidos. Estas formas graves de dermatofitosis se
sigue con frecuencia no reconocidos por los mdicos. Su impacto en la salud puede ser debido a su
carcter extensivo o para la penetracin profunda incluyendo la invasin drmica (dermatofitosis
profunda y granuloma de Majocchi).

El objetivo de esta revisin es describir la fisiopatologa, epidemiologa y las diferentes formas de

dermatofitosis graves en huspedes inmunocomprometidos incluyendo su presentacin clnica, la
estrategia de diagnstico y tratamiento.

2. Fisiopatologa

Especies de dermatofitos geoflico sobreviven en ambientes donde hay contacto con el material
queratinizado; dermatofitos antropoflicos solamente infectan a los seres humanos y los dermatofitos
zoophilic infectan a los animales y, en ocasiones, a los seres humanos. Artrosporas presentes en el medio
ambiente o las escamas de la piel mudada son responsables de la inoculacin. Esta forma morfolgica del
dermatofito puede sobrevivir varios meses fuera del husped [5]. Despus de la inoculacin, artrosporas
se adhieren a los queratinocitos, un proceso que se produce dentro de 2 h [6]. Las proteasas tales como
las subtilisinas segregadas por dermatofitos desempean un papel clave en esta y en la fase de
penetracin. Los dermatofitos tambin producen sulfitos y agentes reductores para permitir que las
proteasas degraden la queratina, que sirve como un nutriente. Las proteasas secretadas han sido tambin
identificadas como factores de virulencia. Una vez que se han adherido a los queratinocitos humanos, los
dermatofitos penetran en el estrato crneo [7]. Este proceso puede ser facilitado por una alteracin en la
estructura o el medio ambiente de la capa crnea (humedad, trauma).

El ambiente del estrato corneo y del ostium folicular del cabello proporciona los requerimientos
nutricionales y de pH de los dermatofitos. Un nmero de sustancias locales producidas, tales como
defensinas, transferrina no saturada contenida en el sudor y el sebo, y los cidos grasos insaturados de
cadena larga producidos por las glndulas sebceas, inhiben el crecimiento de los dermatofitos en la
epidermis.

Los modelos animales y los datos clnicos proporcionan pruebas de que, en determinadas circunstancias,
los dermatofitos pueden invadir la dermis, sobrevivir y propagarse a los ganglios linfticos y los rganos
internos.

De hecho, la inoculacin subcutanea de Trichophyton mentagrophytes en ratones, dio lugar a la difusin

a los ganglios linfticos, el hgado y bazo. El posible papel de la diseminacin linftica se ha discutido en
relacin a la onicomicosis blanca subungueal proximal y en casos de dermatofitosis profunda en los seres
humanos. Una infeccin que aparece en la zona de la lnula de uas puede indicar una reactivacin
endgena o de autoreinfection de un sitio ms profundo en lugar de una nueva infeccin externa. CARD9
(reclutamiento de caspasas que contiene el dominio protenas 9) en pacientes con deficiencia, los
dermatofitos son capaces de diseminar a los ganglios linfticos.

La piel representa la primera barrera contra dermatofitos en el que entran en contacto con clulas de
Langerhans. Tanto inmunidades innata y adaptativa juegan un papel en la defensa antifngica
dermatofito. Los receptores de lectina tipo C, como dectin-1, dectin-2 o MINCLE estn involucrados en el
reconocimiento de los dermatofitos en modelos de ratones. Dectin-2 reconoce preferencialmente hifas y
dectin-1 conidios de T. rubrum. Este reconocimiento induce una cascada de sealizacin intracelular con
la protena adaptadora CARD9 que juega un papel central e induce la produccin de citoquinas pro-
inflamatorias responsables del reclutamiento de clulas inmunes al sitio de la infeccin. El papel de los
linfocitos T en la inmunidad anti-dermatofitos se ha estudiado en modelos animales: transferencia de
linfocitos de ratn infectados por dermatofitos en ratones irradiados letalmente sub-protegidos de la
infeccin. Tambin se encontr que T. rubrum conidios son ingeridas por macrfagos de ratn
peritoneales en el plazo de cuatro horas, lo que a su vez producen TNF y IL-10. Despus de 8 h de infeccin,
los conidios producen hifas en el intrerior de los macrfagos. Los dermatofitos tambin pueden
desarrollar factores de virulencia que permiten evadir o suprimir la defensa del husped. T. rubrum es el
ms adaptado a la piel humana y, en general a causas crnicas y a las lesiones no inflamatorias.

