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312 REVISIONES
1
MD, PhD.
Director, Divisin de Investigacin
Departamento de Medicina del Dolor y Cuidados Paliativos
Centro Mdico Beth Israel, Nueva York, NY.
Profesor Asistente, Departamentos de Neurologa y
INTRODUCCIN
Anestesiologa
Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY.
2
MD. Inyecciones epidurales, bloqueos de nervios peri-
Departamento de Medicina del Dolor y Cuidados Paliativos fricos, bloqueos de ganglios o cadenas simpticas,
Centro Mdico Beth Israel, Nueva York, NY. U.S.A. infiltraciones en articulaciones y otros procedimien-
tos son herramientas muy efectivas en el tratamiento
del dolor agudo; en cambio, el paciente con dolor
Recibido: 21/12/05 crnico requiere una estrategia multidisciplinaria.
Aceptado: 15/01/06
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Son varias las disciplinas que desde diferentes pers- mayor dao (ej. retirar la mano de un objeto calien-
pectivas pueden beneficiar al paciente con dolor cr- te luego del primer contacto). Por otro lado, dolor
nico (ej. anestesiologa, neurologa, rehabilitacin, neuroptico es una respuesta anormal e implica cam-
medicina interna y psiquiatra), pero, sin embargo, bios en la fisiologa de la respuesta. Se han descrito
en USA, debido a la reduccin drstica en el reinte- muchos tipos de dolor neuroptico y no hay una cla-
gro de servicios de prestacin, un gran nmero de sificacin que satisfaga totalmente. La ms frecuen-
especialistas se dedican exclusivamente a hacer pro- temente utilizada es la que se basa en la localizacin
cedimientos y se han alejado de la farmacologa, del generador del dolor, y se han descrito dos tipos:
poniendo en compromiso las bases del tratamiento
multimodal. Ms an, aunque tradicionalmente los 1) dolor de origen central (ej. accidente cardio-
anestesilogos han tenido la exclusividad en el rea vascular, esclerosis mltiple).
de procedimientos, recientemente, debido a estos
cambios, se les han sumado un gran nmero de fisia- 2) dolor de origen perifrico (ej. neuropata dia-
tras y neurlogos, particularmente para intervencio- btica, neuropata inducida por agentes quimiote-
nes como inyecciones epidurales e infiltraciones rapeuticos). El dolor neuroptico de origen peri-
intraarticulares. Bajo esta visin ms pragmtica, el frico, con el tiempo puede desarrollar un com-
paciente que no mejora con este tipo de intervencio- ponente central, lo cual se conoce como centra-
nes es referido a otros centros, para evitar acumula- lizacin y envuelve cambios plsticos en el asta
cin de pacientes que requieran tratamiento prolon- posterior de la mdula espinal. La distincin
gado farmacolgico. Este enfoque, en gran parte for- entre los dos es muy importante por las implican-
zado por la nueva realidad econmica en el rea de ciones teraputicas. Ciertamente, el dolor de ori-
la salud, si bien permite a ciertas prcticas mante- gen central es resistente a tratamiento (3), mien-
nerse econmicamente competitivas, resulta en un tras que el perifrico tiene una mejor respuesta y
manejo subptimo del paciente con dolor crnico. pronstico.
Con nimo de volver a las bases, en esta revisin
abordaremos ciertos temas farmacolgicos de gran
importancia en el tratamiento del paciente con dolor Fisiologa del dolor
crnico de origen neuroptico.
El tratamiento del paciente con dolor crnico con El dolor nociceptivo ocurre como consecuencia
componente neuroptico representa un verdadero de- de la activacin de receptores especficos (desnu-
safo diagnstico y teraputico (1). La dificultad diag- dos) que no tienen proteccin mielnica ni estructu-
nstica se origina principalmente a la presentacin ras adicionales especializadas y estn ubicados en
del cuadro clnico. Ciertamente, el diagnstico de dis- los tejidos (piel, msculos, dura, vsceras, articula-
trofia simptica refleja grado IV no requiere un ela- ciones), incluyendo nervios (nervo nervorum) (4).
