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Antgenos e Inmungenos. Prof. Mara Giuffrida. Profesor Asociado. Ctedra de Inmunologa.

1
Escuela de Medicina. Facultad de Medicina. LUZ.

UNIVERSIDAD DEL ZULIA


FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLGICAS
CTEDRA DE INMUNOLOGA

ANTGENOS E INMUNGENOS 2005

OBJETIVOS ESPECFICOS
1. Diferenciar los trminos antgenos, inmungenos, hapteno, tolergeno,
alrgeno, toxoide, superantgeno, eptopo, adyuvante.
2. Clasificar los inmungenos y antgenos de acuerdo a sus variedades
qumicas.
3. Diferenciar las caractersticas que existen entre los conceptos de
reactividad cruzada, inmunopotencia e inmunodominancia.
4. Analizar los requisitos para la inmunogenecidad.

CONTENIDO
GENERALIDADES
1. CONCEPTOS BSICOS
Concepto de antgenos
Concepto de inmungenos
Diferencia entre antgeno e inmungeno
Concepto de hapteno
Concepto de tolergeno
Concepto de alergeno
Concepto de toxoide
2. VARIEDADES QUMICAS DE LOS INMUNGENOS
3. EPTOPE O DETERMINANTE ANTIGNICO
4. CLASIFICACIN DE LOS INMUNGENOS-ANTGENOS
4.1. SEGN SUS EPTOPES.
4.2. SEGN SU NATURALEZA.
4.3. SEGN SU PROCEDENCIA.
4.4. SEGN SU DEPENDENCIA DEL TIMO
5. REQUISITOS PARA LA INMUNOGENICIDAD.
6. UTILIZACIN DE ADYUVANTES.
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BIBLIOGRAFA

GENERALIDADES
Existe una gran cantidad de sustancias extraas que cuando ingresan al
organismo desencadenan una respuesta inmunitaria, esta respuesta puede ser
humoral o celular, pero con frecuencia involucra ambas.
Para comprender el sistema inmunitario es esencial el conocimiento de las
propiedades moleculares de los antgenos, su constitucin qumica, los tipos de
determinantes antignicos y la forma en que contribuyen a la activacin
inmunitaria, por lo que se describirn algunas de las caractersticas moleculares
de los antgenos reconocidos por las clulas B o T. Tambin se comentar acerca
de la contribucin del sistema biolgico del husped a la inmunogenicidad.
Siempre se haba afirmado que todas las sustancias que desencadenan una
respuesta inmunitaria al ingresar al organismo son antgenos (Ag); sin embargo,
ahora surge un nuevo concepto que se adapta ms a esta definicin y es el de
inmungeno, reservndose el trmino de antgeno slo a aquellas sustancias
que reaccionan con anticuerpos (Ac) o con receptores de clulas T. Ambos
conceptos, junto con otras designaciones que han recibido ciertas sustancias
antignicas se plantean a continuacin:

1. CONCEPTOS BSICOS
CONCEPTO DE ANTGENO
Los antgenos son sustancias o molculas reconocidas por una
inmunoglobulina (anticuerpo) o por un receptor de clulas T particular, y que
puede actuar como blanco de una respuesta inmunitaria, por lo que se dice que
son antignicas.
CONCEPTO DE INMUNGENO
El inmungeno es la molcula que puede inducir una respuesta humoral, celular
o mixta; si es de tipo humoral va a generar la produccin de anticuerpos; la
respuesta celular se refiere a la generacin de clulas sensibilizadas; es decir, que
la respuesta inmunitaria se realiza por clones de clulas B o T cuya
inmunoglobulina de superficie o receptor de clulas T, respectivamente, reconocen
al inmungeno.
En resumen, cualquier sustancia que induzca una respuesta inmunitaria se
denomina inmungeno y se dice que es inmunognica.
DIFERENCIA ENTRE ANTGENO E INMUNGENO
En tanto que un antgeno es la molcula que reacciona con un anticuerpo, no
es la que necesariamente genere la produccin de ste; no as pasa con el
inmungeno. Por lo tanto, todos los inmungenos son antgenos, pero no todos
los antgenos son inmungenos. Aparte de esto, no existe otra diferencia entre
ambos trminos, por lo que de ahora en adelante nos referiremos indistintamente
a uno u otro.
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CONCEPTO DE HAPTENO
El hapteno es una molcula no inmunognica de bajo peso molecular (<
10.000 daltons) (Figura 1). Los haptenos solos van a funcionar como antgenos, y,
por ende, slo pueden interaccionar con los productos de la respuesta inmune.
Sin embargo, cuando el hapteno se una a una molcula grande (una molcula
transportadora, como los eritrocitos) se convierte en un inmungeno, al formarse
el complejo hapteno-transportador la respuesta inmune va a estar dirigida contra el
hapteno, contra la molcula transportadora, y contra una porcin que se traslapa
entre el hapteno y la molcula transportadora. En este sentido, el hapteno acta
slo como uno de los residuos que contribuyen al eptopo (ver ms adelante
concepto de eptopo), junto con los residuos de aminocidos del acarreador. La
respuesta inmune que induce el complejo hapteno-transportador es ms completa