3. Micologa

Los dermatofitos son un grupo de hongos filamentosos caracterizados principalmente por su capacidad
para crecer en presencia de sustratos de queratina dentro de su entorno inmediato. Hay tres gneros de
dermatofitos: Epidermophyton, Microsporum y Trichophyton. Todos los dermatofitos son ascomicetos,
miembros de la clase Euascomycetes.

Muchas especies de dermatofitos se han notificado de ser responsable de infecciones. T. rubrum es la

especie de dematofitos ms comn en todo el mundo. La dominancia de una especie de dermatofitos en
particular depende de la localizacin clnica y rea geogrfica. T. violaceum, T. tonsurans, T. soudanense,
Microsporum canis, M. audouinii son las especies dominantes que se encuentran en infecciones del cuero
cabelludo.

Los dermatofitos antropoflicos M. audouinii, T. violaceum, T. tonsurans y T. soudanense son los

patgenos ms prevalentes en frica. Varias especies de dermatofitos como T. concentricum estn
limitadas geogrficamente, pero son posibles infecciones espordicas fuera de sus principales fuentes
regionales, probablemente relacionado con los viajes internacionales . T. rubrum es la especie ms
frecuentemente implicada en las dermatofitosis severa, aunque M. canis, T. tonsurans, T.
mentagrophytes, T. violaceum y flocosum Epidermophyton tambin han sido reportados en algunos
casos. La distribucin de las especies en dermatofitosis severa tiene la misma epidemiologa y distribucin
en todo el mundo como dermatofitosis benigna. T. rubrum es la especie de dermatofitos ms comn en
todo el mundo,en la dermatofitosis severa, pero dermatofitosis T. violaceum es ms frecuente en frica.
Estas son las especies reportadas en los pacientes del norte de frica con deficiencia CARD9 y
dermatofitosis profunda. Por lo tanto, ninguna especie parece estar asociada especficamente a las formas
graves de la enfermedad.

4. Diferentes formas de dermatofitosis

Las infecciones superficiales causadas por dermatofitos limitados al estrato crneo son la presentacin
clnica ms comn. Por el contrario, la dermatofitosis severa es una entidad rara y mal descrita, incluyendo
diferentes formas, es decir, formas invasivas de infeccin (dermatofitosis profunda y granuloma de
Majocchi) y dermatofitosis extensa.

Diferentes formas de dermatofitosis severa: dermatofitosis invasiva localizada en la zona perifolicular

nica o mltiple (folculo piloso) por ejemplo, granuloma Majocchi, perifoliculitis nodular.

dermatofitosis profunda, no se limita a la zona perifolicular por ejemplo, en presencia de la

inmunosupresin o la deficiencia CARD9, con o sin difusin a sitios extra-cutneas.

Amplia dermatofitosis es una infeccin confinada a la capa crnea, pero con lesiones inusualmente
extensas o numerosas.

