Regulacin

del Ciclo

Regulacin | Reloj molecular |Activacin de la divisin celular |El

punto R | Estmulos externos | Frenos a la divisin celular |
Telmeros | Apoptosis | Regulacin y Cncer| Interacciones
moleculares|Enlaces

Conocer la existencia de seales que influyen en la progresin del ciclo

Conocer la existencia de un "reloj molecular" y comprender los "engranajes"

que lo mueven

Observar y seguir el diagrama de interacciones moleculares

Conocer el fenmeno de apoptosis

Presentar direcciones de la WWW donde se puede ampliar los temas u obtener

otro punto

Regulacin del ciclo celular

Las clulas proliferan aumentando su contenido de molculas y orgnulos

(crecimiento en masa o tamao) y duplicando y segregando sus cromosomas,
para posteriormente dividirse en dos clulas hijas que son genticamente
iguales. La proliferacin celular tiene lugar de un modo controlado de acuerdo a
las necesidades generales del organismo.

La regulacin del ciclo celular ocurre de diferentes formas. Algunas se dividen

rpidamente, otras como las clulas nerviosas pierden la capacidad de dividirse
una vez que llegan a la madurez. Algunas, como las clulas hepticas,
conservan, aunque no la utilizan, su capacidad de divisin. Las clulas del
hgado se dividen si se remueve parte del hgado y su divisin contina hasta
que el hgado retorna a su tamao normal.

Factores ambientales tales como cambios en la temperatura y el pH,

disminucin de los niveles de nutrientes llevan a la disminucin de la velocidad
de divisin celular.

Reloj molecular

Basados en las investigaciones realizadas en huevos de anfibios los

investigadores imaginaron la existencia de un "reloj central bioqumico" u
oscilador que "instruye" a los ncleos acerca de las funciones a cumplir para
controlar las fases de la divisin.
Todas la clulas eucariotas tienen un "reloj molecular" que determina cuando
debe dividirse. Para programar estos sucesos el "reloj del ciclo celular" se vale
de diversas molculas proteicas. Los dos " engranajes" moleculares de este reloj
son:

las ciclinas

las quinasas (las CDK)

En el control de la divisin celular intervienen dos tipos de molculas:

CICLINAS: llamadas as porque alternan perodos de sntesis con perodos de

degradacin. Se reconocen dos:

QUINASAS (CDK) dependientes de las ciclinas: actan cuando son

activadas por la ciclinas fosforilando molculas cruciales para la divisin
celular. En los seres superiores se identificaron dos principales:

cdc2 (cell division cicle)

cdk2 (quinasa dependiente de la ciclina)

Estos "engranajes" se asocian entre s e inician los "movimientos" que llevan a

iniciar los diferentes estadios del ciclo celular. Por ejemplo en la G1 temprana
las ciclinas del tipo D se unen a la CDK4 o CDK6 y el complejo resultante "libera"
el freno que impeda la progresin hacia la G1 tarda y, por lo tanto, el pase a la
fase S (el complejo ciclina D- CDK4/6 desarma un potente inhibidor de la
progresin del ciclo: el formado por la protena pRB y los factores de
transcripcin inactivos). La progresin del ciclo depende en gran medida de que
se alcancen niveles elevados de ciclinas, a saber en la siguiente secuencia:

1. Ciclina D

2. Ciclina E

3. Ciclina A

4. Ciclina B

Activacin de la divisin celular

Para que la clula abandone la fase G1 e ingrese a la fase S, es decir inicie la

replicacin del ADN, la ciclina G1 aumenta su concentracin a partir del punto
R y activa la quinasa cdk2. A partir de este momento ambas molculas
proteicas conforman un FACTOR PROMOTOR DE LA REPLICACIN (FPR) que
activa la sntesis del ADN. Cuando la concentracin de ciclina decrece la cdk2 se
libera y el complejo FPR se desactiva. Los niveles de cdk2 son constantes todo
el ciclo.

Superada la fase G2, se activa el inicio de la mitosis. Al final de la G2 aumenta

la concentracin de ciclina mittica y al alcanzar una determinada
concentracin se une a la cdc2 componiendo el FACTOR PROMOTOR DE LA
(FPM) que se encarga de fosforilar protenas con funciones esenciales durante la
mitosis. Cuando todos los cinetocoros se han ligado a las fibras del huso se
desactiva este complejo.

