ARTCULO

Csar Barbero
Facultad de Ciencias Exactas, Fisicoqumicas y Naturales,
Universidad Nacional de Ro Cuarto

Ricardo Furln
Facultad de Ciencias Bioqumicas y Farmacuticas
Universidad Nacional de Rosario

Ernesto Mata
Instituto de Qumica de Rosario, UNR-Conicet

Qumica combinatoria
Historia y principios A + B AB

Sntesis tradicional
La qumica combinatoria (en ingls combinatorial chemis-
try) fue uno de los grandes hitos de la ciencia de finales
del siglo XX y comienzos del actual. Su concepcin arrai- B1 A1 B1 A1 B2 A1 B3 A1 B4 A1 Bn

g fuertemente en el ambiente cientfico y se extendi a B2 A2 B1 A2 B2 A2 B3 A2 B4 A2 Bn

diversos mbitos de la qumica. Su origen fueron las ne- A1 A2 A3 A4 An + B3 A3 B1 A3 B3 A3 B3 A3 B4 A3 Bn
cesidades planteadas por el desarrollo de nuevos medica- B4 A4 B1 A4 B4 A4 B3 A4 B4 A4 Bn
mentos, cuyo principio activo es una molcula orgnica
obtenida de alguna entre muchas maneras y sometida a un Bn An B1 An B4 AnB3 An B 4 An Bn
largo procedimiento de seleccin y ensayos biolgicos. Sntesis combinatoria
El tiempo promedio para completar el proceso de
Figura 1. A diferencia de la sntesis tradicional, que une dos compuestos de partida (A y
crear un medicamento apto para uso humano es de al-
B) para formar un producto (A-B), la qumica combinatoria toma un grupo de compues-
rededor de doce aos, con un costo medio de unos 500 tos diferentes pero relacionados (A1-An) y los hace reaccionar con otro grupo de com-
millones de dlares. Se estima que para cada nuevo fr- puestos tambin relacionados entre s (B1-Bn) para generar los productos que resultan
maco efectivamente comercializado se evalan unos cien de todas las combinaciones posibles.
mil compuestos.
Durante la dcada de 1990 se disearon mtodos in- toria, cuyo propsito es incrementar las posibilidades de
novadores para acelerar ese largo camino. Por un lado, encontrar compuestos adecuados y disponer de un mayor
se encontraron tcnicas para realizar ensayos biolgicos nmero de ellos para someter a los ensayos biolgicos.
masivos de compuestos. Se las conoce por la sigla HTS Mientras la qumica tradicional arriba a un compuesto
(de high throughput screening), en castellano monitoreo de alto nico bien caracterizado, la combinatoria produce de ma-
rendimiento. Por otro lado, se elabor la qumica combina- nera deliberada y simultnea una gran cantidad de ellos y

De qu se trata?
Se ha estimado que el nmero terico de molculas orgnicas con potenciales efectos biolgicos es de
970 millones. Por comparacin con ese universo posible, las molculas conocidas, sea encontradas en la
naturaleza o sintetizadas en el laboratorio, son una gota en el mar. La qumica combinatoria busca acelerar
el ritmo de extensin de ese conocimiento, tanto para crear nuevos remedios como para otros propsitos.

Volumen 21 nmero 124 agosto - septiembre 2011 39

 A2 B1 A2 B2 A2

A3 B1 A3 B3 A3

A4 B1 A4 B4 A4

luego procura identificar los que podran tener propieda-

A1 + B1 A1+B2 A1+B3 A1 + B 4 des teraputicas (figura 1).
De esta manera, la qumica combinatoria permite
A1 + B1 A3 + B1 A1+B2 A3+B2 obtener una gran cantidad de sustancias diferentes (lla-
A2 + B1 A4 + B1 A2+B2 A4+B2
A2 + B1 A2+B2 A2+B3 A2 + B 4 madas colectivamente bibliotecas) en forma rpida, simul-
tnea y eficiente. La simultaneidad puede lograrse de dos
maneras: mediante sntesis de mezclas o sntesis en pa-
A3 + B1 A3+B2 A3+B3 A3 + B 4 ralelo (figura 2).
A1+ B3 A3+B3 A1+B4 A3+B4 La qumica combinatoria se hizo notar cuando se
A2 + B3 A4+B3 A2+ B4 A4+B4 obtuvieron las primeras bibliotecas, formadas por mez-
A4 + B1 A4+B2 A4+B3 A 4 + B4 clas de miles o cientos de miles de componentes en cada
Sntesis en mezclas recipiente de reaccin. La potencialidad del mtodo
Sntesis en paralelo
produjo una transformacin conceptual de la disciplina
Figura 2. En la sntesis de mezclas, los productos se obtienen en conjunto y se produce qumica, que trascendi sin demoras el campo de los
ms de una reaccin por recipiente. En la sntesis realizada en paralelo, los productos se medicamentos y se extendi a otras reas, como la cien-
obtienen simultneamente, con solo una reaccin por recipiente. cia de materiales.