dermatofitosis invasiva se define por la presencia de invasin drmica en dos formas clnicas, granuloma
de Majocchi o dermatofitosis profundo. granuloma de Majocchi, descrita por primera vez en 1883 [20],
es un granuloma perifolicular limitado. Su caracterstica histolgica es una inflamacin granulomatosa
perifolicular drmica con abscesos por dermatofitos. Clnicamente, las lesiones aparecen como ndulos o
ppulas en la extremidad inferior o en la cabeza y, el granuloma siguiente ruptura inflamatoria del folculo
piloso con transferencia de las hifas de dermatofitos en la dermis. Tambin puede ser llamado foliculitis
nodular o perifolliculitis. Por el contrario, dermatofitosis profundo se caracteriza por la extensin de la
infeccin ms all del rea perifolicular. Las lesiones aparecen como mal definidos placas infiltradas,
ndulos y ppulas veces asociados con picor, dolor y secrecin (Figura 1). El nmero y localizacin de las
lesiones son variables. De esta forma, la infeccin por dermatofitos a veces puede extenderse a los
ganglios linfticos y otros rganos ya sea por contigidad (por ejemplo, hueso) o a travs vascular o
diseminacin linftica (por ejemplo, sistema nervioso central). Una pista para el diagnstico de estas
formas atpicas es la presencia de lesiones dermatofitosis superficiales tpicos asociados, tales como
onicomicosis que pueden proporcionar un nido de infeccin para su posterior difusin.

dermatofitosis extensa se caracteriza tanto por el grado inusual de la superficie de la piel afectada por la
infeccin o por el inusual nmero de sitios afectados. Sin embargo, la infeccin se mantiene confinada a
la epidermis o estructuras queratinizadas asociados tales como las uas.

5. El diagnstico de la dermatofitosis grave

Las manifestaciones cutneas de la infeccin no son suficientemente especficos y la presentacin pueden

ser polimrficos, por lo tanto, el diagnstico clnico puede ser difcil. Se requiere una biopsia para
histopatologa y la cultura para el diagnstico. El diagnstico de la dermatofitosis invasiva se confirma por
la presencia de hifas compatibles con los dermatofitos es decir, corto y grueso, y, a veces irregular, hifas
septadas en la dermis y un cultivo positivo para un dermatofito.

Una serie de 17 casos, diagnosticados como granuloma de Majocchi, mostr acantosis variable en la
mayora de las biopsias que sugiere la participacin inicial de la epidermis. La dermis fue infiltrada por
clulas linfohistiocitarias y neutrfilos. la proliferacin capilar, hiperplasia vascular y la extravasacin de
las clulas rojas de la sangre estaban presentes en todas las muestras con el cambio fibrinoide en los vasos
sanguneos.
Estallido o rotura del folculo piloso estaba presente en todas las biopsias. PAS (cido peridico de Schiff)
y GMS (Grocott de metenamina de plata) mostraron en algunos casos tincin elementos fngicos en la
capa de queratina y en la dermis en todos los casos. Las biopsias de pacientes con deficiencia de CARD9
con profunda dermatofitosis mostr granulomas profundas en 10 de los 17 pacientes, con necrosis en 6
de ellos.

Los pacientes inmunocomprometidos tambin pueden presentar infecciones de moho no dermatofitos

de la piel asociada con la presencia de hifas; stos incluyen la aspergilosis, mucormicosis, fusariosis o
Phaeohyphomycosis. Por lo tanto, la cultura es necesaria para confirmar el diagnstico de profunda
dermatofitosis e identificar el patgeno. En ausencia de cultivo positivo, inmunohistoqumica con
anticuerpos especficos contra especies como T. rubrum tambin se pueden realizar o dermatofitos
especfica herramientas de diagnstico molecular aplicados a muestras de tejido pueden ayudar a
confirmar el diagnstico .

6. Condiciones subyacente que provoca grave Dermatophytsosis

Las diversas formas de dermatofitosis severa, tal como se definen anteriormente, pueden ocurrir en
diferentes grupos de pacientes, la mayora de los cuales tienen inmunodeficiencia innata o adquirida
identificable. La revisin de la literatura se llev a cabo a travs de la base de datos PubMed (Tabla 1).