borado grado de sofisticacin de parte del observador, Cuando se produce una lesin en un tejido se liberan
pero es frecuente que el grado I pase inadvertido (2). elementos intracelulares (ej. K +, H +, ATP) (5) que
La otra causa es la gran variedad de factores que par- activan o sensibilizan a los nociceptores exagerando
ticipan de la fisiopatologa de este fenmeno. Sin la repuesta dolorosa. En adicin, en presencia de una
duda que un diagnstico preciso permitir la eleccin respuesta inflamatoria se activan mastocitos, los cua-
de las estrategias ms adecuadas y resultar en un les liberan sustancias vasoactivas como histamina y
mayor porcentaje de respuestas positivas. sustancia P, que sensibilizan an ms a los nocicep-
tores. El aumento de la magnitud de la respuesta a un
estmulo doloroso se llama hiperalgesia, mientras
Tipos de dolor que la disminucin del umbral para que se produzca
un impulso doloroso se conoce como hiperpata
Se han descrito tres tipos principales de dolor: (Tabla I). La activacin de los nociceptores genera
nociceptivo, neuroptico y psicognico. En esta potenciales de accin que se propagan centrpeta-
revisin nos referiremos fundamentalmente a los dos mente hacia el cuerpo de la neurona seudobipolar
primeros, por estar ms relacionados a la disciplina que se halla localizada en el ganglio de la raz dor-
de los lectores. sal (GRD), para luego ser transmitidos hacia el asta
El dolor nociceptivo es la respuesta normal del posterior de la espina dorsal. El asta posterior est
organismo a una injuria y tiene por objetivo prevenir organizada en lminas de neuronas que reciben pro-
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tiva. Una lesin en el tlamo (que involucre el VPM ja, descrita inicialmente en Alemania por Wolf
o VPL) puede causar dolor de origen central. Si bien (16) (1877) en pacientes con dolor crnico y alte-
esta lesin produce un sndrome que es considerado raciones vasomotoras.
el dolor de origen central por excelencia (le syndro-
me thalamique descrito por Djrine-Roussy [14] en Tipo II: Este sndrome, descrito primeramente
1906), lesiones del tallo cerebral, cpsula interna o por Paget (17) en 1864 en heridos de la Guerra
de la subcorteza, tambin pueden causar dolor con Civil (USA) y bautizado causalgia en 1867 por
este tipo de caractersticas (15). Una observacin Mitchel (18), es similar en su presentacin pero
interesante es que el paciente con las vas talmicas causado por lesiones de estructuras nerviosas.
intactas, pero con lesiones en la corteza sensitiva o
de asociacin, puede sentir dolor pero no puede Estos dos sndromes tienen las siguientes carac-
localizarlo. Cuando se aplica un estmulo doloroso tersticas en comn:
al rea del cuerpo que proyecta sobre la zona de la
corteza lesionada, el paciente presenta evidencia de 1) dolor que no corresponde a una distribucin
dolor con gestos o sonidos, pero mueve el brazo en anatmica (no es radicular, no sigue la distribu-
forma aleatoria sin poder reconocer el rea donde el cin de un nervio perifrico);
dolor se origina. Cuando las tres neuronas de la va
estn intactas, el paciente puede sentir dolor y ade- 2) el miembro afectado puede o no presentar
ms puede localizarlo tratando de retirar el estmulo cambios de temperatura (elevada o por debajo de
doloroso con su mano. lo normal), lo que evidencia que el sistema ner-
vioso simptico puede estar involucrado;
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en pacientes con ciruga abdominal o plvica (20), y ejecucin de bloqueos simpticos est indicada. Si
vejiga urinaria (21). Dolor fantasma de los senos ha hay algn grado de respuesta est recomendado
sido reportado en 22% al 64% de las pacientes con repetirlo cada vez que el paciente presente recru-
cncer de mama que fueron sometidas a mastectoma decimiento de los sntomas. Si la repuesta es muy
(22,23). En adicin, dolor fantasma de ojo y pieza significativa en varias ocasiones, entonces inte-
dental, aunque infrecuentes, tambin han sido repor- rrupcin quirrgica de la inervacin simptica del
tados. Alrededor de 10-90% de los pacientes que rea puede ser considerada. 3) Neuroma es el pro-
sufren amputaciones desarrollan dolor fantasma, y en ducto de la regeneracin catica de un nervio que
80-90% de los casos se resuelve en un ao (24). Si ha sido seccionado. En el segmento distal del ner-
los sntomas continan ms all de ese perodo, la vio se produce degeneracin walleriana (25), mien-
posibilidad de resolucin disminuye significativa- tras que el proximal hace repetidos intentos infruc-
mente. La parte distal del miembro fantasma, con el tuosos de regeneracin, dando una imagen conoci-
tiempo, se acerca al mun y eventualmente el da como cabeza de medusa. Inyecciones con
paciente tiene la sensacin de que sta est pegada al anestsicos locales pueden ser beneficiosas, pero el
mismo. Esta sensacin de acortamiento de la extre- efecto no dura demasiado. Exploracin quirrgica
midad fantasma se conoce como telescoping y es del rea para liberar el nervio de tejido cicatrizal
un indicador de buen pronstico. El paciente puede o para enterrarlo en el msculo y protegerlo de
presentar muchos sntomas diferentes en la extremi- microtraumas y compresiones puede ser beneficio-
dad fantasma (hormigueo, pinchazos, quemazn), so. En ocasiones remover el neuroma puede mejo-
pero raramente dolor en presencia de parestesias. rar los sntomas, pero tiende a recurrir. En una
serie de casos se observ que la gran mayora de
El dolor en pacientes con amputacin de una los pacientes a quienes se les removi un neuroma
extremidad es un modelo que permite apreciar la tres o ms veces, ste contina regenerndose y los
complejidad del dolor neuroptico en toda su magni- sntomas empeoran significativamente. 4) Este
tud, ya que puede presentar varios tipos de dolor dolor tiende a ser superficial y quemante y puede
simultneamente: mejorar con inyecciones en la herida quirrgica o
con aplicacin tpica de analgsicos locales, vita-
1) dolor fantasma; mina E o con cremas o parches que contengan
anestsicos locales.