El descubrimiento de frmacos
BBB
B BB
BB
B B B B B ABB
AB
AB AB
AB
La qumica combinatoria aplicada a la preparacin de
AB
BB B
AB B
AB
compuestos con potenciales efectos biolgicos, o com-
puestos bioactivos, derrib algunos preconceptos arraigados
reaccin puricacin
A B B B B B ABB
entre los qumicos dedicados a la sntesis orgnica, espe-
A A AB
solvente
orgnico A A BB B AB cialmente la premisa de que se debe obtener primero un
AB B
compuesto puro y caracterizarlo bien, para luego deter-
B BB B B B
A + B AB
B B B BB
B minar su utilidad. Dado que el objetivo es descubrir fr-
B B B BB B
B BB
macos, el nuevo precepto es dar prioridad a encontrar un
compuesto que tenga los efectos biolgicos deseados.
Para aplicar lo anterior, fue necesario hallar formas o
Figura 3. Sntesis orgnica en fase slida. El material a transformar (A) est unido a un
soporte slido insoluble en el solvente orgnico contenido en el recipiente de reaccin mtodos prcticos que permitieran acelerar la produccin
(marcado con una esfera en la figura). Al agregar el compuesto soluble B, este reacciona de nuevos compuestos orgnicos. Uno de esos mtodos
con A y forma A-B, tambin unido al soporte slido. La purificacin se realiza mediante es la sntesis orgnica en fase slida, cuya principal ventaja es la
un filtrado que remueve el exceso de B y cualquier otro residuo de la reaccin que no se facilidad de la purificacin del producto luego de la reac-
haya unido al soporte.

mettesis X
Figura 4. Esquema superior:
a) X + Y mettesis cruzada de olefinas,
Y
por la que dos molculas orgni-
cas se unen para formar una ter-
OMe OMe cera. Esquema inferior: bibliote-
MeO ca en fase slida de anlogos de
compuestos con potencial activi-
N N N dad anticolesterol.
O O O
Variacin
Br O O O
OMe
OMe Br
MeO
b) +
mettesis

