TEMA 2

ESTIMULANTES, CEREBRO Y COMPORTAMIENTO

1. Neurobiologa De La Adiccin.

La adiccin se define como un estado patolgico caracterizado por una prdida de control y por
una necesidad compulsiva por realizar determinado tipo de actividades. El proceso no se produce
de manera inmediata, es decir, por una vez que se produzca, no se va a convertir en una adiccin,
ha de ser expuesto de forma crnica a eso. Nos vamos a centrar en la adiccin a los frmacos y
drogas. Una adiccin no se crea si no se produce un consumo repetido. Aun as, ese factor no es
suficiente, aunque s necesario para desarrollar adiccin. La nica manera de estar seguro de evitar
la adiccin desde luego es evitar consumir la sustancia, porque hasta hoy no se sabe exactamente
qu determina la cada en la adiccin.

Normalmente se presentan dos patrones de abuso. La ms conocida es el consumo regular, como

los adictos a la cocana. Otro patrn es cuando se producen atracones, como la gente que se harta
de alcohol todos los fines de semana. A medida que se desarrolla la adiccin se produce cambios o
sntomas que indican la aparicin del problema. Entre esos cambios est la tolerancia, la
dependencia fsica, y el craving o dependencia psicolgica. El hecho de que slo algunas de las
sustancias que tomamos se conviertan en adictivas, depende de que produzca placer. Todas las
sustancias susceptibles a convertirse en drogas de abuso son placenteras (efecto euforia). La
sustancia acta como reforzador positivo, lo que hace que aumente dicha conducta. Ese efecto
placentero se considera responsable del inicio del consumo. El aprendizaje depender de la
intensidad del reforzador, y del tiempo que transcurre entre la presencia de la conducta y del
reforzador, cuanto ms cercano sea, ms fuerte va a ser la asociacin. Por ejemplo, la adiccin ser
mayor a sustancias que se pinchan en vena. Todas las drogas que se tomen por vas que aceleren la
llegada al cerebro, son ms adictivas. As, la misma droga no ser igual de adictiva si se toma de
forma oral, que intravenosa. El efecto recompensante depende de un sistema cerebral,
descubierto por Olds y Milner en los aos 50. El sistema recompensante es algo adaptativo, ya que
nos ayuda a aprender conductas que favorecen nuestra supervivencia (alimentacin, conductas
sexual, etc). Las drogas de abuso lo que hacen es usurpar ese sistema de recompensa, es decir,
pone en marcha artificialmente el sistema, saltndose toda la cadena previa de asociacin que se
produce de forma natural con estmulos adaptativos.

Uno de los componentes ms importantes de la recompensa es la va del refuerzo, la cual es

dopaminrgca, que se origina en el rea tegmental ventral y proyecta al ncleo accumbens
(sistema mesolmbico), y tambin va a otras estructuras del sistema lmbico. Esa va es
fundamental en la adiccin, todas las drogas adictivas activan esta va, absolutamente todas. A
medida que se va consumiendo, se producen cambios en ese sistema y otros que cronifican esa
adiccin. Algunos de esos cambios, como la tolerancia y dependencia fsica, son relativamente
fciles de revertir, pero el craving es muchsimo ms difcil de combatir, muy pocas sustancias
mitigan ese problema, y por eso es tan difcil de eliminar una adiccin. Hoy la adiccin se considera
enfermedad. La facilidad de la eliminacin de sntomas como la tolerancia y la dependencia fsica,
por supuesto, depende de la intensidad del abuso y del tiempo que ha estado dependiendo. Estos
dos factores se producen por cambios en las vas afectadas (va de recompensa), la tolerancia e
incluso las caractersticas de sndrome de retirada, dependen de las vas a las que afecte. Por
ejemplo, la morfina y la cocana afectan a cosas distintas, la morfina baja la tasa de respiracin, y la
cocana la aumenta, por ejemplo, esto significa que cuando se le retire la droga, van a tener
distintos sntomas. La tolerancia tambin se debe a las vas que se afectan. Cuando una neurona se
ve sobreactivada por la droga, elimina receptores, para compensar los efectos. Si una droga lo que
hace es bloquear determinadas sinapsis, el cerebro actan al revs, aumenta los receptores. Por
tanto, depende del efecto de la droga (si es agonista o antagonista), el cerebro responder de una
forma u otra. Es por ello que se produce la tolerancia, cuando el cerebro cambia para adaptarse a
ese exceso. Cuando, sin embargo, no hay droga, el mecanismo neuronal trabajar a la baja, no
funcionar como al principio, y esto provoca unos sntomas, y suelen ser contrarios a los que
induce la droga (si aumenta la ingesta, en el sndrome se disminuye). El sndrome desaparece
cuando el cerebro vuelve a la normalidad, y suele tardar 2 o 3 semanas, dependiendo de la droga e
intensidad del abuso. Sin embargo, hay cosas que no van a desaparecer a diferencia del sndrome.

El efecto recompensante, decamos, que se atribuye a un circuito cuya funcin es imprimir un

sello positivo a todo aquello que sea necesario para nuestra supervivencia. Una de las vas de ese
circuito muy importante es la va del refuerzo, y dentro de sta se habla del ncleo accumbens,
que es fundamental. En el inicio de la adiccin la clave est en las vas que van a este ncleo. Todas
las drogas de abuso actan sobre l.

La tolerancia al efecto eufrico (anhedonia), y el craving es lo que explica el mantenimiento de la

conducta.

