El modelo de Predisposicin neural- estrs de la esquizofrenia.

El estrs ha sido implicado desde la dcada de 1960 en la etiologa de la enfermedad

mental, pero recin en 1997 naci el modelo de predisposicin neural-estrs de la
psicosis, que se centraba en la funcin del eje hipotalmico-pituitario-suprarrenal (HPA)
como gatillador y exacerbador de sntomas psicticos. Este modelo fue actualizado en
2008, lo que permiti la prosperidad de investigaciones del estrs en neurobiologa.
El estrs supone una amenaza en la homeostasis del organismo. Mltiples sistemas
neurobiolgicos son activados por la exposicin al estrs, siendo los principales el
sistema medular simptico-suprarrenal (SAM) y el eje HPA. Ambos sistemas controlan
la liberacin de secretagogos (tales como neurotransmisores, enzimas y hormonas) que
tienen el potencial de alterar funciones cerebrales. Sin embargo, es el eje HPA el que
recibe ms atencin en el campo de la psicopatologa.
El proceso sensorial de un estmulo estresante resulta en la secrecin de hormona
liberadora de corticotropina (CRH) del ncleo periventricular del hipotlamo, lo que a
su vez estimula la pituitaria anterior a secretar hormona liberadora de
adrenocorticotropina (ACTH), la que gatilla la secrecin de glucocorticoides (Cortisol
en el caso de los primates).
Se pueden encontrar receptores de glucocorticoides en todo el cerebro, y la activacin
de estos sirve para proporcionar retroalimentacin negativa al hipotlamo para modular
la liberacin posterior de glucocorticoides.
El mecanismo de retroalimentacin negativa implica un complejo proceso de
sealizacin neuroqumica, de tal manera que la activacin de los receptores
glucocorticoides de las neuronas hipotalmicas despus del estrs sirve para amortiguar
la liberacin de CRH a travs de las sinapsis GABA que experimentan un cambio en la
actividad. Los receptores de glucocorticoides son de importancia crtica en la adaptacin
al estrs. El eje HPA es esencial para la sobrevivencia, ya que permite al organismo
prepararse para eventos amenazantes. Sin embargo, la prolongada activacin del eje
HPA puede tener efectos adversos, tal como veremos ms adelante.
Se ha mostrado que los glucocorticoides alteran el funcionamiento neuronal y aumentan
la actividad de los sistemas y circuitos de neurotransmisores que han estado implicados
en la fisiopatologa de la psicosis.
Existen lneas de investigacin consistentes con el modelo, entre las que destacan: 1) la
lnea basal de actividad de HPA es elevada en pacientes con esquizofrenia; 2) la
medicacin antipsictica reduce los niveles de cortisol; 3) el volumen reducido del
hipocampo es frecuentemente reportada en pacientes psicticos; 4) en humanos, existe
un incremento en la secrecin basal de cortisol y la reactividad de HPA durante el
transcurso de la adolescencia / edad adulta (perodo en el que aumenta el riesgo de
aparicin de psicosis); 5) el aumento de la secrecin de cortisol parece preceder el inicio
de la psicosis clnica en individuos de riesgo.
Dichas investigaciones deben considerar ciertas dificultades, tales como:
 1) Las experiencias subjetivas de estrs son idiosincrsicas: eventos estresantes
para individuos sanos pueden no serlo para aquellos que sufran de una
enfermedad mental.
2) La pobre correspondencia entre las variadas medidas de estrs.
3) Los diseos de estudios: Hay limitaciones significativas en los estudios
transversales.
4) Medicina psicotrpica: Puede afectar la lnea base de hormonas del eje HPA.
5) Diferencias entre sexos: los hombres tienen mayores tasas de incidencia de tratar
la psicosis y muestran una menor edad de inicio de sntomas.
6) Factores sociodemogrficos
7) La medida de la lnea base de cortisol y el cambio en el nivel de este, donde hay
que tener en cuenta: las medidas de la lnea base de cortisol (el control del
tiempo de muestreo es importante cuando se emplean muestras de cortisol como
medidas basales); los niveles de cortisol en respuesta a estmulos; complejidades
estadsticas (segn la ley de valores iniciales, la magnitud del cambio
inducido por el estrs en el cortisol puede estar inversamente relacionada con la
lnea basal del cortisol); el impacto de factores confusos (tanto la hipo e hiper
activacin del eje HPA han sido asociadas a resultados patolgicos similares).