6.1. Trasplante de rgano slido

Desde 1987, 28 casos de dermatofitosis grave, lo ms a menudo invasiva en receptores de trasplante de

rganos slidos se han publicado. La mayora de estos pacientes eran varones (20/28), rin o corazn
destinatarios. La mediana de edad fue de 49 aos. El tiempo informado entre el diagnstico de
dermatofitosis severa y el trasplante variado (1 a 192 meses). La presentacin clnica no era especfica
pero los autores describe ndulos en los miembros inferiores, a veces junto con infecciones dermatofitos
de uas, ingles y / o en otros sitios de la piel. T. rubrum fue la especie ms frecuentemente implicada. el
tratamiento antifngico prolongado fue eficaz y sobre todo no hubo muertes reportadas. La terbinafina e
itraconazol fueron los agentes antifngicos usados ms comnmente.

6.2. La infeccin por VIH

Nueve casos de dermatofitosis grave en los pacientes infectados por el VIH se han reportado en la
literatura entre 1999 y 2004. Un paciente haba recibido corticosteroides, y cuatro pacientes se sabe que
son consumidores de drogas intravenosas. Los recuentos de CD4 estaban entre 16 y 335 / mm3.
Dermatofitosis era extensa en tres pacientes. cultivos de dermatofitos fueron positivos, sin embargo no
hay datos de biopsia disponibles para estos tres pacientes. Seis pacientes haban confirmado infecciones
profundas. Las lesiones, en consonancia con la infeccin por dermatofitos cutnea, estuvieron presentes
en el momento del diagnstico de la infeccin por VIH en un paciente. Las lesiones eran mltiples y
siempre descritos como eritematosas, escamosas, placas circulares y / o ppulas eritematosas o ndulos.
El tronco, los brazos, las piernas y la cara, incluso se vieron afectados. Onicomicosis se observ en dos
pacientes. T. rubrum (2), M. canis (2), M. gypseum (2), T. mentagrophytes (2), T. tonsurans (1), M. gallinae
(1), fueron las especies de dermatofitos involucrados. Los cuatro pacientes recibieron tratamiento
antimictico tpico incluyendo dos con antifngicos sistmicos asociados.

Los antifngicos sistmicos prescritos fueron: ketoconazol, fluconazol, itraconazol terbinafina o.

La duracin del tratamiento fue variable y tres pacientes murieron debido a otras complicaciones.

6.3. Otras inmunodeficiencias secundarias

Entre los casos de dermatofitosis grave con confirmacin microbiolgica, 28 han sido reportados en la
literatura de idioma Ingls desde 1979. Los pacientes eran principalmente hombres de edades
comprendidas entre los 15 y los 75 aos. En dos pacientes la dermatofitosis era extensa e invasor en los
casos restantes. En tres pacientes ( dermatitis atpica recibe esteroides tpicos o tratamiento
inmunosupresor para la miastenia o hepatitis autoinmune), hubo una probada

la sospecha de infeccin de los ganglios linfticos o ganglios linfticos o afectacin de los rganos de
profundidad. En esta serie de casos las condiciones predispuestas fueron: tratamiento con
corticosteroides sistmicos (n = 13), esteroide tpico (n = 2), sndrome mielodisplsico, leucemia o linfoma
(n = 7), dermatitis atpica y eccema (n = 3), diabetes mellitus (n = 3), cirrosis alcohlica y la
hemocromatosis hereditaria con insuficiencia heptica (n = 1), hepatitis B y C cirrosis y hemodilisis por
insuficiencia renal (n = 1), la enfermedad heptica alcohlica (n = 1), enfermedad de Cushing (n
relacionados = 1), hiperplasia suprarrenal congnita (n = 1). Algunos pacientes haban estado recibiendo
frmacos inmunosupresores: azatioprina (n = 3), ciclosporina (n = 2), ciclofosfamida, metotrexato,
infliximab, tacrolimus y tacrolimus tpico (n = 1), principalmente para la enfermedad autoinmune