Qu pasa en esa va de recompensa?:

con la activacin de esa va, aumenta la liberacin de dopamina en el ncleo Accumbens, y si el

consumo se mantiene, es repetido, se ponen en marcha algunos genes, que producen la
adaptacin del cerebro a ese nivel elevado de neurotransmisor. Se altera la expresin gentica. Las
protenas que activan esos genes son los factores de trascripcin. Se est investigando cules son
esos factores de trascripcin. En el ncleo Accumbens, por tanto, comienza a iniciarse este cambio
en la expresin gentica (un cambio a largo plazo), y hoy hay bastante acuerdo en que el factor de
trascripcin que participa en la aparicin de la tolerancia al efecto eufrico y la anhedonia es el
CREB. Con la sobreactivacin que ejerce la dopamina, la clula comienza a defenderse, y uno de los
cambios es que empieza a expresarse el CREB (que induce la expresin gentica), induce la
expresin de dinorfina, que se libera retroactivamente hacia la terminal dopaminrgica que
estimula a esa clula (?), es una inhibicin presinptica. Si en lugar de administrar una dosis
superior para compensar ese efecto, el sujeto para el consumo, esa va trabajar a la baja, se
produce el efecto contrario a la euforia, la disforia o anhedonia, que es uno de los principales
agentes de la recada, y es de los sntomas ms tpicos. Al principio, por tanto, el sujeto consume
para tener el efecto de euforia, pero a medida que se alarga el consumo, lo hace para evitar el
efecto contrario a la euforia.

*Si una clula elimina receptores para disminuir su sobreactivacin, y el sujeto aumenta la dosis
para evitar la anhedonia, si a la clula le quedan 2 receptores (por ejemplo), por muchas dosis que
tome, slo van a estar esos dos trabajando, como mucho el efecto sera alargar el tiempo de
accin d ela droga, no aumentar su accin sobre la clula no?? Pero trabajan ms tiempo, aunque
solo tenga esos dos.

En cuanto al efecto craving o transicin a la adiccin, esos cambios no son tan fcilmente
reversibles. Es lo que provoca que el adicto siga teniendo la tentacin de consumir aunque se
desenganche. En este caso se ponen en marcha otros factores de trascripcin, que son protenas
de vida media, es decir, que se mantiene durante meses en el ncleo. Una de esas protenas es
DeltaFosB, se acumula en el accumbens entre otros, y a medida que el consumo se mantiene
empieza a expresarse sta, y aunque desaparezca el consumo no desparece este factor hasta
meses despus, y en animales produce hipersensibilidad a esa droga. Las protenas reguladas por
ese factor de trascripcin, estn implicadas en la plasticidad estructural y en la neurotransmisin
mediada por glutamato. La sobreexpreisn de DeltaFosB (es un gen,) hace que estn presentes
determinadas protenas, y esas protenas inician los cambios en la va de recompensa y en las
estructuras con las que esa va funciona y son responsables de la adiccin en toda su magnitud, es
decir, el paso del uso recreativo, a la propia adiccin. Tras esto hay mucha ms informacin que no
vamos a ver. Por ejemplo, la amgdala extendida, provoca que sean todos los estmulos asociados
al consumo los que puedan activar el deseo de consumo, como ver a la gente con la que la suele
tomar, el sitio, los objetos que emplea etc.

2. Anfetaminas, Cocana y Productos Relacionados.

Los efectos de las anfetaminas y cocanas son muy similares (mecanismo de accin), pero la
duracin e intensidad del efecto es menor en la cocana, y aun as sta es ms consumida que la
anfetamina, porque se piensa que es menos adictiva, pero no es verdad. Sus efectos de todos
modos no son exactamente iguales, la dosis de cocana ha de ser mayor para conseguir el efecto
igual de intenso.

La anfetamina fue creada por Edeleano, y a partir de la mitad del siglo XX, se extiende el uso
recreativo a la poblacin civil. De la anfetamina existen tres molculas distintas:

- D-Anfetamina.

- L-Anfetamina.

- L-D-Anfetamina (racmica)
Todas hacen lo mismo, y la diferencia entre ellas es la potencia. La ms potente es la D-anfetamina,
seguida por la racmica, y por ltimo la L-anfetamina. Relacionados con esta droga hay otros
productos, que funcionan de la misma manera, y sus diferencias de nuevo estn en la potencia. De
esos productos uno de los ms importante es la metanfetamina, se usa exclusivamente como
droga de abuso. sta puede ser en polvo, o en cristal. Otro producto es el metilfenidato
(psicofrmaco, ritalina), que se usa para hiperactividad y narcolepsia. El efecto de las drogas de
diseo est a medio camino entre el estimulante y el alucingeno. Entre esos productos
relacionados con la anfetamina estn dos sustancias de origen natural (los que hemos visto
anteriormente eran sintticos), y son la catinona y la efedrina. La catinona no interesa como doga
de abuso, pero ya hay en el mercado productos relacionados con sta que son sintticos como la
metcatinona y metfedrona. En cuanto a la efedrina, se usa para asma, o para oclusin de las vas
nasales, y es igual en efecto que la meta, pero es ms suavita cuando se administra por va nasal,
pero si se pincha en vena es igual que la meta? la metaanfetamina? Se obtiene de la efedra.

