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2016
METABOLISMO:
CATABOLISMO
ANABOLISMO
Dnde ocurre el Ciclo de
Krebs?
Funciones principales del Ciclo de Krebs:
Produce casi todo el dixido de carbono fabricado
en los tejidos humanos
Es la fuente de muchas de las coenzimas reducidas
que impulsan la produccin del ATP en la cadena
respiratoria
Dirige el exceso de energa y muchos
intermediarios a la sntesis de cidos grasos
Proporciona algunos de los precursores utilizados
en la sntesis de protenas y de cidos nucleicos
FASE I: INTRODUCCION Y PERDIDA DE DOS
ATOMOS DE CARBONO (COMO CO2)
Primer paso (extra ciclo de Krebs):
Formacin de acetil-CoA a partir de piruvato.
Complejo Piruvato deshidrogenasa (PM = 8 x 106).
Dihidrolipoil transacetilasa
Finalmente la
dihidrolipoamida
es reoxidada a
lipoamida por
FAD y el FADH2
que resulta es, a
su vez, reoxidado
a FAD por NAD+
para completar el
ciclo cataltico.
Dihidrolipoil deshidrogenasa
Pasos 1-2: El pirofosfato de tiamina (TPP) reacciona
con piruvato para formar un producto de adicin que
sufre descarboxilacin para dar HETPP.
Piruvato deshidrogenasa
Envenenamiento y Krebs
Envenenamiento por mercurio y arsnico.
Enfermedad por carencia de vitamina B1
(tiamina): beriberi.
Asesinado
con arsnico?
Tnico de
Fowler (siglo
XIX): 10 mg
de arsenito
por ml
Etapas del Ciclo de Krebs:
1era Etapa: Introduccin de dos tomos de
carbono en forma de acetil-CoA (formacin de
citrato)
Actividad de la citrato sintasa (inhibida por
citrato) .
Mecanismo secuencial ordenado.
G = -31.5 kJ.mol-1
Condensacin aldlica seguida de hidrlisis
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El grupo carboxilato de la cadena lateral del
Asp-375 acta como una base y saca un
protn acdico de la acetil-CoA, mientras el
grupo N-H de la cadena lateral de la His-274
acta como un cido y dona un protn al
oxgeno carbonlico, generando un enol.
Notar: el C3 del citrato es un centro proquiral, con el brazo pro-S derivado del
acetil-CoA y el brazo pro-R derivado del oxalacetato.
Reaccin de la citrato sintasa
2da etapa: Isomerizacin del citrato
(formacin de cis-aconitato y, luego,
isocitrato).
Accin de la aconitasa.
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3era etapa: Generacin de CO2 por una
deshidrogenasa ligada al NAD+ (formacin
de -cetoglutarato).
Accin de la isocitrato deshidrogenasa.
El (2R,3S)-isocitrato, un alcohol secundario, se oxida con NAD+ para dar una cetona,
oxalosuccinato, que pierde CO2 para dar a-cetoglutarato. Esta reaccin necesita de
un catin divalente como cofactor, para polarizar el grupo ceto.
Reaccin de la isocitrato deshidrogenasa
4ta etapa: Generacin de la segunda molcula
de CO2 por un complejo multienzimtico
(formacin de succinil-CoA).
Accin de la -cetoglutarato deshidrogenasa
(complejo -cetoglutarato deshidrogenasa,
trans-succinilasa y dihidrolipoilo
deshidrogenasa)
Este complejo enzimtico es inhibido por
mercurio y arsenito, que bloquean los grupos
SH del cido lipoico. Tambin es inhibida
por la falta de tiamina en la dieta,
produciendo un acmulo de -cetoglutarato,
con inhibicin del ciclo de Krebs.
SEGUNDA FASE DEL CICLO:
REGENERACION DEL OXALACETATO.
Nuclesido difosfoquinasa
Plegamiento de Rossmann (Michael Rossmann)
Succinil-CoA recibe un in fosfato en una reaccin de
sustitucin nucleoflica de acilo, generando un
intermediario tetrahdrico
PEP, AMP
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Puntos de control del ciclo:
-ADP estimula alostricamente a la isocitrato
deshidrogenasa.
-La unin de NAD+, Mg2+ y ADP es mutuamente
cooperativa.
-NADH inhibe esta enzima desplazando al NAD+.
-ATP es tambin inhibitorio
En general, la velocidad del ciclo se reduce cuando
la clula dispone de un alto nivel de ATP
El ciclo de Krebs es una fuente de
precursores biosintticos.
ANAPLEROSIS
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Entrada va succinil-CoA:
Este intermediario juega un papel importante
en el metabolismo de cidos grasos y
aminocidos porque es el punto de ingreso a
partir de cidos grasos de cadena impar y de
aminocidos con cadena lateral ramificada.
Este ingreso se asocia a la produccin de
compuestos de alta energa.
Interrelationship between the propionyl-CoA pathway and the CAC in liver and heart.
1, propionil-CoA carboxilasa;
2, metilmalonil-CoA racemasa;
Reszko A E et al. J. Biol. Chem. 2003;278:34959-34965
3, metilmalonil-CoA mutasa.
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Cmo estudiamos la
anaplerosis?
Ciclo del glioxilato:
Plantas y bacterias pueden crecer en
presencia de acetato.
FIN DE KREBS