(Miastenia (n = 2), hepatitis autoinmune (n = 2), lupus (n = 2), la artritis reumatoide y la enfermedad de
Behet (n = 1)). La mayora de los pacientes tenan ms de un factor de riesgo para la infeccin. En este
grupo de pacientes, T. rubrum fue la especie predominante. M. canis, T. mentagrophytes, T. violaceum,
T. verrucosum y E. flocosum aveces estaban envueltas. dermatofitosis severa presenta ndulos, ppulas,
abscesos y placas eritematosas. Las lesiones aisladas eran raros. Los brazos, las piernas, la cara y el tronco
tambin se vieron afectados. En nueve casos, tambin se observaron lesiones superficiales por
dermatofitos. Dos pacientes recibieron tratamiento tpico. Uno de los pacientes, con enfermedad
heptica alcohlica, fue tratado inicialmente con terbinafina tpica, pero posteriormente recibi oral de
terbinafina 250 mg / da debido a la falta de eficacia de la terapia tpica.

El segundo paciente fue tratado con xito con inyecciones locales de miconazol (la formulacin
intravenosa). La ciruga, incluyendo la extirpacin quirrgica en el momento del diagnstico, la escisin
local de un ndulo o, en un caso, drenaje, seguido de la instilacin de la anfotericina B en los quistes
grandes antes de la remocin quirrgica posterior, se realiz en cuatro pacientes. En el momento de
dermatofitosis diagnstico, el tratamiento antimictico sistmico inicial fue terbinafina (n = 6), itraconazol
(n = 6), ketoconazol (n = 5), fluconazol (n = 3) y griseofulvina (n = 3). Dos pacientes recayeron y varios
pacientes murieron debido a las comorbilidades subyacentes.

6.4. inmunodeficiencia primaria

La deficiencia de CARD9 predispone a la dermatofitosis severa, principalmente profunda dermatofitosis

[88]. Un origen gentico fue sospechado durante mucho tiempo que predisponen a esta enfermedad,
tambin llamada enfermedad de dermatofitos.

Se inform de los primeros casos de la enfermedad dematophytic entre los individuos japoneses y del
norte de frica. Sin embargo, recientemente, se inform de 19 pacientes con dermatofitosis profunda sin
factores de riesgo conocidos para tener deficiencia de CARD9 autosmica recesiva. Entre ellos, haba un
predominio de pacientes del sexo masculino (14 sobre 19 casos). La mayora de los pacientes eran de
uniones consanguneas conocidos. Los pacientes procedan de Tnez, Argelia, Marruecos, Egipto y Brasil.
Clnicamente, las lesiones

iniciado en la infancia con lesiones superficiales recurrentes y extensos. En la edad adulta temprana, estos
pacientes desarrollaron extensas lesiones escamosas eritematosas, ndulos subcutneos, o se infiltraron
lesiones ulceradas y fstulas. Las lesiones fueron recurrentes. Casi todos los pacientes tenan lesiones ms
tpicas de la tinea corporis (tia) (16/19) y la onicomicosis (15/19). Las especies de dermatofitos ms
frecuentemente aislados fueron T. violaceum y T. rubrum. afectacin ganglionar estuvo presente en 10
pacientes y afectacin de rganos por contigidad en 2 pacientes. Las lesiones recayeron despus de la
interrupcin del tratamiento antifngico.

Estos pacientes requieren terapia de mantenimiento contra dermatofitos de toda la vida. La deficiencia
de CARD9 solamente predispone a las infecciones por hongos. Otras enfermedades por hongos como
Candida colitis y la infeccin del sistema nervioso central o Phaeohyphomycosis han sido reportados en
pacientes con deficiencia de CARD9.

Extensa dermatofitosis con dermatofitosis hyperkeratotic confinado a la capa crnea tambin puede
ocurrir en pacientes con candidiasis mucocutnea crnica asociada con STAT1 mutaciones con ganancia
de funcin [90,91]. Algunos pacientes con dermatofitosis extensa tienen un trastorno subyacente de la
queratinizacin tales como el sndrome KID (queratitis, ictiosis, sordera).