La planta e la que se obtiene la cocana es tambin natural (evidentemente), y es el producto

relacionado con la anfetamina ms conocido. La cocana fue introducida en Espaa por los
conquistadores. Aunque el consumo comenz a partir del siglo XIX-XX. Se us en bebidas
recreativas, y comienza a usarse en la clnica (Freud). Se us como anestsico, y hoy en da es una
de las drogas que ms se consume. Se puede presentar de 4 formas distintas y todas se usan hoy
da:

- Hoja de coca (mascada o en infusin), es poco eficaz;

- Pasta de coca (forma bruta de la cocana), es muy resistente al calor, por lo que
normalmente se ingiere fumado;

- Cocana en polvo (clorhidrato de cocana), es muy amarga de sabor, por eso a menudo se
prueba en la boca antes, sera el siguiente paso de la presentacin en pasta.

- Crack o cocana libre de base (el clorhidrato va fuera), es tremendamente liposoluble, por
lo que llega muy eficazmente al cerebro, es la forma ms adictiva de cocana que existe y es una de
las drogas de abuso ms peligrosas y normalmente es inhalada.

Una mezcla de anfetamina o cocana con la heorna es el speedball, es tremendamente peligrosa,

porque la cocana y anfetamina son estimulantes, y la herona lo lleva en sentid o contrario, por lo
que es muy fcil que haya muerte asociada a este consumo. Esta mezcla se hace porque una vez el
sujeto es adicto a la cocana, el efecto sta ya produce un rebote negativo (es la cocana la que lo
provoca, la heorina tiene un efecto mas largo, y po reso se mezcla).

En cuanto a las vas de administracin, las dogas de abuso no se toman nunca por va oral, y el
extasis, sino que se usan otras, y el que se use una u otra depende de la presentacin de la droga.
Cuando est en pasta, se suele fumar, porque resiste, como decamos, muy bien el calor, y hay
pocas sustancias que resistan esas temperaturas. Cuando la coca est en polvo se esnifa, en otras
presentaciones se puede inyectar o inhalar.
* Qu diferencia hay entre fumada e inhalada (es en la nariz)?

La vida media de la anfetamina es de 12 horas, y la de la coca es de 1 hora, por lo que son bastante
diferentes en este aspecto. El inicio del efecto depende de la presentacin en ambos casos.
Cuando se presentan por va oral, tardan ambas alrededor de media hora, y cuando es por otras
vas algunos segundo so minutos. En cuanto a la duracin, la anfetamina dura varias horas, y la
cocana media hora aproximadamente, pero se puede alarga cuando se mezcla con alcohol, porque
se produce un metabolito llamado cocaetileno.

2.1. Efectos comportamentales y mecanismo de accin.

En lneas generales, los dos facilitan la neurotransmisin monoaminrgica (usurpan todos los
sistemas neuroqumicos que utilizan los neurotransmisores como la dopamina, noradrenalina o
serotonina), es decir, que ponen en marcha sus sistemas de forma artificial. La diferencia entre
ellas es en el modo de llevar a cabo esto.

En la anfetamina, los mecanismos de accin se relacionan con la dosis, si es baja o moderada, la

potenciacin de esas monoaminas se produce porque paralizan la recaptacin del neurotransmisor
e inducen una liberacin artificial de ese producto (l anfetamina lega al hendidura neuronal, coge
el transportador, y es ella laq entra dentro, deja a l dopamina sin ser recaptada, y en la propia
vescula, que sta dentro de la celula, impide que se alamecen la dooamina y salga directamente)
cmo facilitan la liberacin?). Operan sin necesidad de potencial de accin. Su efecto no es el
bloqueo no lo bloquea, no lo inutiiza, sino que lo usurpa y lo usa ella, facilitando sacar dopamina
fuera, sino que funciona como falso sustrato. Al bloquear la recaptacin, se mantiene mucho ms
tiempo en el espacio sinptico. Pero si la dosis es especialmente alta, a esos mecanismos se le
aade otro, y es que la MAO (enzima) se bloquea, es decir, que se impide la degradacin. Cuando
la cocana se mezcla, y se produce cocaetileno, ste solo afecta al funcionamiento de la dopamina
(bloquea su recaptacin). Aunque tanto anfetamina como cocana afectan a transportadores de
monoaminas, bloqueando su recaptacin, la eficacia o potencia con la que se hace es distinta. En
caso de anfetamina, la afinidad es mucho mayor con el transportador de la noradrenalina, menor
con dopamina, y an menor con serotonina; y en la cocana se invierte el orden: mayor afinidad
con serotonina, menor con dopamina, y menor an con noradrenalina.

Entre los efectos que producen la anfetamina y la cocana, se pueden dividir entre efectos
comportamentales o fisiolgicos. Los efectos comportamentales son:

- Efecto eufrico, que puede ser sensacin de bienestar, autoconfianza, disposicin de

nimo elevada, sensacin de extrema felicidad (es especialmente potente cuando es intravenosa,
fumada o inhalada, el conocido como subidn), sensacin de estar lleno de energa. Ese efecto
eufrico se debe a la potenciacin de la va dopaminrgica mesolmbica.

- Activacin motora, es otro efecto comportamental, hiperactividad, se acompaa con un

incremento de la resistencia fsica y una disminucin de la sensacin de fatiga, que no de la fatiga
(muscular), de forma que cuando pasa el efecto de la droga, se presenta la fatiga muscular real, y
se debe a la potenciacin de la va dopaminrgica mesolmbica y va nigroestriada.