Br
N N
O N
Variacin O O
O
CH3 O CH3 O
N MeO Br
O

O N
O
N N
O O
O
O O

40

Objetivo: Estructuras similares
Figura 5. La sntesis orientada a la diversidad o DOS (derecha) permite explorar el espacio qumico ms all de los mtodos tradicionales (izquierda).
cin. Tradicionalmente, la qumica orgnica estudia reac-
ciones entre sustancias disueltas en un medio lquido. En
cambio, en la sntesis orgnica en fase slida el material
a transformar est unido a un soporte slido, un polme-
ro insoluble en el medio de reaccin qumica (figura 3).
Luego de producida esta, una simple filtracin remueve
los residuos que no estn unidos al soporte. Lo anterior
evita los procedimientos de aislamiento y purificacin en
medios lquidos, que constituyen una de las etapas ms
largas y laboriosas de la sntesis orgnica tradicional.
Estos conceptos fueron inicialmente aplicados a la
preparacin de bibliotecas de pptidos, que son biomo-
lculas relativamente pequeas como la insulina com-
puestas por la unin de varios aminocidos. A partir de
mediados de la dcada de 1990 fueron utilizados para
preparar las primeras bibliotecas combinatorias de com-
puestos con potencial teraputico. El trabajo pionero en
la materia fue la preparacin de una biblioteca de 192
benzodiazepinas, una clase de compuestos orgnicos
con amplio espectro farmacolgico, cuyo miembro ms
clebre es el tranquilizante Valium.
A partir de entonces, aument enormemente el n-
mero de nuevas molculas sintetizadas. Result particu-
larmente interesante el uso de la qumica combinatoria
como herramienta complementaria de otro gran produc-
tor de molculas: la naturaleza. Si bien esta produce un
crecido nmero de sustancias medicinales, muchas veces
lo hace en muy baja cantidad, lo que restringe las posi-
bilidades de preparar sustancias parecidas (llamadas an-
logos) que puedan llevar a nuevos compuestos bioactivos.
La sntesis combinatoria conduce a la rpida generacin
de anlogos, permite realizar un estudio exhaustivo de las
potencialidades de la estructura qumica de estos y mejo-
ra las posibilidades de encontrar un nuevo medicamento.
En el Instituto de Qumica de Rosario, por ejemplo,
se trabaja en la sntesis de anlogos de compuestos uti-
lizados para disminuir el colesterol en la sangre. Estos
estudios conjugan dos tcnicas modernas: la sntesis or-
gnica en fase slida y la mettesis cruzada de olefinas.
Las olefinas son compuestos con por lo menos un do-
ble enlace carbono-carbono, usadas, por ejemplo, en la
ARTCULO
Objetivo: Diversidad de estructuras
industria petroqumica para producir poliolefinas, como
el polietileno. La mettesis es una reaccin por la cual los
tomos de carbono de dos olefinas diferentes intercam-
bian sus posiciones, de la misma manera como en la me-
ttesis lingstica hay intercambio de letras o slabas (por
ejemplo, perlado y prelado). Como las molculas org-
nicas estn formadas primordialmente por un esqueleto
de tomos de carbono unidos entre s, la mettesis cru-
zada de olefinas es una de las maneras ms eficientes de
construirlas. En esa tcnica, dos dobles enlaces carbono-
carbono de sendas molculas reaccionan para formar un
nuevo enlace carbono-carbono que las une y constituye
una tercera molcula. La figura 4 muestra un esquema
del proceso para una serie de derivados beta-lactmicos
que reaccionan con distintas olefinas para generar una
biblioteca combinatoria de anlogos con potencial acti-
vidad anticolesterol.
Sntesis orientada a la diversidad
En la bsqueda de nuevos medicamentos, no solo se
necesita construir rpidamente ms molculas. Tambin
se requiere que estas sean lo ms diferentes entre s que
se pueda, es decir, lograr gran diversidad molecular en la
biblioteca. Un clculo realizado hace poco estim que la
cantidad terica de molculas potencialmente bioactivas
es de 970 millones. Pero el nmero de las obtenidas hasta
ahora dista mucho de esa cifra, y las conocidas en estos
momentos son un grano de arena en el desierto con res-
pecto a ese universo de molculas orgnicas posibles. Las
regiones del hipottico espacio qumico pobladas por
los compuestos conocidos, sern las ms frtiles para
descubrir nuevas molculas que puedan convertirse en
medicamentos? Si bien no conocemos la respuesta, el
sentido comn indica que probablemente no lo sean.
La sntesis orientada a la diversidad, conocida como DOS (por
diversity-oriented synthesis), concebida por Stuart L Schreiber
(nacido en 1956), profesor de la Universidad de Harvard,
es un enfoque sagaz dirigido a atenuar ese dficit de di-
Volumen 21 nmero 124 agosto - septiembre 2011 41
 versidad molecular y buscar ms all de lo conocido. Pro-
cura generar bibliotecas de compuestos estructuralmente
complejos y diversos que permitan abarcar porciones
mayores del espacio qumico posible (figura 5).
Las molculas orgnicas estn constituidas por esque-
letos de tomos de carbono unidos entre ellos de distin-
tas maneras. Para aventurarse ms all del espacio qumi-
co conocido es primordial lograr una variedad de esos
esqueletos o estructuras. Diferentes investigadores han
buscado ingeniosos caminos para lograrlo, incluyendo
partir de una estructura comn y utilizar diferentes reac-
tivos para llegar a estructuras diversas (figura 6), que
difieran de las que genera la naturaleza y de los medica-
mentos conocidos. Se explora as un nuevo mundo, que
plantea desafos desconocidos.
Nuevos materiales
Si bien la influencia de la qumica combinatoria en las
ciencias de materiales result evidente a finales del siglo
XX, hubo estudios anteriores que utilizaron similar enfo-
que y hoy se consideraran parte de la disciplina. As, la
bsqueda de catalizadores para la reaccin de sntesis de
amonaco, realizada por los alemanes Fritz Haber (1868-
1934, premio Nobel de qumica en 1918), Carl Bosch
(1874-1940, premio Nobel de qumica en 1931) y Alwin
Mittasch (1869-1953), desemboc en una biblioteca de
catalizadores metlicos y los prob en condiciones expe-
rimentales. El catalizador encontrado (hierro con xidos
de potasio y aluminio) no era obvio con los conocimien-
tos de la poca y, de hecho, el mecanismo de su actividad
cataltica solo se explic muchos aos despus.
Los catalizadores son compuestos que aceleran una re-
accin qumica. Uno de sus usos ms conocidos, colo-
cados en escapes de automviles, es eliminar gases txi-
cos (xidos de nitrgeno, hidrocarburos no quemados,
monxido de carbono) producidos por los motores. Los
catalizadores son, justamente, una de las reas de ma-
yor desarrollo de la qumica combinatoria de materiales,
junto con la electroqumica y los polmeros. La qumica
combinatoria permite producir bibliotecas de materiales
y probar su actividad cataltica en pequea escala en el
laboratorio. Esto es muy ventajoso dado el alto costo de
los materiales usados habitualmente para la catlisis (por
ejemplo, metales nobles).
Otra rea de inters est constituida por las celdas de
combustible. En ellas se oxidan molculas en un electrodo
y se reduce oxgeno en el otro electrodo. Si fuera posi-
ble crear una celda de combustible que queme metanol
y produzca electricidad, nuestro telfono celular podra
recibir energa de ella, con la ventaja del cambio instan-
tneo de la carga de metanol cuando se agote. Para oxi-
dar metanol eficientemente se usa como electrodo pla-
tino, que es muy costoso. Adems de producir energa,