2) SDRC sin o con componente simptico en el
rea del mun; C. Neuralgia postherptica (26)
te inspeccin de la membrana timpnica con un otos- dolor, pinchazos y agujas, vibracin, y prdida de
copio. La infeccin inicial ocurre en la edad infantil propiocepcin que puede interferir con la escritura
y el agente que la produce es el virus varicela Zoster. y actividades bsicas de la vida diaria, como soste-
Tiene las mismas caractersticas que un cuadro viral ner los cubiertos. El uso de cisplatino est limitado
con vesculas en diferentes grados de evolucin. El a cncer de cabeza y cuello, debido a la severidad
riesgo de contagio desaparece cuando se forman cos- de la neuropata dolorosa en los dedos de las manos
tras sobre las lesiones. El cuadro se resuelve pero el y pies, que puede extenderse a las cuatro extremida-
virus queda latente en los ganglios de la espina dor- des (33). Los sntomas, que pueden verse an con
sal por muchos aos. Cuando el sistema inmune se dosis bajas, primeramente afectan los reflejos pro-
compromete se produce una reactivacin y multipli- fundos y los sntomas pueden comenzar meses des-
cacin en el ganglio que se acompaa de cambios pus de terminado el tratamiento. Oxaliplatin est
histolgicos de necrosis e infiltrado linfocitario. Si molecularmente relacionado con cisplatino pero es
la infeccin se extiende centrpetamente hacia el menos txico, y por esto lo ha reemplazado en casi
asta posterior de la mdula espinal, las consecuen- todos los protocolos, a excepcin de los de cuello y
cias pueden ser ms severas. En ocasiones, el virus cabeza, en los que cisplatino contina utilizndose.
invade el lquido cefalorraqudeo y desde all el Oxaliplatin puede producir parestesias y disestesias
parnquima cerebral, produciendo encefalitis viral. que son dosis-dependiente, y se resuelve rpida-
Ms comnmente viaja hacia la perifera y produce mente en el 85% de los casos (34), y probablemen-
lesiones en la piel que siguen la distribucin del der- te refleje excitabilidad de los canales neuronales. El
matoma correspondiente al ganglio dorsal donde se 60% de los pacientes tratados con paclitaxil a dosis
produjo la reactivacin viral. En el 16% de los casos de 250 mg/m 2 presentan parestesias de las manos y
puede involucrar ms de un dermatoma (29). Las los pies, mientras que el 100% de los que reciben
lesiones nunca cruzan la lnea media y se resuelven 1.000 mg/m 2 desarrollan neuropata perifrica de
con formacin de costras en aproximadamente una tipo sensorial y motora, que en la mayora de los
semana. Este perodo puede ser muy doloroso y los casos puede mejorar cuando se descontina el trata-
pacientes se quejan de severo escozor. Si el dolor no miento (35). Talidomida ha sido recientemente
se resuelve en 3 meses (algunos autores proponen 6 introducida para el tratamiento de mieloma mltiple
meses), la condicin toma caractersticas de cronici- y puede producir una neuropata axonal sensorial
dad, a la que se conoce como neuralgia postherpti- que se ve ms comnmente con dosis de 25 a 1.600
ca (30). En 10% de los casos los pacientes se quejan mg/da (36). Vincristina es la droga ms neurotxi-
de dolor en el trax en distribucin dermatomal, ca de la familia de los alcaloides de la vinca y puede
pero no se identifican lesiones. Este fenmeno se presentar una neuropata motora-sensitiva que llega
conoce como herpes Zoster sineherpete (31) (herpe- a interferir con los movimientos motores finos y
ticum) y tiene el mismo riesgo de progresar a neu- puede requerir descontinuacin del tratamiento.
ralgia postherptica que la presentacin comn. El Caractersticamente produce debilidad de la dorso-
dolor es constante, intenso y algunos pacientes lo flexin de los pies, dando al paciente una marcha
describen como lancinante, otros como quemante y tpica. La toxicidad puede ser exacerbada por la
otros como una combinacin de ambos. Muchos administracin simultnea de otros agentes quimio-
pacientes no pueden tolerar el contacto de la ropa y teraputicos (ej. etoposide, teniposide) (37).