El modelo clnico de etapas de la psicosis sugiere sutiles anomalas neurobiolgicas que
deberan ser detectables en fases tempranas de la enfermedad y evolucionar a medida
que la enfermedad progresa, constituyendo as predictores potenciales de transicin a la
psicosis.
Estudios recientes de niveles basales de cortisol, dieron como resultado altos niveles en
pacientes con psicosis establecida. Se ha mostrado que los niveles de cortisol durante el
da son elevados en individuos con psicosis y que la medicacin antipsictica puede
reflejar efectos amortiguadores. La esquizofrenia crnica y el primer episodio de
psicosis se caracterizan por niveles basales elevados de cortisol, pero este hallazgo es
solamente consistente entre los pacientes tratados con medicacin antipsictica. Los
estudios se ven tensados por la inconsistencia y dificultades que fueron propuestas
anteriormente.
En otra lnea de estudio se considera la respuesta al despertar del cortisol (CAR), que se
refiere al punto mximo de aumento en el cortisol, que se genera los primeros 15 a 40
minutos luego de despertar. Este, ha tomado relevancia reciente en la funcin del eje
HPA, pero el nmero de estudios es limitado. Nuevamente, los resultados son
inconsistentes y la influencia de factores confusos es comn. Un influyente estudio ha
demostrado una disminucin en el CAR a lo largo de los primeros episodios de los
pacientes en relacin a los de control. En contraste, una cantidad importantes de otros
estudios no han observado una diferencia importante en los grupos en el CAR en
pacientes psicticos, comparado con controles sanos. Existen semejanzas en respuestas
de cortisol que existen entre pacientes del espectro psictico, pacientes con depresin y
depresin post-traumtica; las caractersticas principales del espectro psictico parecen
ser: niveles diurnos elevados de cortisol y una respuesta CAR atrofiada.
Algunos estudios han expuesto una respuesta de cortisol frente a estrs ms baja en
personas del espectro psictico que no estn medicadas y pacientes con esquizofrenia
crnica. Adems, otros muestran diferencias en el funcionamiento del eje HPA segn el
sexo. Esto indica desigualdades en los niveles de cortisol entre pacientes.
Existe evidencia que sustenta la idea de que el estrs psicosocial contribuye a la
aparicin y exacerbacin de sntomas psicticos en personas vulnerables. Sin embargo,
los niveles elevados de estrs pueden ser secundarios a la enfermedad ms que una
causa. A nivel neural, tambin es posible que los sntomas y la actividad
neurotransmisora correspondiente afecte la actividad del eje HPA (y no lo al revs).
El estrs a temprana edad y eventos traumticos en la niez estn fuertemente
relacionados con el aumento de riesgo de presentar un desorden psictico, lo sustenta la
idea de una relacin causal entre eventos adversos a temprana edad y psicosis. Por
supuesto que los efectos adversos del trauma infantil no son especficos y muestran un
gran rango de sntomas y sndromes. El estrs en edad temprana parece que tiene
efectos duraderos en el cerebro y en el sistema regulador de estrs. Se ha evidenciado
una sensibilizacin del estrs y desregulacin de la respuesta HPA debido a la
exposicin previa a eventos estresantes, lo que se cree es contribucin crtica a la
aparicin de la psicosis. El tiempo y tipo de estresor pueden jugar un rol al largo plazo
en el efecto de la funcin del eje HPA.
Con respecto a los sntomas y sndromes, se podra esperar una relacin entre los
ndices del eje HPA y la severidad de los sntomas. Sin embargo, los resultados de las
investigaciones son mixtos. Pero, a pesar de que no se puede confirmar la relacin entre
sntomas y niveles de cortisol, un anlisis a la mayora de los estudios muestra una
asociacin ms consistente con los niveles de ansiedad y estrs subjetivo.
En cuanto a neuroanatoma, se han encontrado anormalidades previas al inicio de la
enfermedad entre pacientes con alto riesgo clnico, y parece que progresan en el tiempo,
en especial en aquellos que derivan a la psicosis.
Debido al rol de ciertas regiones neuroanatmicas y glndulas endocrinas en la
regulacin del eje HPA, se asume que cambios en su volumen se asociaran con los
ndices de actividad del eje HPA. Por ejemplo, la reduccin del volumen del hipocampo
se sita como una de las anormalidades cerebrales ms comentadas en cuanto a psicosis.