Algunos casos publicados eran compatibles con dermatofitosis profunda o extensa, pero le faltaba la
confirmacin micolgica. En otros casos publicados, no haba ninguna condicin predisponente
identificado. Sin embargo inmunodeficiencia subyacente no puede excluirse en estos pacientes sin
investigaciones inmulogicas exhaustivas.

7. El tratamiento de dermatofitosis grave

Actualmente, no existe un tratamiento de consenso para dermatofitosis extensa o invasivo. antifngicos

sistmicos activos in vitro frente a dermatofitos son griseofulvina, terbinafina, ketoconazol, fluconazol,
itraconazol, posaconazol, voriconazol, ravuconazol. Un estudio in vitro probado con cinco agentes
antifngicos contra 129 cepas de dermatofitos pertenecientes a 12 especies diferentes. Los frmacos que
muestran actividad antifngica fueron: la terbinafina, posaconazol, ravuconazol, itraconazol y fluconazol.
El nuevo isavuconazol azol podra ser til contra Trichophyton y Epidermophyton, pero la eficacia clnica
an no se ha determinado.

En los ltimos casos reportados de dermatofitosis severa, los xitos se obtuvieron con triazoles tales como
posaconazol o itraconazol. En una revisin, Marconi et al. informaron el xito del tratamiento con
terbinafina e itraconazol. Otro estudio tambin describe el uso de terbinafina como este antifngico se
asocia con una buena penetracin en el estrato crneo. Otra investigacin demostr una penetracin
adecuada de la piel posaconazol en 30 sujetos humanos adultos sanos que recibieron posaconazol
suspensin oral. Tambin se han reportado casos de fracaso del tratamiento (con tratamiento tpico o
sistmico) y las recadas. La duracin del tratamiento depende de la respuesta y los factores
predisponentes. Para los pacientes con deficiencia de CARD9, se ha observado un efecto rebote tras la
interrupcin del tratamiento antimictico. Por lo tanto, se sugiere la profilaxis de toda la vida secundaria.

En la prctica, la terbinafina (250 mg por da) por lo general se recomienda como tratamiento de primera
lnea, a menos que la causa es una especie Microsporum contra el cual un azol es ms apropiado. Este
tratamiento requiere un control regular de la funcin heptica. El posaconazol puede ser una alternativa
en casos que no responden.

La concentracin plasmtica de este antifngico debe ser monitoreado y tabletas posaconazol es la

formulacin preferida para la concentracin plasmtica ptima. El itraconazol es otra alternativa.

Manejo de las interacciones con medicamentos inmunosupresores azoles (por ejemplo, ciclosporina) y
efectos secundarios debido al uso prolongado (neuropata) forman una parte clave del proceso de
seguimiento del uso de la terapia. La terapia antifngica tpica puede adems estar presente, en
particular para las lesiones superficiales, tales como amorolfina para la onicomicosis. El tratamiento
quirrgico se ha informado de muy localizada lesiones.

8. Conclusiones

Los dermatofitos son hongos patgenos comunes que causan principalmente infecciones superficiales de
la piel, uas y cabello. En pacientes inmunocomprometidos, pueden causar infecciones atpicas, con
lesiones inusualmente extensas o invasin drmica. El diagnstico de la dermatofitosis severa ya sea
invasivo o extensa y sin factores de riesgo claramente identificables debe conducir a la deteccin de
inmunodeficiencias hereditarias, como la deficiencia de CARD9. La prevalencia de estas formas graves
puede ser subestimada. Su baja frecuencia contrasta con la alta prevalencia de dermatofitosis en todo el
mundo.

En el futuro, un mejor conocimiento de la frecuencia y la descripcin de esta entidad en diferentes grupos

de pacientes inmunosuprimidos ayudar a mejorar nuestra comprensin de la patognesis de la
dermatofitosis y desarrollar nuevas opciones teraputicas. El tratamiento de dermatofitosis superficiales
mediante un tratamiento rpido y adecuado al inicio del tratamiento inmunosupresor es un paso
importante para prevenir el desarrollo de las formas ms graves de la enfermedad.