El punto R

Un instante crucial del ciclo es el que ocurre en el punto R (por restrictivo) de la

fase G1 momento en el cual la clula decide si debe o no avanzar en la
prosecucin del ciclo. La "llave" de este paso es un conmutador molecular que
pasa de "apagado" a "encendido".
El esquema muestra la forma en que ocurre esta conmutacin:
Las ciclinas D y E aumentan su nivel
A medida que sube el nivel de las ciclinas, las mismas se combinan con
quinasas dependientes de ciclinas (es decir enzimas fosforilantes cuya
actividad depende de los niveles de ciclinas).
Las quinasas activas transfieren fosfatos del ATP a la protena pRB (el "freno"
del ciclo celular)
Si la pRB no esta fosforilada "secuestra" (es decir permanece unida) a otras
protenas claves para la prosecucin del ciclo: los factores de transcripcin, en
otras palabras, mantiene la llave en "apagado".
Cuando el complejo ciclina-quinasa aade suficientes fosfatos a la pRB, la
misma libera los factores de transcripcin que actan sobre los genes
Los genes estimulados producen protenas necesarias para que avance el ciclo
celular
En los vertebrados el franqueo del punto R esta regulado por los factores de
crecimiento que se unen a los receptores de la superficie celular. Esto produce
una "cascada" de reacciones destinadas a activar quinasas mitognicas que
migran al ncleo y fosforilan las protenas. Estas ltimas, que controlan los
genes de protenas (valga la redundancia) implicadas en la divisin celular
(ciclinas), son las que desencadenan la mitosis.

Estmulos externos
Las clulas normales se reproducen en respuesta a una "cascada" de seales
que les envan los factores de crecimiento externos y detienen su divisin en
respuesta a factores inhibidores que, obviamente, actan tambin por medio de
una cascada de seales.

Las sustancias inductoras externas pueden provenir de clulas vecinas:

secrecin paracrina, o de grupos celulares distantes (secrecin endcrina). Estas
sustancias actan a nivel del punto de control G1, activan la sntesis de ciclinas
y esta la de la fase S.

Sustancias inductoras de la proliferacin celular:

Factores de crecimiento: en su mayora son de secrecin paracrina, algunos

son los factores de crecimiento fibrobsticos FGF, plaquetarios PDGF y
epidrmico EGF, que estimulan la proliferacin de muchos tipos celulares.

SOMATOMEDINA: estimula la proliferacin de clulas cartilaginosas durante

el crecimiento seo. Esta sustancia se sintetiza en el hgado en respuesta a la
hormona de crecimiento hipofisiaria.

ERITROPOYETINA: originada por secrecin endcrina en los riones, estimula

la proliferacin de glbulos rojos en la mdula sea.

Frenos a la divisin celular

Un importante regulador del ciclo celular lo constituye una protena
denominado p53, la cual por un lado ejerce un control de tipo negativo frenando
la divisin a nivel de G1, antes de punto R. Esta protena es sintetizada por la
propia clula en respuesta a la aparicin de alteraciones del ADN, se origina en
el gen p53 perteneciente a la categora de genes supresores de tumores.

La p53 hace que se expresen otros genes de protenas reguladoras como los
p21 y p16 que bloquean la actividad de la cdk2. Las clulas, al no replicar su
ADN se estabilizan en la fase G1. Si el ADN replicado tiene un dao peligroso
para las clulas hijas, la protena p53 se encarga de la muerte celular o
apoptosis (muerte celular programada).
Resulta interesante sealar que aquellos frmacos anticancergenos
que actan alterando, de alguna manera, la replicacin correcta del
ADN requieren, para su completa efectividad, una p53 funcionante.
Pueden, si esto se cumple, desencadenar la apoptosis de las clulas
cancerosas alteradas por el frmaco.

Existen otras importantes protenas reguladoras de la proliferacin celular, una

de ellas es la Rb (por el tumor de retina denominado retinoblastoma) deriva del
gen Rb, que tambin es supresor de tumores.
Por otra parte, diversas protenas reprimen el ciclo al actuar como inhibidores.

Las protenas p15 y p16 bloquean la actividad del complejo CDK-ciclina D

(recuerde que esta quinasa en su forma activa activa la pRB) e impiden que el
ciclo progrese de G1 a S.

Otro inhibidor de CDK, la protena p21 acta a lo largo de todo el ciclo celular

La p21 esta bajo el control de la denominada:

"protena supresora de tumores", la hoy famosa p53, que entre sus
mltiples efectos pueden mencionarse:

Control de la integridad del ADN

Terminacin correcta de las diferentes fase del ciclo

Detencin del "crecimiento celular" (duplicacin celular) o senescencia

Puesta en marcha del suicidio celular o apoptosis, cuando existe dao en el

ADN o los sistemas de control se desregulan.