En etapas tempranas, el hipocampo izquierdo parece ser ms afectado en su volumen
que el derecho. La reduccin del volumen del hipocampo izquierdo est correlacionada
con el nmero previo de episodios psicticos en pacientes con esquizofrenia. Existe una
asociacin entre la reduccin del volumen del hipocampo y la desregulacin del eje
HPA.
Por su parte, anormalidades en el volumen de la pituitaria se presenta en diferentes
etapas de psicosis, pero el patrn de las anormalidades puede cambiar durante el curso
de la enfermedad. Sin embargo, otros estudios no han encontrado anormalidades en el
volumen de la pituitaria en pacientes con psicosis. Actualmente, estudios sugieren que el
volumen de la pituitaria no presenta anormalidades en etapas tempranas de la
enfermedad, pero s en etapas ms avanzadas o agudas. No hay mucha informacin
sobre la relacin con los niveles de cortisol.
La disfuncin neurocognitiva es una caracterstica principal de la esquizofrenia, siendo
las ms afectadas la memoria y la funcin ejecutiva. Si bien, hay evidencia que sugiere
que esto se debe a factores genticos, tambin hay evidencia que sugiere que la
exposicin al estrs psicosocial y la disfuncin del eje HPA pueden contribuir entre
ellos. Elevados niveles de cortisol se han asociado con un menor rendimiento en
pruebas de memoria y funcin ejecutiva en pacientes con esquizofrenia. Una de las
posibles explicaciones a esto es la disfuncin del eje HPA.
El aumento de la capacidad de sntesis y liberacin de dopamina se ha observado tanto
en pacientes psicticos como en pacientes con alto riesgo clnico que luego
desarrollaron una enfermedad psictica. Sin embargo, estudios ms recientes sugieren
que puede que no haya diferencias significativas en los niveles de dopamina, pero s hay
otros neurotransmisores que contribuyen en la severidad de los sntomas psicticos,
como el glutamato. Se han descrito anormalidades glutamatrgicas en la esquizofrenia,
las cuales al igual que la dopamina se puede deber al estrs. Se ha propuesto que hay al
menos dos posibles explicaciones para el involucramiento de tanto dopamina como
glutamato: una es que estos neurotransmisores se relacionan a diferentes subtipos del
desorden y la otra es que contribuyen a las caractersticas de la esquizofrenia.
Se asume que la psicosis es un desorden con orgenes polignicos. Los riesgos
ambientales son una porcin substancial de la variedad fenotpica. Otro gen de riesgo
relacionado con una mayor reactividad al estrs es el gen transportador de serotonina, el
cual se ha demostrado que modula el efecto de traumas de la niez en la funcin
cognitiva.
Investigaciones recientes indican que los eventos estresantes en la vida temprana
pueden causar cambios neurolgicos a largo plazo y alteraciones en los genes
relacionados con el eje HPA, lo que apoya la idea de que el estrs puede inducir efectos
epigenticos sobre los sistemas biolgicos que regulan la liberacin de la hormona del
estrs.
Se ha implicado el sistema inmunolgico en el desarrollo de la psicopatologa con
aumento de la inflamacin entre los individuos con depresin, esquizofrenia y desorden
bipolar. Los glucocorticoides, liberados en respuesta a eventos estresantes, son potentes
hormonas antiinflamatorias en el cuerpo cuando los estresores son agudos y de tiempo
limitado. Sin embargo, cuando el estresor se vuelve crnico, ocurren cambios en la
habilidad del sistema inmune para adaptarse. El eje HPA influye en las respuestas
inmunolgicas a travs del efecto de los glucocorticoides sobre las reacciones
inmunitarias e inflamatorias.
Es posible que los estresores en la vida temprana estn relacionados con cambios a largo
plazo en el eje HPA, que a su vez est asociado con una regulacin positiva del sistema
proinflamatorio, lo que podra tener como resultado dficits cognitivos y anomalas
cerebrales.
La idea de que los procesos de neurodesarrollo estn implicados en la etiologa de los
trastornos psicticos es ahora generalmente aceptada. Todos comparten la hiptesis de
que el proceso neuropatolgico de la psicosis comienza antes de la aparicin clnica del
trastorno.