el dolor es agravado por corrientes de aire y el aire
acondicionado. E. Dolor neuroptico inducido por radiacin
D. Dolor neuroptico inducido por quimioterapia Pacientes que reciben radiacin para el trata-
miento de cncer de seno o linfoma pueden desarro-
Pacientes con cncer frecuentemente presentan llar plexopata del plexo braquial hasta seis meses
neuropata perifrica con caractersticas especficas despus de terminado el tratamiento. El diagnstico
dependiendo del agente utilizado (32). En la mayo- diferencial ms importante es el de metstasis en esa
ra de los casos, la neuropata comienza por los rea. Estudios de imgenes de resonancia magntica
dedos de los pies para luego comprometer los dedos (IRM) pueden aclarar el diagnstico. Usualmente,
de las manos, pero puede extenderse a las cuatro los sntomas secundarios a radiacin corresponden
extremidades y ser de tal intensidad que puede ser primariamente a un compromiso de la parte superior
invalidante. Los pacientes se pueden quejar de del plexo, mientras que la enfermedad con metsta-
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Valproato 400-1.200 En dos dosis Nuseas, temblor, aumento Canales de Na+ Cdigo
de peso, alopecia, toxicidad abierto
heptica
Topiramato 25-400 En dos dosis Prdida de peso, clculos Canales de Na+ Control
renales, acidosis,
sedacin, dificultades con
memoria y atencin
sis o invasin directa linfomatosa suele afectar la por protenas plasmticas ya que no se metaboliza.
parte inferior. Este anticonvulsivante, que acta sobre la unidad
2 de canales de calcio dependientes de voltaje,
tiene absorcin variable, por lo que el rango de dosis
6. Tratamiento farmacolgico del dolor de origen es extremo (300-3.600 mg/da). Un estudio clnico
neuroptico reciente muestra que la respuesta analgsica de la
combinacin de gabapentina y morfina es mayor que
A. Agentes anticonvulsivantes (Tabla II) la suma de los efectos individuales en pacientes con
dolor de origen neuroptico (42). Ms recientemen-
Gabapentina es ampliamente utilizada para el tra- te se ha introducido una molcula relacionada a
tamiento de dolor neuroptico de origen oncolgico gabapentina (pregabalina), pero que tiene una farma-
(38) o no oncolgico (ej. neuropata diabtica [39], cocintica previsible, con una dosis teraputica que
neuralgia postherptica [40], secundario a quimiote- oscila entre los 200 y 400 mg/da. Si bien el perfil de
rapia [41]), debido a su baja toxicidad, baja afinidad efectos adversos es similar a gabapentina (nistagmo
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a extremos de la mirada lateral, incremento de peso, piel tambin pueden observarse. Asimismo, puede
dificultad en concentracin, balance, recordar nom- ocurrir cada en los niveles plasmticos de sodio y
bres y sedacin), por lo que tambin se la considera neutrfilos. Cuando el paciente no experimenta
segura, puede producir sndrome de abstinencia y se mejora con estas drogas, entonces levetiracetam,
ha descrito un caso de edema cerebral con su inte- topiramato, zonisanida y tiagabina pueden ser utili-
rrupcin abrupta. Estudios doble ciego han demos- zados (52).
trado que esta medicacin es til en el tratamiento
de dolor neuroptico (43), incluyendo neuropata dia- B. Antidepresivos (Tabla III)
btica (44), PHN (45) y fibromialgia. Lamotrigina
parecera ser til en el tratamiento de dolor neurop- Estas drogas pueden ser muy beneficiosas porque
tico (46). Datos experimentales preclnicos (47), la presencia de depresin es frecuentemente encon-
como as tambin estudios clnicos en pacientes con trada en pacientes con dolor crnico. Los antidepre-
neuropata de origen perifrico (neuropata diabtica sivos que mostraron primeramente gran eficacia
y neuralgia del trigmino) y central (48,49) (acci- analgsica (independiente de su efecto antidepresivo)
dente cardiovascular) demostraron una respuesta en el tratamiento de dolor neuroptico de origen
analgsica del 50%. Casos de hipersensibilidad oncolgico (53) y no oncolgico (54) fueron los
severa, como Steven Johnson, pueden ocurrir en 1% agentes tricclicos (55-57). Su utilizacin en pacien-
de los pacientes tratados (50). Si la reaccin cutnea tes geritricos es limitada debido a los efectos anti-
(presente en 10% de los pacientes) no mejora con el colinrgicos (confusin, retencin de orina, hipoten-
tiempo y empeora en forma dosis-dependiente, si sin ortosttica, ciclopeja, prdida de equilibrio,
este efecto adverso es observado, la medicacin somnolencia). Debido a la mayor tolerabilidad,
debe descontinuarse rpidamente o rotarse a otro recientemente se han introducido los SSRIs y los
anticonvulsivante o un antidepresivo con actividad NSRIs. Entre estas opciones, las drogas con mecanis-
analgsica. Oxcarbazepina, metabolito de carbama- mo de accin mixto (venlafaxina, paroxetina, dulo-
zepina (51), tiene efectos adversos similares a la xetina o bupropion [agonista dopaminrgico]) pare-
droga madre, pero es mejor tolerada. Lesiones de la ceran ser de mayor utilidad que los SSRIs (sertrali-
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na, fluoxetina). Estudios doble ciego han sugerido min. hasta alcanzar una dosis total de 100 mg (en el
que buproprion en dosis de 150 mg (accin prolon- paciente adulto). El efecto puede durar de 3-21 das.