- Disminucin del sueo, produce insomnio, aumenta la latencia (tiempo en quedarse

dormido), la latencia de sueo REM (retrasa la aparicin de la fase REM, disminuye la proporcin
de sueo REM, y se debe a la potenciacin de la noradrenalina y serotonina.

- Disminucin del apetito, razn por la que en el pasado se usaba la anfetamina para tratar
la obesidad. Esa disminucin se ha atribuido al efecto que tiene sobre la serotonina, pero hoy se
sabe que la ingesta de estas drogas aumentan la secrecin del CART (es parte del sistema que
bloquea la ingesta).

- Aumento del rendimiento en funciones cognitiva (atencin), mejora tiempos de reaccin

y tal, se manifiesta slo en sujetos agotados o poco motivados, sobre todo se ha demostrado el
efecto en anfetaminas, y adems, desde hace ya se demostr que funciona en buena medida el
aprendizaje dependiente del estado (lo que se aprende bajo el estado de la anfetamina, se
recupera en ese mismo estado), se debe a la activacin de la va dopaminrgica mesolmbica y
noradrenalina cortical.

- Potencia la motivacin y respuesta sexual, dosis agudas tienen ese efecto, y tambin se
atribuye a la dopamina (en ncleos del troncoencfalo, sistema lmbico e hipotlamo).

Hay otros efectos que aparecen slo si las dosis son muy altas, aparecen ms fcilmente en
personas ya muy dependientes, como son:

- Estereotipias o acciones repetitivas sin finalidad, se llama tweaking, si se les

interrumpen, se ponen agresivos. Se atribuye a una sobreactivacin de la va nigroestriada (en
animales).

- Conducta psictica, se dan alucinaciones, delirios (de persecucin), conducta agresiva

Uno muy frecuente es el delirio de infeccin de parsitos debajo de la piel, por lo que se rascan y
se crean heridas. Sobreactivacin de la va dopaminrgica mesolmbica,

- Si la droga es cocana, puede sufrir convulsiones, se atribuye al efecto anestsico.

Entre los efectos fisiolgicos estn: (potenciacin del sistema simptico), ese sistema usa dos
neurotransmisores, la acetilcolina (solo en la via preglanglionico (ambos simpatico y parasimpatico)
como postganglionic solo a jparasimpatico), y la noradrenalina (que la usa a partir de la neurona
postganglionica). (qu significa simpaticomimtico?, mimetizan la activacin del sistema
simpatco)

Midriasis (dilatacin de las pupilas), su objetivo normal sera mejorar la visin

(agudeza).

Incremento de la tasa cardiaca y respiratoria

 Vasoconstriccin e incremento de presin arterial.

Broncodilatacin. (tratamiento asma? q se us o que se usa? Se usaba)

Aumento de la disponibilidad de glucosa y oxgeno en sangre.

Sudoracin e incremento de la temperatura (no entiendo lo q pone en el pp).

Incremento de actividad simptica, ayuda a que sub la temperatura, pero tb pq la
serotnina central tb participa la regulacin de temperatura.

Solo la cocana produce el efecto anestsico, se produce por el bloqueo de los canales
de sodio y por tanto, se bloquea la transmisin del potencial de accin

Si el consumo ha sido exagerado, es frecuente que despus del efecto aparezcan postefectos de
consumos agudos, aparecen sntomas: (estamos hablando de dosis agudas, no crnica). Cuando la
droga se va del cerebro deja sistemas que estn trabajando por debajo de su funcionamiento
normal, es lo que se cree que puede provocar estos postefectos. Estos efectos son especialmente
desagradables cuando el sujeto ya es adicto. Estos se dan sobre todo en anfetaminas.

Letargia, cansancio, dificultad para concentrarse, insomnio

Cuando se interrumpe el consumo los niveles de monoaminas estn disminuidos, ya

que se eliminan ms rpidamente de la hendidura de lo que se pueden sintetizar: Esto
se debe a que hay una disminucin de la sntesis (autorreceptores?, ellos ipiden
encima la sintesis en parte) por el exceso de neurotransmisor en la hendidura.

Si el consumo ha sido muy muy alto (pero repetido en un corto periodo de tiempo? o solo una
vez), se puede producir taquifilaxis o tolerancia aguda, que no tiene nada que ver con al tolerancia
normal. Esta tolerancia se produce para el efecto eufrico especialmente, pero no para por
ejemplo el efecto cardiovascular, esto implica que el sujeto al no conseguir el efecto eufrico, sube
la dosis, pero ese efecto ya no se va a dar, porque el neurotransmisor se ha agotado (dopamina
normalmente), y acaba teniendo una parada cardiovascular. Con la abstinencia de 24 horas
aproximadamente, desaparece esa taquifilaxis.

2.2. Anfetamina y cocana como drogas de abuso.

Una de las consecuencias del consumo crnico es la tolerancia, que no se da a todos los efectos,
pero s al efecto eufrico, al anorexgeno (ausencia de conducta alimentaria), y efectos
cardiovasculares. En algunos caso incluso se produce una sensibilizacin (actividad motora,
estereotipias, y conducta psictica, conforme se hace adicto, estos sntomas se presentan mucho
mas facilemtne), un incremento del sntoma (a esos mismos), tambin se da el sndrome de
retirada y se desarrollan patrones compulsivos o craving.
El sndrome de retirada de ambas drogas es muy parecido. En la cocana, produce sobre todo
problemas de ansiedad y anhedonia. Cada vez se va sensibilizando ms el eje del estrs.