1,2-morfolina
Sntesis combinatoria
lactona pirrolina Ph
N CO Me Cabezal impresora chorro de tinta
MeO C N HO Cada color representa un metal diferente
O
O
N Ph lactona biciclica
H O
O OH N 1. Desposicin
H 2. Reduccin a metal
O
Ph H
Ph
triciclo
nitrogenado
N CO Me MeO C N
MeO C N O
Ph Ph
Ph H H OH
H N N Mapeo de alta produccin (HTS)
OH OH

pirrolidina bicclica
O N O E nodo

O
O N Metanol + agua
N N CO Me
MeO C N MeO O CO2 + protones
O O
Ph H N N
H H
HH Ph
OH Ph Ph O N O quinina quinina
morfolina protonada
biciclo nitrogenado lactona bicclica
tetraciclo nitrogenado
fluorescencia luz
Figura 6. La sntesis orientada a la diversidad permite partir de un compuesto para obtener un sinnmero de Figura 7. Esquema de la bsqueda combinatoria
estructuras completamente diferentes, como sistemas monocclicos, bicclicos, tricclicos, tetracclicos, anillos de de materiales de electrodo para celdas de com-
morfolina, pirrolidina, lactona y otros. bustible que quemen metanol.

42
 ARTCULO

formacin
de uniones Figura 8. Preparacin de una
formacin
formacin
de uniones biblioteca combinatoria dinmica
de uniones
a partir de la unin reversible de
ruptura diferentes ladrillos moleculares.
de uniones
ruptura
deruptura
uniones
fragmentos de uniones mezcla de molculas que se interconvierten:
moleculares biblioteca combinatoria dinmica
fragmentos mezcla de molculas que se interconvierten:
fragmentos
moleculares mezcla de molculas
biblioteca que se interconvierten:
combinatoria dinmica
moleculares biblioteca combinatoria dinmica
biomolcula
biomolcula
Molde
biomolcula
Molde Molde
Molde
Figura 9. Casting: amplificacin
Molde
Molde molecular de molculas con
molcula potencial bloqueador afinidad por biomolculas que
amplicada de la biomolcula molde constituyen blancos teraputicos.
molcula potencial bloqueador
molcula potencial bloqueador
biblioteca combinatoria dinmica amplicada de la biomolcula molde
amplicada de la biomolcula molde
biblioteca combinatoria dinmica
biblioteca combinatoria dinmica