Hapteno Sin respuesta

Transportador Ac especficos al portador

Hapteno-transportador Ac especficos al portador y al hapteno

Figura 1. Respuesta producida por un hapteno solo y unido a un transportador

Algunos haptenos pueden ser las drogas como los barbitricos; medicamentos
tipo sulfonamidas; hormonas como la ACTH; y compuestos como el dinitrofenil.
CONCEPTO DE TOLERGENO
Existe un grupo de molculas antignicas que inducen tolerancia inmunolgica
o falta de respuesta celular o humoral cuando entran al organismo, a estas
molculas se les conoce como tolergeno. Podra decirse que todas nuestras
molculas orgnicas, as como, todas las bacterias saprofitas o flora normal, son
tolergenos.
CONCEPTO DE ALRGENO
Es un antgeno o inmungeno capaz de producir un proceso de
hipersensibilidad o alergia. Los alergenos generalmente inducen una respuesta
inmunolgica en individuos genticamente predispuestos. Estas mismas
molculas no producen respuesta inmune en el organismo de personas no
alrgicas. El individuo genticamente predispuesto produce IgE contra esos
alergenos, la IgE es responsable de producir respuestas inflamatorias agudas,
caractersticas de las reacciones alrgicas. Ejemplo de alergenos son el polen de
las plantas, la leche, el chocolate.
CONCEPTO DE TOXOIDE
Los toxoides son derivados antignicos no txicos de las toxinas. Est
constituido por macromolculas purificadas de microorganismos a los cuales se
les ha sustrado su poder txico. Ejemplos de toxoides son las vacunas para el
ttano y la difteria, que contienen slo variantes inactivas de las toxinas. Estas
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vacunas inducen la formacin de anticuerpos contra las toxinas (antitoxinas), pero


no contra las propias bacterias.

2. VARIEDADES QUMICAS DE LOS INMUNGENOS


La capacidad antignica de los diferentes componentes orgnicos vara
ampliamente, entre algunas de las razones de tal variacin est la naturaleza de
las molculas que tienen poder antignico. Los antgenos, pueden ser molculas
como protenas, polisacridos, lipopolisacridos, glicoprotenas, polipptidos
sintticos, y cidos nucleicos. La mayor cantidad de Ag son protenas. As:
Las protenas, son los inmungenos ms potentes, siempre y cuando sean
introducidas en animales de distinta especie. Algunos aloantgenos, bajo
determinadas circunstancias, pueden producir una respuesta inmune en individuos
de la misma especie. Son ejemplos de este tipo de inmungenos los productos
microbianos como las toxinas y tambin las enzimas.
Los polisacridos le siguen a las protenas en su grado de potencia
inmunognica, su capacidad antignica vara de especie a especie. El hombre y
el ratn responden muy bien a estas sustancias, mientras que el conejo lo hace
pobremente. Los humanos responden a la presencia de polisacridos en la
cpsula de los neumococos, produciendo una serie de anticuerpos que permiten la
clasificacin de las distintas cepas. Los grupos hexosas son los responsables de
la antigenicidad de los polisacridos.
Los lpidos y los cidos nucleicos son por lo regular molculas no
inmunognicas a menos que estn formando complejos con protenas o
polisacridos. Sin embargo, aunque no tienen actividad inmunognica, es
probable que se produzcan Ac que reaccionen con ellos mediante inmunizacin
con complejos de nucleoprotena o lipoprotena. Por ejemplo, mediante
inmunizacin se pueden obtener Ac dirigidos contra los conjugados lpido-
protenas, que pueden ser utilizados para la valoracin clnica de ciertos procesos
inmunolgicos, as, la cuantificacin de leucotrienos (sustancia lipdica) es til en
la valoracin de pacientes con asma.
Las lipoprotenas sricas y de membranas celulares tienen propiedad
inmunognica.
Los lipopolisacridos complejos, propios de la endotoxina de grmenes gram
negativos como las enterobacterias (Shigellas y Salmonellas), inducen la
produccin de anticuerpos de la clase M.
Las glicoprotenas y los glicopptidos son molculas cuya capacidad
antignica est dada por las cadenas de carbohidratos. Los ms conocidos son
los Ag de los grupos sanguneos A y B. El organismo humano produce
espontneamente Ac contra algunos de estos Ag, responsables de las reacciones
transfusionales por sangres mal tipificadas. Otras glicoprotenas de importancia
como Ag son las presentes en la membrana de algunas clulas tumorales, que se
conocen como Ags tumorales, y tienen importancia desde el punto de vista de
diagnstico y posible control de algunas de estas enfermedades malignas.
Los polipptidos sintticos han sido muy tiles desde el punto de vista
experimental. Han permitido demostrar algunas de las caractersticas
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responsables de la antigenicidad de determinadas sustancias. As, por ejemplo,