Otro efecto en el cerebro es el dao al propio rgano (efecto neurotxico), que llega a producir
alteraciones en el funcionamiento cognitivo. Es especialmente daino en el caso de
metaanfetamina inhalada y crack. Se produce un incremento de molculas reactivas (perxido de
hidrgeno, oxgeno reactivo..), se rompe la barrera hematoenceflica (se `puede producir, un
adicto a anfetamina y cocaina si da.pero siempre? o puede producirse solamente en algunos
casos?), La rotura de l BHE provoca la neurotoxicidad, o al revs? La rotura contribuye a la
neurotoxicidad niveles elevados de glutamato, accidentes cerebrovasculares (que aumenta el
riesgo,). Adems, entre los cambios ms notables en el consumo crnico a nivel cerebral est una
disminucin de receptores y transportadores en varias regiones, aumento de microgla (fagocitan)
regional, y prdida de neuronas y terminales nerviosas (CPF cortex prefrontal, Accumbens,
estriado). Se producen alteraciones cognitivas como:

- Dficits en funciones ejecutivas como toma de decisiones, flexibilidad mental

(perseverancia), planificacin de la conducta.

- Dficits en atencin.

- Dficits en aprendizaje y memoria.

- Cambios a nivel emocional como apata, irritabilidad, humor disfrico.

. Personalidad antisocial.

La severidad de todas estas alteraciones depender de la intensidad de la adiccin y la duracin de

la abstinencia).

Entre los problemas mdicos asociados al consumo crnico, los cuales se dan por acciones
perifricas de la droga, estn:

Enfermedades cardiovasculares, por el mantenimiento crnico de la vasoconstriccin y

la presin arterial (arteriosclerosis).

Dao en distintos rganos, empezando por el tejido que toca el producto cuando se
esnifa, por vasoconstriccin por ejemplo. El paladar, vasos sanguneos
(arteriosclerosis), pulmn (debido fundamentalmente a la vasoconstriccin y la presin
crnica, acumulacin de agua en el pulmn), sistema digestivo (afecciones de todo
tipo, lceras), hgado

Disfunciones sexuales, disminuye el deseo sexual, hay amenorrea, impotencia... Todo

debido a la hipertensin crnica y vasoconstriccin, la anhedonia y la malnutricin.
3. Metilxantinas: Efectos Comportamentales, Mecanismos De Accin y Potencial De Abuso.

Son un grupo de alcaloides Las principales son la cafena (que est en el caf, pero tambin en el
t, en el cacao, cola, etc), la teofilina (que esta en el t, pero su capacidad estimulante se debe
sobre todo a la cafena no a la teofilina) la teobromina (mayormente en el cacao).

Nos vamos a centrar en la cafena. Las metilxantinas se toman de forma oral sobre todo, porque
tiene un pka muy bajito, por lo que la absorcin desde el sistema digestivo es relativamente rpida.
Esa sustancia es muy liposoluble, por lo que atraviesa muchas barreras. Una vez llega al cerebro y
ejerce su efecto comienza su metabolismo. Este metabolismo es heptico Los nios metabolizan
muy mal este producto, por lo que est presente en su sangre mucho ms tiempo que en un
adulto. Por lo que, por ejemplo, en la leche materna se la puedes pasar y puede estar con al
cafena hasta 4 das. El patrn del adulto se adquiere al ao aproximadamente. El metabolismo de
esta sustanciase afecta por muchas sustancias, por ejemplo, es enlentecido por el alcohol, y se
acelera con tabaco o vegetales. Tambin se enlentece en mujeres embarazadas, despus de la
ovulacin y con tratamientos anticonceptivos orales (se atribuye a la progesterona). Es un
estimulante como pueda ser la anfetamina o la cocana, pero es muchsimo ms ?.

Entre los efectos centrales del consumo agudo estn la sensacin de bienestar, incremento de
actividad motora (mejora la ejecucin en deportes), disminuye la sensacin de fatiga, aumenta la
alerta (arousal), disminuye el sueo, y mejora la ejecucin en tareas de atencin. La sensacin de
bienestar depende de la dosis, si son dosis muy altas, la sensacin no aparece, y produce
ansiedad, y en las personas con pnico puede provocar un ataque.

sta mejora del rendimiento cognitivo y se est estudiando para poder utilizarlo como tratamiento
en parkinson y alzheimer.

Efectos perifricos son muy parecidos a los de la cocana, como la vasoconstriccin e incremento
de presin sangunea, broncodilatacin e incremento de la respiracin (tratamiento de sntomas
apneicos en recin nacidos o nios prematuros, que se usa hoy en da para esto? si), aumento de
produccin de orina (excrecin de agua), aumentan las secreciones gastrointestinales (efecto
lazante).

En cuanto a su mecanismo de accin, consiste en lo siguiente: La cafena tiene varios efectos, uno
de los ms conocidos es que es un antagonista de adenosina (bloquea los receptores de
adenosina), pero tambin acta sobre otros sistemas. Inhibe la fosfodiesterasas (las cuales se
encargan de destruir el AMP-c), se estimula la liberacin de calcio intracelular , y bloquea los
receptores GABA-A. Se habla del efecto de la adenosina porque es lo que pasa con dosis normales.
Cuando las dosis son altas, entran en juego los otros mecanismos (cuales? el aumento de calcio
intracelular y dems?). EN el conumo normal solo se ve el efecto de la adenosina, cuando son altas
entran los demas
Nos vamos a centrar en el proceso de antagonismo de receptores de adenosina. Estos receptores
son metabotrpicos, y estn distribuidos por todo el cuerpo (incluido SN). Hay varios tipos (A1,
A2A, A2B, A3), pero predominan en el SN los A1 y A2A, y la cafena acta sobre estos
(sobreotodo? O solo?).