gada) dos veces al da puede producir mejora signi- En los pacientes que experimentan mejora signifi-
ficativa en 50% de los pacientes (58), al igual que cativa se puede considerar infusin subcutnea con-
pacientes recibiendo duloxetina 30-60 mg/da (59). tinua de lidocana en una cantidad de 1-2 mg/h, tra-
Paroxetina 30-70 mg/da tambin pude ser beneficio- tando de alcanzar niveles plasmticos de 2,5 g/ml.
sa en neuropata diabtica (60). Es importante recor- Los efectos adversos ms comunes incluyen pareste-
dar que ausencia de respuesta a un anticonvulsivante sias, temblor, nuseas de origen central, distorsin
o antidepresivo no implica falta de respuesta a otros del habla, arritmias cardacas, y poco frecuentemen-
medicamentos de las mismas o diferentes familias te convulsiones. En pacientes con riesgo de arritmias
farmacolgicas (61). Ms recientemente se ha descri- cardacas deben suspenderse los tricclicos (ej. desi-
to que venlafaxina y topiramato pueden reducir el pramina, amitriptilina, nortriptilina) antes de
dolor secundario a quimioterapia (62). comenzar la infusin con lidocana. Si el paciente
experimenta una mejora de alrededor del 50%,
C. Anestsicos locales (Tabla IV) entonces mexiletina (65) (forma oral de anestsico
local) puede comenzarse a 150 mg tres veces por
Los anestsicos locales pueden ser de utilidad en da. Los efectos adversos incluyen nuseas, seque-
crisis dolorosas de origen neuroptico debido a dad de mucosas, alteracin del sueo, somnolencia.
enfermedad oncolgica (63) o no oncolgica.
Cuando el paciente no responde a terapias conven- D. Opiceos en el tratamiento de dolor neuroptico
cionales se puede admitir al hospital para infusin
intravenosa continua de lidocana (64). Los resulta- Los opiceos fueron proscritos del tratamiento de
dos son variables y antes de comenzar la infusin es dolor neuroptico hasta principios de la dcada del
recomendado verificar los niveles plasmticos de las noventa, cuando un par de publicaciones mostraron
enzimas hepticas, realizar un EKG y verificar que 50% de mejora en este tipo de pacientes (66,67).
el paciente no tenga severa hipotensin. Luego, bajo Trabajos ms recientes, por Flor y colaboradores, no
monitoreo cardaco, se administran 1-2 mg/kg de slo confirmaron estas observaciones, pero sugirie-
lidocana por va endovenosa en no menos de 30 ron que el tratamiento agresivo del dolor podra
min. La dosis puede ser repetida a intervalos de 10 revertir cambios plsticos en la corteza sensitivo-
Tabla IV. Otras drogas comnmente utilizadas para el tratamiento del dolor neuroptico.