los polmeros de un solo tipo de aminocido, no son antignicos, pero si la
complejidad de la molcula aumenta, aparece la capacidad para inducir una
respuesta inmune. Los polmeros de tres o ms tipos de aminocidos muestran
capacidad antignica. La manipulacin de estos polmeros, agregndoles
cadenas laterales y modificando su configuracin espacial, permite demostrar
como se va incrementando la capacidad antignica.

3. EPTOPE O DETERMINANTE ANTIGNICO


No todas las partes de una molcula inmunognica, independientemente de su
naturaleza qumica, tienen la capacidad de inducir la respuesta inmune. En
general, las macromolculas antignicas son ms grandes que la regin de esta
que se une a un anticuerpo, por lo que un anticuerpo se une slo a una parte
especfica de la macromolcula denominada eptopo o determinante antignico.
Por ejemplo, an cuando una protena aislada acta como un inmungeno, la
respuesta suele dirigirse nicamente contra unos cuantos grupos aislados de
residuos de aminocidos dentro del polipptido grande. Por otra parte, muchos
inmungenos incluyendo todos los patgenos microbianos constituyen ensambles
completos que contienen varios tipos distintos de molculas, de las cuales no
todas son antignicas; por ejemplo, la respuesta a un virus con envoltura de
ordinario se dirige con frecuencia contra los contenidos protenicos de las
partculas virales, pero no contra los lpidos que constituyen gran parte de la
envoltura viral.
Estudios realizados con homopolmeros de azcar y aminocidos, ya sean
solos o conjugados con protenas inmunognicas, indican que un eptopo simple
puede abarcar una cantidad tan reducida como de 3 a 6 aminocidos o residuos
de azcar. Por otra parte, los estudios cristalogrficos con rayos X de anticuerpos
individuales fijos a protenas naturales complejas, han revelado contactos que
incluyen 20 aminocidos en el antgeno simultneamente.
El tamao del eptopo es de aproximadamente 7 x 12 x 35 A, similar al tamao
del paratopo; que es el sitio de unin del anticuerpo para el antgeno, o porcin
Fab (fragment antigen binding) del Ac que se une con el eptopo del Ag (Figura 2).
Se considera que el tamao mximo de un eptopo es de 3000 A cbicos y una
macromolcula puede presentar en forma repetida varios eptopos iguales, o
diferentes entre s. En este ltimo caso, cada eptopo generar una respuesta
inmune distinta y especfica que de ser de tipo humoral, dar origen a tantos tipos
de anticuerpos diferentes dependiendo de cuantos eptopos distintos estn
presentes en la molcula. El nmero efectivo de determinantes antignicos de un
antgeno es su valencia.

Porcin del paratopo (Fab)

Porcin Fc (Fragmento cristalizable)


Figura 2. Estructura de un anticuerpo sealando la porcin paratopo que une
al epitopo del antgeno
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Se pueden formar nuevos eptopos en una molcula compleja como