O
N+ NH
O
N+ ON
COOH NH
N+ HO OH
NNH
COOH N HOHO O OH
OH
COOH S Figura 10. Compuestos
N NH HO O HOOH S O
HO HO OH
H NH Ac O S S HO amplificados a partir de
N HO O HO H
N NH O H S HSO OO
HN NH Ac NH N+ NH
N
OH HO HO OH bibliotecas combinatorias
H NH Ac Compuesto con anidad H O O H
Inhibidor de neuraminidasa N+ O NH N dinmicas utilizando
NH por lectina
Inhibidor de neuraminidasa
N +
Inhibidor de acetlico acetilcolinesterasa
O Compuesto con anidad protenas como molde.
Inhibidor de neuraminidasa O Compuesto con anidad
por lectina
Inhibidor de acetlico acetilcolinesterasa por lectina
Inhibidor de acetlico acetilcolinesterasa
molcula para la que
se desea un receptor
molcula para la que
molcula
se desea para
un la que
receptor
Molde
se desea un receptor
Molde
Molde
Molde Molde
con una celda de combustible es posible medir alcohol Molde
molcula
ventes potencial
comunes. Dereceptor
esta manera puede mezclarse con,
amplicada de la molcula molde
etlico en la sangre. molcula
por ejemplo, acrlico, para fabricar pelculas transparen-
potencial receptor
molcula
amplicada depotencial receptor
la molcula molde
Sebiblioteca combinatoria dinmica
han preparado aleaciones de tres metales (por tes pero conductoras,
amplicada de la molcula que
molde se usan para envasar compo-
ejemplo, biblioteca combinatoria
platino, ruteniodinmica
y molibdeno) para oxidar elec-
biblioteca combinatoria dinmica nentes electrnicos sin peligro de que se carguen con
troqumicamente metanol. Esas aleaciones fueron fabri- electricidad esttica. COH
S
cadas por la accinMolde de pintar soluciones de compuestos S
Para
HO C encontrar
HO SC
soluciones
SCOH
que disuelvan polmeros
trimetlicos sobre una S S
MoldetelaH de carbn conductor usando conductores,
HO C S dicho COH
laboratorio
S recurri al mtodo de
Molde HOC HOHO
C C S
unaH impresora Nde chorro de N tinta (figura
NH 7). En el cabe- monitoreo de
HOCalto rendimiento
S o HTS, mencionado al
N H S COH S
zal se reemplaza H la tinta deHcada color NH con una solucin HOC S
H N N N
N

NH comienzo del artculo.
HO
COH COH
C El procedimiento consiste en foto-
H N Nespermina SS
de iones
metlicos.
H
H
Despus de depositar las mezclas, se grafiar S un CO H
plstico S insoluble,
COH como polietileno, cubierto
espermina HOCS CO
S H
reducen a metales. Luego se coloca el electrodo en una
espermina con un polmero conductor
S COH
S CO H coloreado. Se fotografa antes
HOespermina
C S S COH
celda con metanol y agua y se aplica un potencial. Cuan- receptor de
y despus
HOC de tratar S con el solvente. Si el slido es soluble,
do se quema el metanol sobre una aleacin, se producen receptor de espermina
el color
receptor pasa a la solucin y el plstico queda limpio.
de espermina
protones, que se detectan por un mtodo ptico. De esta Por ltimo, el laboratorio modific la superficie de
manera se establece cul es la aleacin ms activa. un polmero conductor insoluble llamado polipirrol por
En la Universidad Nacional de Ro Cuarto, el labo- reaccin con diferentes reactivos. De esta manera cam-
ratorio en que se desempea uno de los autores ha de- bi su mojabilidad o propensin a ser mojado por agua.
sarrollado polmeros conductores solubles en agua. Lo Esta propiedad est relacionada con la adhesin de clu-
hizo haciendo reaccionar un polmero conductor base las biolgicas, la impermeabilidad de telas y la remocin
con reactivos sintetizados combinatoriamente. Tambin de suciedad. El control de la mojabilidad por mtodos
ha sintetizado combinatoriamente aditivos que hacen combinatorios permite preparar superficies adaptadas a
soluble un polmero conductor llamado polianilina en sol- cada uso.
Volumen 21 nmero 124 agosto - septiembre 2011 43
 H NH Ac HO OH
N
N+ NHO
N+ NH Compuesto con anidad
Inhibidor de neuraminidasa O
N por lectina
COOH Inhibidor de acetlico acetilcolinesterasa OH
HO
HO O OH
molcula para la que S S O
N NH OH HO
H NH Ac se desea un receptor N HO OH
Figura 11. Moldeado: Molde N+ NH
amplificacin Inhibidor de neuraminidasa O Molde Compuesto con anidad
por lectina
de receptores Inhibidor de acetlico acetilcolinesterasa
con afinidad por molcula potencial receptor
molculas pequeas amplicada de la molcula molde
molcula para la que
(huspedes). biblioteca combinatoria dinmica se desea un receptor