Telmeros

Es necesario sealar que existe un mecanismo destinado a "contar" el nmero

de duplicaciones de una poblacin celular, el mismo se encuentra presente en
los extremos de los cromosomas en los segmentos denominados telmeros,
estos telmeros se acortan un poquito cada vez que el cromosoma se replica.
Cuando la disminucin sobrepasa cierto lmite suena una "alarma" que hace que
las clulas entren en senescencia.

Durante cada ciclo de divisin celular se produce un acortamiento (se pierden

unos 50-200 nucletidos) de los extremos de los cromosomas, llamados
telmeros. Ello se debe a la incapacidad de la DNA polimerasa de replicar los
extremos de las molculas de DNA. Hoy se cree que este mecanismo es parte
del "reloj" celular que cuenta el nmero de divisiones y es responsable de la
limitacin de la vida de las clulas. Al llegar a un punto crtico de acortamiento
de los telmeros las clulas entran en un proceso de senescencia y pierden la
capacidad de dividirse.

La telomerasa es un complejo constituido por un RNA y varias protenas que

evita el acortamiento de los telmeros. No es el nico mecanismo, pero
posiblemente s el ms importante. La telomerasa es muy activa en clulas
fetales, que mantienen un alto nivel de proliferacin, pero muy poco en clulas
de los tejidos en adultos. La observacin de que las clulas tumorales expresan
niveles elevados de telomerasa ha llevado a especular que su reactivacin
puede ser necesaria para el crecimiento tumoral, y que su inhibicin podra
suponer un nuevo tipo de terapia contra el cncer. El mantenimiento de los
telmeros juega un papel importante en la inmortalizacin de las clulas, como
se deduce de la observacin de que ratones que carecen de telomerasa
muestran un acortamiento de su vida, algunos sntomas de envejecimiento
prematuro, una menor capacidad de cicatrizacin de heridas, y una mayor
incidencia de cnceres. Aunque por s sola no causa transformacin de clulas
normales en cancerosas, la reactivacin de la telomerasa coopera durante
tumorognesis con mutaciones en oncogenes como ras y genes supresores
como p53 y Rb.

La eliminacin de la telomerasa, y por tanto el acortamiento de los telmeros,

causa inestabilidad cromosmica, errores en la segregacin y aparicin de
anomalas y diversos tipos de mutaciones. En esta situacin, la induccin del
gen supresor p53 parece ser importante para provocar la muerte celular y evitar
as la acumulacin de mutaciones y malignizacin de las clulas. Si la expresin
de p53 se anula por mutacin se produce lo que se ha denominado la catstrofe
gentica, con masiva acumulacin de mutaciones.

Apoptosis

La muerte de las clulas puede producirse por mltiples causas, como dao
mecnico, infeccin por virus u otros microorganismos, accin de agentes
qumicos txicos o por acumulacin de sustancias de desecho.

La muerte puede darse por dos mecanismos:

 1. Necrosis: las clulas se hinchan y sufren un deterioro de su estructura y
organizacin, as como el progresivo cese de sus funciones (sntesis de
protenas y cidos nuclicos, respiracin...) que acaba por impedir su
viabilidad y conduce a la rotura de la membrana externa y la lisis. Ello
ocasiona la liberacin de material celular al medio, que suele provocar a
su vez reacciones inflamatorias.

2. Apoptosis o muerte celular programada: este segundo tipo de muerte

celular implica la activacin de mecanismos especficos que conducen a la
muerte de las clulas, siendo un fenmeno mucho ms comn de lo que
puede pensarse. Se produce de modo natural durante el desarrollo
embrionario y postnatal temprano en mltiples tejidos. Su funcin puede
ser la eliminacin de clulas superfluas en un lugar determinado.
Durante el ciclo celular, se produce apoptosis mediada por el gen
supresor p53 u otros mecanismos cuando el DNA que va a ser o
est siendo replicado presenta alteraciones, evitndose as la
generacin de clulas anormales.

Cuando una clula normal completa su funcin fisiolgica o percibe un dao

gentico o celular pone en funcionamiento un proceso fisiolgico denominado
apoptosis que induce su propia muerte. En este proceso parece intervenir (entre
otros) un (Apoptosis Inducing Factor) factor inductor de la apoptosis que se
encuentra en las mitocondrias y que al desencadenarse el proceso migra hacia
el ncleo provocando la destruccin del ADN.