consecuencia de modificaciones fsicas o estructurales de la misma dando origen
a los neoantgenos. Un ejemplo de ello es la modificacin covalente de algunas
protenas por fosforilacin o protelisis especficas, y esta modificacin puede
producir neoantgenos que pueden ser reconocidos por Ac especficos.
El nmero de eptopos en una molcula antignica casi siempre es proporcional
a su tamao y complejidad qumica
Los residuos que constituyen un eptopo deben hallarse dentro de un espacio
tridimensional limitado, con el fin de poder hacer contacto simultneo con una
molcula de Ac. En muchos casos, todos los aminocidos o residuos de azcar
que forman un eptopo determinado se colocan secuencialmente en la disposicin
lineal de un Ag protenico o de un polisacrido. Puesto que estos residuos estn
enlazados entre s de manera covalente y no pueden separarse mucho, los
eptopos de este tipo no son afectados por la desnaturalizacin mediante calor y
otros tratamientos que alteran la estructura tridimensional de una protena. Estos
eptopos se llamas eptopos lineales (Figura 3); este eptopo tambin es
denominado secuencial o continuo y est formado por una cierta secuencia de
aminocidos (en el caso de Ag proteicos) localizados en forma continua sobre la
cadena polipptdica de un Ag.

Eptopos lineales

Figura 3. Molcula polipeptdica sealando varios eptpos lineales en la cadena

Otros eptopos slo se forman cuando se unen los residuos crticos en el


espacio mediante el plegamiento de la cadena de polipptido o polisacrido en su
conformacin tridimensional normal. Los eptopos de este tipo se llaman eptopos
de conformacin, y por definicin se pierden cuando el Ag se desnaturaliza y no
se repliega de modo apropiado. Muchos eptopos de conformacin estn situados
en 1 ms sitios discontinuos a lo largo de la secuencia lineal de un Ag (Figura 4).
La mayora de los eptopos de las protenas son conformacionales o discontinuos
y estn formados por la yuxtaposicin en el espacio de aminocidos situados a
distancia los unos de los otros de la cadena polipptdica.

Eptopo conformacional

Figura 4. Cadena polipeptdica plegada formando un eptopo conformacional


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Resumiendo el concepto de eptopo, podra decirse que es la subunidad que se


encuentra localizada en un sitio determinado de la molcula del antgeno, que
interacta con el paratopo, o con el receptor de membrana del linfocito T
sensibilizado.

4. CLASIFICACIN DE INMUNGENOS- ANTGENO


4.1. SEGN SUS EPTOPOS
UNIDETERMINANTE Y UNIVALENTE.
Es el eptopo de una especificidad; por ejemplo; los haptenos (Figura
5).

Figura 5. Ejemplo de un antgeno unideterminante univalente

UNIDETERMINANTES POLIVALENTE.
Son antgenos que poseen dos o ms eptopos de igual especificidad. Por
ejemplo, los polisacridos (Figura 6). Por lo tanto, interaccionan con ms de un
lugar de unin de un mismo anticuerpo.

Figura 6. Ejemplo de antgeno multideterminante univalente

MULTIDETERMINANTE UNIVALENTE.
Son antgenos que poseen mltiples eptopos (uno de cada tipo), y cada
uno de ellos poseen diferente especificidad, como las protenas (Figura 7). Por lo
tanto, una protena extraa con varios determinantes antignicos generar una
respuesta inmune policlonal, con la produccin de anticuerpos contra sus
diferentes eptopos.

Figura 7. Ejemplo de antgeno protico, multideterminante univalente


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MULTIDETERMINANTE Y POLIVALENTE.
Son antgenos que poseen mltiples clases de eptopos, pero varios de
cada clase, cada grupo de eptopos idnticos, por definicin, puede unirse a un
anticuerpo especfico. Ejemplo de ellos son las protenas y lipoprotenas de la
superficie celular (Figura 8).
Cada uno de estos eptopos puede llegar a inducir una respuesta
inmunolgica con la consiguiente produccin de anticuerpos especficos; a esta
capacidad antignica que poseen los determinantes antignicos de un antgeno se
denomina inmunopotencia. Sin embargo, aunque los Ags grandes suelen
contener mltiples eptopos, en ciertos individuos y bajo un conjunto determinado
de circunstancias, slo uno o unos cuantos eptopos pueden actuar como blanco
primario de una respuesta inmunitaria; tal eptopo preferido es conocido como
inmunodominante.