EL efecto global de la adenosina es inhibitorio, es un neuromodulador inhibitorio, y acta

presinpticamente sobre otros sistemas neuroqumicos.

Lo que sucede cuando acta sobre esos receptores: los receptores son presinpticos. Y son
modulados cuando la adenosina entra en juego. En general, ese mecanismo de adenosina es
inhibitorio. Ese efecto inhibidor se lleva a cabo a travs del receptor A1 y tambin a travs del A2a.

El A1 es metabotrpico y est mediado por protenas G inhibitorias (Go/Gi), por lo que ponen
freno a los cambios posteriores de la neurona. La activacin de esta protena G inhibe la
adenilciclasa en terminales de dopamina, serotonina, noradrenalina, glutamato impidiendo as su
liberacin.

El receptor A2a tambin es metabotrpico pero est asociado a protenas G de tipo excitatorio
(Gs), por lo que se potencia la neurotransmisin, pero funciona normalmente en las vas
gabargicas, se potencia as GABA, y se favorece as la inhibicin del SN.

Por todo ello, la adenosina se entiende como un neuromodulador inhibitorio. La cafena bloquea
esta inhibicin de la adenosina. La cafena provoca el efecto contrario, y se generan as la mayora
de los efectos que provoca esta sustancia. Se sabe muy poco de los mecanismos de esos efectos.
Lo nico que se puede medio afirmar es que la dopamina participa en esos efectos (sistemas
dopaminrgicos ascendentes), como el efecto eufrico, activacin motora, o los efectos cognitivos.
Los efectos como la disminucin del sueo o el incremento de la alerta se debe a la accin que
tiene la cafena sobre el sistema activador ascendente (que es independiente de la dopamina). Y
los efectos perifricos se debe a varios neurotransmisores.

Si la dosis es especialmente alta, desaparece decamos o quedan amortiguados los efectos

eufricos, y aparece el efecto ansiognico, y parece depender del receptor GABA -A. Se pueden
bloquear esos receptores.

Si la cafena se toma regularmente, se produce una tolerancia a muchos efectos (efectos subjetivos
como la euforia, en la motivacin efectos sobre el sueo, y efectos cardiovasculares y
respiratorios), dependencia fsica y sndrome de retirada (provoca cefalea,
irritabilidad/ansiedad/depresin, somnolencia, aletargamiento y fatiga, o dificultad para
concentrarse), adems de sntomas leves y de corta duracin (no constituyen un problema desde
el punto de vista adictivo (salvo el cafeinismo). Se produce sndrome de retirada, y un craving muy
debilitado, son sntomas iguales que cualquier droga de abuso, pero en menor medida. No hay
tolerancia al efecto laxante de la cafena. No es peligroso el sndrome de retirada, salvo el
cafeinismo. Este aparece cuando el sujeto toma mnimo 1000 mg de caf (una taza tiene 60). Si eso
ocurre, esa adiccin al caf, produce sntomas similares a ansiedad como nerviosismo, insomnio,
taquicardia, malestar gastrointestinal, reacciones psicticas paranoicas (alucinaciones y delirios,
con 3,5 litros o ms) (con el consumo, no con la retirada). (en pp: se cree que ocurre en personas
que desarrollan un fuerte craving y sndrome de retirada. Pero el que?)

4. Tabaco y nicotina.

La nicotina se obtiene de la planta del tabaco, y es uno de los alcaloides que tiene (el nico que se
sepa psicoactivo). La nicotina fue aislada de la planta en 1828 por Posselt y Reimann (Heidelberg),
y es en realidad es un veneno muy potente, de hecho la mayora de los insecticidas tienen nicotina.
La dosis letal en humanos es de 1mg/kg. Razn por la cual no se consume de forma directa.
Normalmente se fuma con el tabaco, y un cigarro tiene entre 7 y 8 mg. De cada cigarro, slo pasa
al organismo 1 mg. Adems, en el tabaco hay otros productos. Hasta hoy se saben ms de 4000
distintas, y la mayora son muy nocivas:

- Nicotina y otros alcaloides no psicoactivos.

- Carcingenos (generados de la combustin del tabaco, el papel y los aditivos como el

alquitrn) (en pp: ms abundantes en la corriente lateral. Es a que se libera cuando el
cigarrillo se consume espontaneamente, la principal solo le llega al fumador, y la laetral tba
lso fumadores pasivos).

- Irritantes del aparato respiratorio.

- Monxido de carbono (que desplaza al oxgeno en la sangre).

Se filtra a travs del pulmn, y la absorcin es muy rpida, entre 7 y 10 segundo la nicotina llega al
cerebro. Esa llegada es un poco ms lenta si se fuma en pipa o puro, porque la absorcin no se da
en el pulmn sino en la mucosa oral. El tabaco de cigarrillo no se absorbe prcticamente en la
boca, porque el PH del cigarrillo esmucho ms cido.