Molde
Molde
S COH
S
Molde HOC
molcula HOC potencial
S receptor
amplicada de la molcula molde
H S
NH HOC
H N
bibliotecaN combinatoria dinmica
N
S COH
H
espermina S COH
S COH
HOC S S COH
S
Figura 12. Receptor Molde HOC
receptor de espermina HOC S
amplificado H S
NH HOC
utilizando espermina H N N N
S COH
como molde. H
espermina S COH
S COH
HOC S

receptor de espermina

Qumica combinatoria dinmica ting y lleva a preparar bibliotecas dinmicas de molculas

La qumica combinatoria dinmica se basa en la pre-
paracin de mezclas de compuestos que se convierten
constantemente y forman bibliotecas combinatorias di-
nmicas. Esas mezclas se generan a partir de fragmentos
moleculares, los cuales se conectan entre s mediante
uniones reversibles que se forman y rompen de modo
continuo en el medio de reaccin (figura 8).
Si se permite que dichas mezclas reaccionen, llegan
a un estado de equilibrio en el que su composicin es
constante y depende de la estabilidad relativa de las di-
ferentes molculas que las componen. El carcter din-
mico de las mezclas les posibilita salir de ese equilibrio
y alterar su composicin en respuesta a cambios en el
ambiente que afecten la estabilidad de sus componen-
tes. Esta caracterstica se puede utilizar para estudiar la
interaccin de la mezcla con determinadas molculas,
llamadas molculas molde, que sean importantes para ciertas
aplicaciones. El agregado de una molcula molde con afi-
nidad por algn componente de la mezcla produce una
alteracin en el equilibrio, aumenta la concentracin de
ese componente y posibilita su deteccin.
El procedimiento anterior, denominado amplificacin
molecular, puede emplearse para descubrir pequeas mol-
culas que interaccionen con macromolculas como pro-
tenas o cidos nucleicos relevantes por su relacin con
ciertas enfermedades. Este enfoque se ha denominado cas-
que, al ser expuestas a una biomolcula que acte como
molde, permiten seleccionar y amplificar el compuesto
con el que interacciona de modo preferente (figura 9).
Por esta va se han descubierto molculas capaces de
bloquear el funcionamiento de protenas caractersticas de
diferentes enfermedades. Un ejemplo es el bloqueo de la
enzima acetilcolinesterasa, que degrada el neurotransmisor
acetilcolina. Esa inhibicin es un recurso para el tratamien-
to del mal de Alzheimer. Otro ejemplo es el bloqueo de la
enzima neuraminidasa, relacionada con la propagacin del
virus causante de influenza. Utilizando este mtodo tam-
bin se han amplificado molculas con afinidad por prote-
nas como la galectina-3, cuya actividad est relacionada con
la disfuncin cardaca y con algunos tumores (figura 10).
Adems del casting de molculas capaces de interac-
cionar con biomolculas, la amplificacin molecular pue-
de utilizarse para descubrir molculas que acten como
receptores. Estos son molculas relativamente grandes ca-
paces de interaccionar con otras ms pequeas, llamadas
en este contexto huspedes, y realizar alguna funcin me-
diante esa interaccin. Por ejemplo, pueden actuar como
sensores que indican la presencia del husped por alguna
seal, pueden actuar como catalizadores que transforman
al husped en otra molcula y pueden alterar la funcin
biolgica del husped o transportarlo a otro lugar.
En el ltimo caso el molde es el husped, el cual se-
lecciona de la biblioteca a su receptor preferido, lo es-