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motora. Ciertamente, trabajos anteriores realizados indican que varios tenan desarreglos electrolticos
por el mismo grupo y otros en pacientes con extremi- que podran haber precipitado ese desenlace. En Beth
dades amputadas muestran que la representacin sen- Israel Medical Center, New York, nosotros realizamos
sitivo-motora de la extremidad se acorta y es invadi- un estudio prospectivo de ms de 100 pacientes con
da por la representacin de reas vecinas. En el caso dosis de hasta 1,5 gr/da de metadona oral, y si bien
de la mano, el dedo pulgar es vecino a los labios, los vimos prolongacin del QTc en hombres (no en muje-
cules se expanden y avanzan sobre la representacin res) durante el primer ao de tratamiento, no vimos
de ste. Si bien los experimentos fueron realizados ningn caso de torsades de pointes (75). Por otro
con morfina, es muy probable que los mismos resul- lado, un estudio desarrollado en Sloan Kettering
tados pudieran obtenerse con otros opiceos. Cancer Center, New York, con metadone endovenosa
Un opiceo que merece mencin aparte es la meta- en pacientes con dolor de origen oncolgico mostr
dona porque en los ltimos aos, debido a su bajo alteraciones electrocardiogrficas, pero tampoco mos-
costo y larga duracin de accin, ha resurgido como tr torsade de pointes (76). Una complicacin seria
un compuesto de primera lnea para el tratamiento de puede presentarse cuando se rota de otro opiceo a
dolor crnico (68). Los efectos adversos son compa- metadona en pacientes que han recibido medicacin
rables con el de otros opiceos (constipacin, seda- en forma prolongada (77). Si bien la potencia de estos
cin, dependencia fsica) y adems, en una minora de dos frmacos es similar, la recomendacin es que una
pacientes, se pueden observar movimientos extrapira- vez hecho el clculo para la conversin se utilice sola-
midales (69). Constipacin es un sntoma que puede mente un 10-25% de la dosis total, debido a la ausen-
producir mucha incomodidad y frecuentemente res- cia de tolerancia cruzada (78,79). Este fenmeno es
ponde a medicamentos que ablandan la consistencia causado probablemente por el bloqueo de los recepto-
de la materia fecal o laxantes de potencia moderada. res NMDA por el ismero d de la forma racmica de
Methylnaltrexona es un representante de una nueva metadona, y por ese motivo no se observa cuando se
familia de frmacos utilizados especficamente para el cambia de metadone a otros opiceos. Si no se toma
tratamiento de constipacin inducida por opiceos esta precaucin, estos pacientes podran experimentar
(70). Este compuesto es un derivado de naltrexona depresin respiratoria (80). El analgsico metadona
que tiene la habilidad de bloquear los receptores opi- fue sintetizado por los alemanes en preparacin para
ceos a nivel del tracto digestivo. Debido a su estruc- la Segunda Guerra, luego de que el suministro de mor-
tura cuaternaria no cruza la barrera hematoenceflica, fina por Inglaterra fuera suspendido. No fue hasta
evitando as crisis dolorosas y sndrome de abstinen- 1964 que este opiceo comenz a utilizarse como
cia. La vida media de metadona vara entre 4 y 150 terapia de sustitucin para pacientes con adiccin a
horas, por lo cual, preferentemente, la dosis debe herona (luego extendido al resto de los opiceos).
ajustarse a intervalos no menores de 4 das, excepto Dole (81,82) especul que los adictos a herona sufren
cuando el paciente est hospitalizado o se puede rea- de un desbalance neuroqumico (83) y que la adiccin
lizar un monitoreo ms intenso. Si bien puede utili- refleja una necesidad interna de sustituir este dficit.
zarse por va endovenosa y en forma de analgesia Con los aos, metadona se convirti en sinnimo de
intravenosa controlada por el paciente (AIVCP), no es drogadiccin y este estigma gener gran resistencia
recomendable su uso en pacientes no previamente por parte de los pacientes y mdicos para su uso como
expuestos a opiceos, debido a la posibilidad de acu- analgsico. En los ltimos aos se ha convertido una
mulacin y sobredosis. El hecho de que esta droga no de las drogas de primera lnea para aquellos pacientes
sea metabolizada por el rin la convierte en una que reciben metadona como terapia de sustitucin y
excelente opcin (junto con fentanilo) en pacientes adems padecen de dolor crnico. La recomendacin
con insuficiencia renal. Recientemente fue reportado es que el mdico que maneja el dolor y el consejero
(71) que metadona puede producir prolongacin del del paciente en el programa de metadona deben traba-
intervalo QTc por encima de 500 ms (72) y varias jar en colaboracin (84). En adicin a la administra-
muertes fueron asociadas a torsades de pointes, cin de metadona, estos programas proveen (o deben
sumndose de esta manera a una larga lista de drogas proveer) asistencia psicolgica y estructura. Por este
que solas o en combinacin pueden producir altera- motivo el paciente debe continuar en el programa
ciones del QTc (73). Es alarmante que, a pesar de la donde recibe la metadona para la dosis matutina,
importancia del tema, todava existe un gran grado de mientras que el mdico que trata el dolor puede suple-
confusin al respecto (74). Un detallado examen de mentar esa dosis con la cantidad que se requiera para
las caractersticas de los pacientes en este estudio tratar el dolor, dividida en tres dosis.