Una vez absorbido, el metabolismo se da a nivel heptico, y el principal metabolito es la cotinina,

que es activo, por lo que sigue ejerciendo el mismo efecto de la nicotina. La nicotina y otros
productos del tabaco son inductores enzimticos. Otra peculiaridad de la nicotina es que las
mujeres la metabolizan mucho ms rpidamente, esto implica que la mujer tiene que fumar ms, y
suelen tenerlo mas difcil para abandonarlo.

En cuanto al mecanismo de accin, en principio es el que nos da lugar a los efectos que despus
veremos. Esos efectos son muy distintos en funcin del sujeto, salvo el efecto recompensante. Esas
diferencias se atribuyen a que el mecanismo de accin de la nicotina es muy complejo, y adems a
que hay muchas otras sustancias en el tabaco que no se sabe qu es lo que hacen. Por ejemplo,
hoy se sabe que algunas son inhibidoras de la enzima MAO.

El efecto ms conocido es que es un agonista (colinrgico) de los receptores nicotnicos. Estos

receptores son dopaminrgicos. Activa dichos receptores. Sin embargo, la nicotina puede entrar
dentro de la clula y afectar a la maquinaria de forma directa, sin mediar con el receptor, pero su
accin principal es sobre los receptores. Esos receptores nicotnicos son pentmeros formados por
subunidades, en concreto son alfa, y beta. Los que existen en el cerebro de los mamferos son
principalmente los receptores heteromricos alfa4beta2, y los homomricos alfa7.

Cuando ese receptor se une a la nicotina, la unin normalmente permite la entrada de iones de
calcio (q tambin puede ser sodio) positivos. De cualquier forma, permite la entrada de iones
positivos, despolariza la clula, y posteriormente se abren los canales de calcio controlados por
voltaje. El calcio puede actuar como segundo mensajero, por lo que inicia una cascada de
reacciones dentro de la clula y entre ellas estara la liberacin de otros neurotransmisores, eso
significa que la accin de la nicotina no se limita a la acetilcolina, sino que puede afectar a muchos
ms neurotransmisores (gaba, glutamato, dopamina, noradrenalina, serotonina). Adems, esos
dos tipos de receptores (heteromricos y homomricos) tienen distinta sensibilidad al a nicotina, el
ms sensible es el alfa4beta2. Esa sensibilidad es responsable de que si las dosis son muy altas,
este receptor se desensibiliza, se bloquea, por tanto el efecto de la nicotina sobre ese receptor no
es slo agonista, sino que depender de la dosis. El fumador se autoadministra la nicotina
suficiente para que sea estimulante y reforzante, no se pasa para no tener efectos no deseados.

A pesar de la variabilidad, lo primero que aprende el fumador es ingerir la cantidad de nicotina

necesaria para alcanzar el efecto eufrico, porque sabe que si se supera, aparecen efectos
adversos.

4.1. Efectos comportamentales y mecanismo de accin de la nicotina.

Entre los efectos centrales est:

Efecto eufrico. Induce sensacin de bienestar, euforia, autoconfianza. Pero esa

sensacin no es ni parecida a la que inducen otras drogas como la anfetamina, no llega
ni a la mitad, pero sin embargo la nicotina es una de las drogas ms adictivas. Una
teora es que el efecto recompensante es bueno para iniciar el consumo pero no para
mantenerlo, y otra dice que tambin es importante los ensayos de la conducta que se
realizan a lo largo del da. Esto puede respaldar que la nicotina sea tan adictiva, porque
se produce muchas veces al da. Este efecto se da por la actuacin en la va
dopaminrgica mesolmbica, si se administra no se. Se induce la liberacin de
dopamina en el ncleo Accumbens (bloqueados por mecamilamina, antagonista no
competitico nAChRs, bloqueados el q??? se bloquea el efecto recompensante). La
activacin de esta va se debe fundamentalmente al receptor alfa4beta2. La accin de
la nicotina se da tanto de forma directa como indirecta. La accin directa, procede de
aferencias colinrgicas procedentes de dos ncleos (pednculo pontino y el tegmento
dorsolateral), esas son las nicas proyecciones colinrgicas, y son objetivo de muchos
tratamientos que se estn viendo hoy. Las acciones indirectas actuaran sobre otras
clulas que activan dopamina (?).
 Activacin e incremento del estado de alerta. La nicotina incide sobre lo ncleos de
rafe, y noradrenrgicos, que proyectan a la corteza y ponen en marcha ese sistema de
alerta ).

Potenciacin de la funcin cognitiva. La acetilcolina participa en las funciones

cognitivas (como en demencias, etc), es lgico por tanto que si la nicotina es un
agonista de acetilcolina, que mejore entonces distintas funciones cognitivas como
aprendizaje y memoria, atencin, o la mejora de ejecucin motora (precisin). Se est
estudiando un posible uso de nicotina en el tratamiento de Alzheimer

Disminucin del apetito (especialmente por carbohidratos).

Aumento de la tasa respiratoria, por la activacin directa de la nicotina sobre centros

de respiracin (pp: tronco?).

Nusea. Por accin directa de la nicotina sobre centros del vmito (rea postrema).

Alivio de sntomas de depresin. Favorece la liberacin de la serotonina en el crtex.

A nivel perifrico tambin hay efectos. La nicotina tiene la capacidad de actuar sobre todo el
sistema perifrico, tanto el sistema somtico (controla la musculatura esqueltica) como el
autnomo. El neurotransmisor que usa el somtico es la acetilcolina. Y el sistema simptico se
afecta por dos razones (tanto el autonomo como el somatico).