44

tabiliza y lo amplifica (figura 11). Por lo tanto, no es
necesario construir el receptor completo, sino que es su-
ficiente con disear y preparar una serie de potenciales
subunidades o ladrillos moleculares que puedan reaccio-
nar entre s de manera reversible y que, adems, puedan
reconocer al husped o molde. En presencia del molde,
las molculas se construyen a s mismas adoptando el
arreglo ptimo de subunidades para producir el mejor
receptor en una cantidad incrementada o amplificada.
Este proceso se denomina moldeado (en ingls molding) y
ha sido el mtodo utilizado por diferentes laboratorios
de investigacin para descubrir receptores con diferentes
aplicaciones.
Un ejemplo de importancia biolgica fue el descu-
brimiento del receptor del compuesto espermina, ampli-
ficado usando una biblioteca combinatoria dinmica de
disulfuros. La espermina es una poliamina que tiene un
cometido importante en numerosos procesos celulares,
incluyendo el cncer y la muerte celular programada o
apoptosis. Dicho receptor es capaz de secuestrar la esper-
mina y romper su unin con el ADN (figura 12).
El futuro de la qumica
combinatoria
La qumica combinatoria est indeleblemente incor-
porada al proceso de descubrimiento de medicamentos.
La gran mayora de los proyectos actuales de investiga-
cin y desarrollo de las grandes compaas farmacuti-
Lecturas sugeridas
MARDER M, WASOWSKI C y PALADINI AC, 2001, Las plantas productoras de drogas farmacuticas, Ciencia Hoy, 11, 65: 12-19, octubre-noviembre.
MATA EG, 1997, Qumica combinatoria: una nueva era en el descubrimiento de medicamentos, Ciencia Hoy, 7, 40: 10-18.
FURLN R et al., 1996, Qumica combinatoria: estrategias para la generacin de diversidad molecular, Qumica Nova, 19, 4: 411-422.
http://es.wikipedia.org/wiki/proceso_de_Haber
Ernesto Mata
Doctor en qumica, UNR.
Profesor titular, Facultad de Ciencias Bioqumicas y
Farmacuticas, UNR.
Investigador principal del Conicet.
mata@iquir-conicet.gov.ar
Csar Barbero
Doctor en ciencias qumicas, Universidad Nacional de Rio Cuarto.
Profesor titular, UNRC.
Investigador principal del Conicet.
cbarbero@exa.unrc.edu.ar
ARTCULO
cas internacionales incluyen procedimientos basados en
los principios de la qumica combinatoria.
Una de sus reas de mayor desarrollo futuro ser
posiblemente la qumica de nanomateriales, cuyas pro-
piedades son intermedias entre las de entes qumicos o
moleculares y las de materiales comunes. Por ello, los
mtodos de sntesis sern una combinacin de los usa-
dos en ambas reas y llevaran a efectuar sntesis en fase
slida de nanopartculas funcionalizadas, es decir, modi-
ficadas qumicamente en su superficie para que el mate-
rial tenga determinada funcin. Por otra parte, es posible
imaginar el uso de nanopartculas o slidos nanoporosos
actuando como resinas slidas para efectuar una sntesis
combinatoria en fase slida.
Recientemente, la qumica combinatoria dinmica
comenz a buscar aplicaciones que utilicen el compor-
tamiento global de las bibliotecas completas, ms que el
comportamiento de sus constituyentes individuales. As,
recurri a bibliotecas dinmicas completas como senso-
res de metales, nucletidos y pptidos, con un enfoque
que constituye una puerta de entrada a la incipiente qu-
mica de sistemas.
Los conceptos bsicos de la qumica combinatoria se
diseminaron ms all de la qumica y han servido de
inspiracin a la biologa y a las ciencias de materiales.
Ello dio lugar a una disciplina emergente, que comienza
a conocerse como ciencia combinatoria. La situacin ha
sido reconocida recientemente por la American Chemi-
cal Society, que resolvi ampliar los alcances del su tra-
dicional Journal of Combinatorial Chemistry y publicarlo como
ACS Combinatorial Science.
Ricardo Furln
Doctor en ciencias qumicas, Universidad
Nacional de Rosario.
Profesor adjunto, Facultad de Ciencias
Bioqumicas y Farmacuticas, UNR.
Investigador independiente del Conicet.
rfurlan@fbioyf.unr.edu.ar
Volumen 21 nmero 124 agosto - septiembre 2011 45