Figura 8. Ejemplo de antgeno multideterminante y polivalente

4.2. SEGN SU NATURALEZA.


Segn la naturaleza u origen del antgeno los mismos pueden clasificarse en
naturales y sintticos.
Los antgenos naturales son inmungenos que por sus caractersticas fsico-
qumicas propias son capaces de inducir respuesta inmune. Algunos de estos
antgenos naturales pueden ser modificados en el laboratorio para producir las
denominadas vacunas. Algunas vacunas se preparan a partir de bacterias o virus
potencialmente patgenos ya sean muertos (con calor o tratamiento qumicos) o
atenuados (o sea, que pierden su capacidad de producir enfermedad en el ser
humano). Sin embargo, tambin se han utilizado vacunas constituidas por
microbios vivos que se presentan naturalmente, los cuales comparten antgenos
importantes con un patgeno, pero no son patgenos en s; como por ejemplo la
vacuna BCG (Bacilo de Calmette-Gurin) que es una vacuna viva usada contra
Mycobacterium tuberculosis. Entonces, la vacuna es un inmungeno no patgeno
que, al inocularse al husped, origina inmunidad protectora contra un patgeno
especfico.
A diferencia de los anteriores se encuentran los antgenos sintticos que son
los inmungenos obtenidos por sntesis qumica (de novo) en el mbito del
laboratorio con el fin de conseguir de ellos una respuesta inmune deseada en el
individuo. Un procedimiento utilizado consiste en fijar pptidos cortos (de hasta 20
aminocidos), sintetizados qumicamente, que corresponden a eptopos conocidos
de un organismo infeccioso, a un acarreador de haptenos para crear vacunas
peptdicas. Estos procedimientos se basan en el concepto de que los eptopos de
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carbohidratos y polipptidos aislados pueden actuar como haptenos para inducir


anticuerpos capaces de reconocer a los mismos eptopos en el patgeno natural.
En los ltimos aos ha habido avances importantes en este aspecto, lo cual se
ha logrado identificando entre los mltiples determinantes antgnicos de
microorganismos que inducen respuestas inmunes ms fuertes. Las partculas as
sintetizadas, inyectadas, producen respuestas inmunoprotectoras tan buenas
como las logradas con grmenes vivos o atenuados; las vacunas sintticas podrn
en un futuro prximo llegar a desplazar las utilizadas hoy en da de grmenes
vivos o atenuados. Entre algunos ejemplos de vacunas sintticas tenemos la
vacuna contra el paludismo, hepatitis B, C, HIV, papiloma, entre otras. Algunas de
estas vacunas se encuentran todava en fase de experimentacin.

4.3. SEGN SU PROCEDENCIA


La mayora de las sustancias antignicas son especie-especficas y algunas
incluso son hasta rgano-especficas dentro de una especie animal. Sin embargo,
hay excepciones, en razn de lo cual se han clasificado a estos antgenos segn
su procedencia en antgenos exgenos y antgenos endgenos.
a) ANTGENOS EXGENOS.
Los antgenos exgenos son aquellos presentes en el medio ambiente
y que entran al hospedero. Este es el caso del ingreso de clulas extraas al
interior del organismo como los microorganismos tales como: bacterias, hongos,
virus y parsitos, polen, polvo, heces de rata, protenas de la leche, etc.. Como
producto de stos podemos padecer una enfermedad clnica con sintomatologas,
como diarrea, asma, tifoidea, etc.
b) ANTGENOS ENDGENOS.
Los antgenos endgenos, se trata de antgenos que se encuentran
dentro del propio individuo (Figura 9). Estos se subdividen a su vez en antgenos
autlogos, homlogos o algenos, y heterlogo o xengeno.

Ag autlogos (autoantgenos)

Ag homlogos (aloantgenos)

Ag heterlogos (xenoantgenos)

Figura 9. Ejemplos de antgenos endgenos

Entre los antgenos autlogos, encontramos a los autoantgenos, que son


antgenos especficos de cada quien. Son antgenos especficos de cada rgano,
por ejemplo, los antgenos tiroideos de una persona, no van a ser los mismos que
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en otra. Lo que pasa con estos autoantgenos es que no estn expuestos