Vasoconstriccin, incremento de la tasa cardiaca, e incremento de presin arterial.

Produce palidez de la piel envejecimiento prematuro.

Temblor de extremidades.

Aumento del metabolismo basal, lo que provoca que no engorde tanto.

Incremento de secreciones y motilidad intestinal (efecto laxante).

Disminuye los niveles de insulina (agrava la diabetes).

4.2. Adiccin al tabaco.

El consumo crnico tiene unos determinados efectos en el cerebro, como la regulacin creciente
de receptores heteromricos (otros, los heterom controlan a su a vez a otros), que desencadenan
la adiccin. De hecho, la nicotina es una de las sustancias ms adictivas que se conocen a pesar de
que el efecto eufrico que induce es menos que el de otras drogas de abuso (recordemos lo del
nmero de ensayos). Entre los cambios o caractersticas que aparecen con la adiccin al tabaco
estn:

- Tolerancia: al efecto eufrico, a las nuseas y al vmito.

 - Dependencia fsica, provocando sndrome de abstinencia. Dentro de ste se produce un
humor disfrico (ansiedad, irritabilidad, enfado, labilidad), depresin/anhedonia, dificultad para
concentrarse y bajo rendimiento en tareas que exigen atencin, trastornos del sueo y
Gastrointestinal. aumento de la ingesta y aumento de peso.

- Craving, el cual es reforzado por recuerdos asociados al consumo.

Aparte, la adiccin va acompaada de problemas mdicos, muchos de ellos debidos no ya a la

nicotina, sino a todas las sustancias txicas que presenta el tabaco. Entre estos problemas estn:

Incremento del riesgo de sufrir varios tipos de cncer (pulmn)

Afecciones pulmonares (como EPOC, una enfermedad pulmonar obstructiva crnica).

Arterosclerosis que junto con la hipertensin aumentan el riesgo de enfermedades

coronarias, accidentes cerebrovasculares, etc.

Infertilidad, aceleracin de la menopausia, nacimientos prematuros, aumenta la

mortalidad, retraso del desarrollo fsico y cognitivo

En nios puede provocar asma, infecciones de las vas respiratorias, otitis

4.3. Tratamiento psicofarmacogico de la adiccin al tabaco.

Entre los tratamientos que se aplican a esta adiccin podemos tener en cuentas el tratamiento
conductual, el tratamiento farmacolgico (de primera lnea como la terapia sustitutiva de nicotina,
o el tratamiento con frmacos no nicotnicos, y de segunda lnea), y otros tratamientos futuros.

Entre los tratamientos farmacolgicos, como decamos, dos categoras: tratamientos de primera
lnea y de segunda lnea. Si los de primera lnea no funciona, se recurren a los de segunda.

Entre los de primera lnea estn:

Terapia sustitutiva. Su objetivo es proporcionar nicotina por un va alternativa (ms

segura) a fumar tabaco. Tendr que ser suficiente para que no se presente el sndrome
de retirada, e insuficiente como para que fomente o produzca dependencia. Entre este
tipo de terapia tenemos los chicles de nicotina, parches transdrmicos, aerosoles
nasales e inhaladores bucales, pastillas, o cigarrillos sin humo.

Tratamiento con frmacos no nicotnicos. El ms eficaz de hoy en da es lo que se

conoce como Champix (vareniclina), que es el tratamiento ms eficaz actualmente, y
es un agonista parcial de los receptores alfa4beta2, (estos median el efecto
recompensante de la nicotina en la va de recompensa, ergo el agonista los estimula lo
suficiente para que el sndrome de retirada no aparezca, y el deseo de consumir
 tampoco), pero si el sujeto recae en el consumo, la nicotina no es tan eficaz, porque el
agonista parcial impide el 100% de respuesta en la clula. Se administra entre 1-2
semanas antes de dejar de fumar, hasta unos 2-3 meses despus. Otro frmaco es el
bupropin (Zyban, Zyntabac, Quomen), apareci en principio como antidepresivo, y
poco a poco se fue incorporando al tratamiento de la adiccin al tabaco, pero no se
sabe muy bien cmo funciona. Se empieza 1-2 semanas antes y se continua unos 2-3
meses despus de dejar de fumar. S sabemos que inhibe la recaptacin de dopamina y
noradrenalina y tiene un efecto dbil como antagonista de receptores nAChRs.

Los tratamientos de segunda lnea, son de segunda opcin, cuando los de primera no funcionan, o
cuando esos estn contraindicados. No son tan eficaces, ni especficos. Alivian algunos sntomas
del sndrome de retirada. Algunos son la clonidina (que es un antagonista de alfa2, es un
ansioltico), antidepresivos tricclicos (Nortriptilina), que tiene efectos ansiolticos y antidepresivos,
e inhibidores de la recaptacin de serotonina (fluoxetina), que tiene los mismos efectos que el
anterior.

Un tratamiento relativamente nuevo son las vacunas, se han comenzado a usar en EEUU, y su
objetivo es evitar que el sujeto recaiga, una vez ha pasado el sndrome de retirada (se administra
despus de pasarlo). Son anticuerpos contra la nicotina, de forma que si el individuo fuma, no
tendr efecto recompensante. Sin embargo, esta vacuna no evita otros efectos nocivos del humo
del tabaco.