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E. Antagonistas de los receptores NMDA de 500 mg/24 hs. Memantina es un bloqueador de los
receptores NMDA con mayor afinidad que dextrome-
En USA la metadona se comercializa en su forma torfano y ketamina. Hasta el momento hay tres estu-
racmica (l y d). El ismero l presenta afinidad por dios sobre la actividad analgsica de este compuesto
receptores mu, los cules median la respuesta anal- y los resultados son controvertidos. Mientras que uno
gsica, mientras que el ismero d bloquea los recep- de los protocolos mostr beneficio, otro fue negativo,
tores a glutamato. A los receptores de glutamato se y el tercero no fue concluyente. Datos generados en
les conoce como receptores NMDA por tener afini- el laboratorio del Dr. Birbaumer en ocho pacientes,
dad por N-methyl-D-aspartato. Trabajos preclnicos no mostraron que memantina redujera el dolor neuro-
realizados por Trujillo y Akil a comienzos de la dca- ptico en pacientes con dolor de extremidad fantas-
da del noventa con bloqueadores irreversibles de los ma, ni revirtiera los cambios en la representacin
receptores NMDA (MK-801), sugieren que estos cortical que se ha demostrado ocurre en estos pacien-
receptores estn envueltos en el desarrollo de hipe- tes (89). Nikolajsen y col observaron en un estudio a
ralgesia y tambin de tolerancia a opiceos (85). doble ciego que 19 pacientes con dolor crnico pos-
Inturrisi y colaboradores, entre otros, propusieron, tquirrgico secundario a lesin de nervios perifricos
basados en estudios preclnicos, que el ismero d de no mejoraron con 20 mg/da de memantina (90).
metadona, debido a su afinidad por estos receptores, Trabajos preclnicos realizados por Mao y colabo-
no slo tiene propiedades analgsicas, sino tambin radores (91) sugieren que la administracin de dex-
bloquea hiperalgesia y previene o disminuye el desa- trometorfano podra prevenir el desarrollo de tole-
rrollo de tolerancia a opiceos (86). Esta teora gan rancia a morfina (92). Ratones fueron expuestos a
gran popularidad rpidamente y muchos investigado- morfina solamente o en presencia de dosis crecientes
res se volcaron a estudiar este fenmeno y a trasla- de dextrometorfano y demostraron que una relacin
darlo a la prctica clnica. A fines de la dcada del de 1:1 podra prevenir el desarrollo de tolerancia a
noventa, trabajos realizados por Nelson y colabora- morfina. Estos resultados fueron coincidentes, aun-
dores (87) sugirieron que dextrometorfano, un blo- que parcialmente, con los observados por otros labo-
queador de los NMDA receptores que ha sido utiliza- ratorios (93). Con el objetivo de probar esta hiptesis
do extensivamente en la prctica clnica, producira en el rea clnica se disearon varios estudios a doble
analgesia en neuropata diabtica, mientras no tendr- ciego en los que se trat a pacientes con dolor crni-
an efecto en neuropata postherptica. El diseo de co con una dosis fija de morfina-dextrometorfano de
este estudio permita el aumento de la dosis de dex- 1:1. Un estudio que incluy 2.200 pacientes mostr
trometorfano hasta producirse analgesia o la observa- que esta combinacin es tan segura como morfina:
cin de efectos adversos. A dosis analgsicas, la solamente (94). En adiccin, en un estudio a doble
mayora de los pacientes experimentaron efectos ciego en pacientes recibiendo la misma combinacin,
adversos, por lo que, basado en este y otros trabajos, se demostr menor requerimiento total de morfina
se concluy que su valor clnico sera limitado. Otros (95). Sin embargo, a pesar de estos resultados promi-
grupos realizaron experimentos similares con keta- sorios, recientemente Galor y col realizaron un anli-
mina, la cual produce anestesia disociativa y es sis simultneo de los datos de los tres estudios y con-
ampliamente utilizada en la prctica clnica. Estudios cluyeron que esta combinacin, en proporcin de 1:1,
con capsaicina mostraron que ketamina es ms efec- no es ms efectiva en el tratamiento de dolor, reduc-
tiva que placebo para tratar hiperalgesia (88). Debido cin de efectos adversos o reduccin en el desarrollo
a los efectos adversos, el uso clnico de este com- de tolerancia que cuando morfina es utilizaba como
puesto tambin est limitado y es considerado un nico agente (96).
compuesto de tercera lnea para el tratamiento de
dolor neuroptico. Sin embargo, en caso de una crisis F. Potenciacin de analgesia mediante antagonistas
dolorosa, ketamina puede administrarse por va opiceos.