Este esquema sintetiza los cambios morfolgicos que acontecen en una clula que sufre
apoptosis

A. Clula normal con orgnulos en su citoplasma y un ncleo con su cromatina

heterognea
B. Comienzo de la compactacin de la cromatina
C. Gran condensacin de la cromatina, protuberancias en la superficie celular.
D. Desaparece la membrana nuclear y se observan formas esfricas u ovoides
de cromatina condensada.
E. La clula comienza a fraccionarse en los denominados cuerpos apoptticos
(componentes citoplasmticos y nucleares rodeados por membrana plasmtica).
Clula fragmentada en cuerpos apoptticos, estos cuerpos son eliminados por
las clulas fagocitarias (que en realidad comienza en una etapa mas temprana.

Resulta interesante sealar que algunos autores consideran como clulas

tumorales a aquellas que "pueden soportar ciertos daos genticos que en una
clula normal induciran su propia muerte celular por un proceso fisiolgico
denominado apoptosis", a diferencia de quienes las consideran nicamente
como clulas de proliferacin incontrolada y esto puede resultar de gran
importancia para el diseo de agentes quimioterpicos.

La mayor parte de los agentes empleados en quimioterapia anticancerosa

basan su accin en la produccin de roturas y/o alteraciones en el DNA de las
clulas. De este modo, inducen el fenmeno de apoptosis y la muerte de las
clulas tumorales. Desgraciadamente, una de las causas de fallo de los
tratamientos quimioterpicos es la aparicin de resistencias a la muerte
apopttica de las clulas tumorales como consecuencia de la mutacin de
genes como p53.

Bases moleculares de la apoptosis:

http://www.raf.es/pdf/anales/2003/vol1/M.%20Cascales.pdf
Apoptosis: http://www.cnio.es/es/cancer/cap802.htm

Regulacin y Cncer

El Cncer consiste en el crecimiento descontrolado y diseminacin de clulas

anormales en el organismo, que invaden y daan tejidos y rganos. El cncer es
la segunda causa de muerte en los pases desarrollados, en los que una de cada
cuatro personas fallece debido a esta enfermedad.

Todos los cnceres se originan como consecuencia de cambios llamados

mutaciones en los genes de nuestras clulas. El cncer es, por tanto, una
enfermedad gentica. Sin embargo, generalmente no es hereditaria. Es decir,
que salvo un pequeo porcentaje, el cncer no se transmite de padres a hijos.

El cncer se inicia cuando una clula escapa a los controles de divisin y muerte
celular y comienza a proliferar descontroladamente. Todas las clulas de un
tumor, benigno o maligno, derivan de una sla clula: es decir, los tumores son
monoclonales.

La carcinognesis o aparicin de un cncer es el resultado de dos procesos

sucesivos:
el aumento descontrolado de la proliferacin de un grupo de clulas que da
lugar a un tumor o neoplasia, y

la posterior adquisicin por estas clulas de capacidad invasiva, que les

 permite diseminarse desde su sitio natural en el organismo y colonizar y
proliferar en otros tejidos u rganos (proceso conocido como metstasis).

Si slo tiene lugar un aumento del crecimiento de un grupo de clulas en el

lugar donde normalmente se hallan, se habla de un tumor benigno, que
generalmente es eliminable completamente por ciruga. Por el contrario, cuando
las clulas de un tumor son capaces de invadir los tejidos circundantes o
distantes, tras penetrar en el torrente circulatorio sanguneo o linftico, y formar
metstasis se habla de un tumor maligno o cncer.

Existen genes que en sus versiones "sanas" estn relacionados con el control de
crecimiento y supervivencia celular, que en otras circunstancias estn
relacionados con la aparicin de ciertos tipos de cnceres. Entre ellos se
encuentran:

Protooncogenes: genes normales que estimulan la proliferacin celular. Su

versin alterada se denomina Oncogen que dan lugar a la excesiva y
descontrolada proliferacin celular

Genes supresores de tumores: inhiben la produccin anormal de clulas.

Un defecto en estos genes al eliminar los frenos naturales generan cuadros
cancerosos.

Interacciones moleculares

El esquema muestra las mltiples interacciones moleculares en el curso del

ciclo celular. Mas all del punto R se observa los cambios que ocurren para
mantener el conmutador en "encendido".

El Genoma Humano Plantas y Animales Transgnicos Terapia Gnica

http://www.semillasmilenio.cl/reproduccion/ciclo_celular/1ciclo_celular
.htm La P21 y p53

Gua sobre el Ciclo Celular y Mitosis

http://www.biologia.arizona.edu/cell/tutor/mitosis/09q.html
O Ciclo Celular, uma Breve Introduo
http://www.icb.ufmg.br/~lbcd/grupo1/ciclo.html
Actualizado:

Muoz, Cncer. Genes y nuevas terapias", Editorial Hlice; Madrid, 1997.

Qu es el cncer? http://www.cnio.es/es/cancer/cancer.htm