endovenosa y si hay respuesta al tratamiento se lo
puede continuar por va oral o subcutnea. La formu- Morfina y sus derivados ocupan los receptores mu
lacin oral puede agregarse al rgimen que el pacien- que estn localizados en el asta posterior de la mdu-
te tenga en dosis de 0,5 mg/kg tres veces al da. la espinal y disminuyen la liberacin de neurotrans-
Infusin continua intravenosa o subcutnea debe misores excitatorios (ej. glutamato) y sustancia P de
comenzarse a 2,5-5 mg/kg/24 h para ser gradualmen- la presinapsis, con la consiguiente disminucin de
te incrementada de 50-100 mg/24 h hasta un mximo potenciales de accin y decremento del impulso dolo-
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roso. Un modelo muy utilizado para el estudio del por Evans (102) en California, e independientemen-
efecto de morfina y congneres sobre la transmisin te por Kieffer (103) en Francia (seguida luego por la
de los impulsos dolorosos es el ganglio de la raz dor- clonacin de los receptores y ), se ampli el espec-
sal donde se aloja el cuerpo neuronal de la neurona tro de interpretaciones de las acciones de los opice-
seudobipolar que transmite los impulsos dolorosos os. El paso hacia adelante ms significativo, luego de
desde la periferia hacia el asta posterior de la mdula la clonacin de los distintos subtipos de receptores,
espinal. Los ganglios o las clulas dispersas pueden fue el de la descripcin de splice variants. Durante
prepararse en cultivos para estudiar el efecto de los el proceso de sntesis del receptor se produce ARNm,
opiceos sobre sus propiedades electrofisiolgicas. el cul est compuesto de intrones y exones. El exn
La aplicacin de un estmulo elctrico de 10 mV es la parte de la molcula que participa de la sntesis
resulta en el disparo de un potencial de accin de alre- proteica, mientras que el intrn no tiene esta funcin.
dedor de 4-6 ms de duracin. Cuando esta prepara- En cierto momento del proceso de maduracin de la
cin es perfundida con una solucin micromolar de molcula de ARNm, los intrones son separados del
morfina (u otros opiceos), la duracin del potencial resto y los exones son conectados entre s (a este pro-
de accin disminuye (2-3 ms) debido a incremento en ceso se le llama splicing). Dependiendo de cuntos
la conductancia de canales de potasio. Este efecto exones son reconectados tendremos entonces una
inhibitorio sobre la duracin del potencial de accin gran variedad de productos finales. Por ejemplo, para
se correlaciona con disminucin de liberacin de neu- el receptor se han descrito 24 splice variants
rotransmisores y el consecuente efecto analgsico. (104). La afinidad de las diferentes splice variants
Por otro lado, cuando la preparacin es irrigada con del receptor por los diferentes ligandos vara, como
concentraciones muy bajas de morfina (u otros opi- as tambin su distribucin en el SNC. Esto sugiere
ceos) se produce prolongacin de la duracin del una diversidad de acciones e introduce el concepto de
potencial de accin, efecto que llamamos excitatorio. que un mismo ligando pudiera mediar diferentes res-
La conductancia al potasio disminuye y se enlentece puestas. Es as que morfina podra mediar analgesia
el retorno al equilibrio para ese anin, con la consi- mediante la activacin de ciertas variantes de atadu-
guiente prolongacin del potencial de accin (8-10 ras, mientras que tolerancia o adiccin a las drogas
ms) (97). Esta observacin de que dosis ultrabajas de podra estar mediado por otras variantes. Si adems
opiceos pueden producir un efecto excitatorio, mien- tomamos en consideracin que dos receptores del
tras que dosis altas producen un efecto inhibitorio, mismo (105) o distinto tipo (106,107) pueden combi-
fue descrita por primera vez por Crain y Shen (98), y narse entre s para formar dmeros (ej. dos receptores
lo llamaron respuesta dual. Normalmente el efecto o un recetor con un receptor ), las posibilidades
inhibitorio producido por los opiceos puede ser blo- se multiplican. Ciertamente, la heterodimerizacin de
queado con concentraciones micromolares de naloxo- receptores y ha sido asociada con incremento de
na, como en el caso de sobredosis de herona. Sin la respuesta analgsica a morfina (108,109). En vista
embargo, si se administran dosis suficientemente de estos novedosos conceptos, no es tan sorprendente
pequeas se puede antagonizar el efecto excitatorio, que naloxona y naltrexona, a dosis ultrabajas, puedan
vindose el efecto inhibitorio (analgsico) (99) sola- bloquear hiperalgesia y desarrollo de tolerancia,
mente. La consecuencia es que se requieren menos mientras que a dosis ms altas puedan bloquear anal-
opiceos para controlar el dolor, con la consiguiente gesia. Esta estrategia, si bien muy interesante, todava
disminucin en la incidencia de efectos adversos. est en el terreno experimental.
Inicialmente esta teora encontr mucha resistencia
porque iba en contra del sentido comn, pero estudios
posteriores realizados en ratones confirmaron estos CORRESPONDENCIA:
datos primeramente observados in vitro (100). Ricardo A. Cruciani, MD, PhD
Nosotros reportamos un caso de mejora importante Vice-Chairman
del dolor al administrar dosis ultrabajas de naltrexona 350 E 17th Street, 12th floor
a un paciente tratado con metadona para su neuropa- Department of Pain Medicine and Palliative Care
ta de origen diabtico (101). En el momento en que Beth Israel Medical Center
esta teora se propuso por primera vez, los receptores New York, NY, 10003
opiceos no estaban clonados y la posibilidad de que Telfono: 212-844-1390
una misma droga pudiera producir efectos opuestos Fax: 212-844-1503
pareca poco probable. Con la clonacin del receptor
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