normalmente al sistema inmune, a pesar de que estn dentro de nuestro
organismo, debido a que cuando hay organognesis, existen ciertos rganos que
se forman antes que el sistema inmune; entonces, en la formacin temprana de
estos rganos quedan en su interior ciertos antgenos que el sistema inmune no
alcanza a conocer (debido a que an no se ha formado), y estos antgenos son
cubiertos por otros que van surgiendo a medida que el rgano se va
desarrollando, hasta que finalmente el rgano se cierra y se completa su
formacin, de manera que los antgenos quedan encerrados dentro del rgano, no
son expuestos al sistema inmune. Esto tiene repercusin a futuro, ya que si se
produce una infeccin, por ejemplo, y hay destruccin del tejido del rgano, los
antgenos pueden ser expuestos, y el sistema inmune al no reconocerlos
desencadena una respuesta inmune que da como resultado una enfermedad
autoinmune. Ej. Tiroiditis de Hashimoto, esterilidad masculina por liberacin de
antgenos que se encuentran dentro del testculo y que no son reconocidos por el
sistema inmune.
Otro ejemplo de antgeno autlogo es el idiotipo, ejemplos de stos son los
antgenos especficos de inmunoglobulina.
Los antgenos homlogos, tambin denominados aloantgenos o
isoantgenos, son antgenos que se encuentran en la misma especie, pero en
diferentes individuos. Ejemplo de ellos son los antgenos de los grupos
sanguneos; as, el antgeno A y el antgeno B son aloantgenos. Otro ejemplo son
los antgenos de histocompatibilidad. Otros son los antgenos plaquetarios, de las
protenas del suero, los antgenos de las clulas que forman los diversos tejidos
del cuerpo. Los antgenos autlogos de una misma especie difieren de los
antgenos anlogos de otras especies. Por ejemplo, el conejo diferencia
inmunolgicamente el suero de ratn del suero de rata, pero es incapaz de
diferenciar el suero del pollo del suero del ganzo. Este tipo de antgenos adquiere
importancia durante las transfusiones sanguneas y los transplantes de rganos.
Por ltimo, los antgenos heterlogos, antgenos relacionados o
xenoantgenos. Son antgenos presentes en varias especies de animales,
incluyendo al hombre, y que pueden compartir determinantes antignicos con
bacterias, hongos y vegetales. Estos son capaces de inducir la produccin de
anticuerpos que podrn reaccionar con antgenos obtenidos de otros animales y
de otros grmenes, debido precisamente a este compartimiento de determinantes
antignicos, por lo que son responsables de la reactividad cruzada. Por ejemplo,
la fiebre reumtica es una enfermedad que ataca articulaciones y provoca daos
severos en el corazn. Es una enfermedad considerada como enfermedad
inmune, en la cual, en el corazn del nio existen molculas de estructura similar a
la del Streptococcus hemoltico, el sistema inmune del nio como ya est
sensibilizado, lo que hace es atacar a estructuras del corazn del nio que
contienen configuracin similar a la del Streptococo, causndole un dao al tejido
cardiaco del nio produciendo la reactividad cruzada. Un proceso similar es lo que
vamos a observar en la glomerulonefritis y otras enfermedades.
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4.4. SEGN SU DEPENDENCIA DEL TIMO.


La mayor parte de las respuestas a los antgenos dependen tanto de las
clulas B como de las T; y se denominan timo dependientes (TD); sin embargo,
existe un pequeo nmero de antgenos capaces de activar las clulas B sin el
auxilio de las clulas T y se denominan timo independientes (TI).

- ANTGENOS TIMO DEPENDIENTES (TD).


Los antgenos timo dependientes son Ag que dependen de la
interaccin entre clulas T y clulas B para la sntesis de Ac (figura 10), por
ejemplo, eritrocitos, protenas sricas y complejos de acarreador de hapteno. Los
antgenos proteicos no inducen respuesta de anticuerpos en ausencia de linfocitos
T, por esta razn las protenas se clasifican como timo dependientes o Ag timo
dependientes (estas clulas T son las T colaboradoras o Th del ingls, T-helper).
Los antgenos timo dependientes son fagocitados y procesados por clulas
presentadoras de antgenos (o CPA) como son los macrfagos, clulas B y clulas
dendrticas. Estos antgenos procesados son presentados a los linfocitos T, los
cuales estimulan a los linfocitos B e inducen produccin de Ac. Representan a la
mayora de los inmungenos. Son multideterminantes. Ejemplos de ellos son las
protenas virales, el PPD o protena purificadas derivada.
La respuesta de Ac dependientes de las clulas T a los Ags proteicos constan
de diferentes fases; cada fase garantiza que los linfocitos B y T especficos de Ag
interacten y funcionen bidireccionalmente para una mutua estimulacin (Figura
10). Los linfocitos B especficos de Ag unen el Ag nativo a las molculas de
anticuerpo de membrana (receptor de clulas B, o BCR del ingls B cell receptor),
lo internalizan y lo procesan en vesculas endosmicas y los fragmentos
peptdicos del Ag se presentan en la superficie de las clulas B formando complejo
con el MHC (del ingls, Major Histocompatibility Complex o complejo mayor de
histocompatibilidad) que son molculas expresadas en la superficie de las CPA y
que se encargan de presentar el pptidos derivados del Ag a las clulas T. Los
complejos Ag-MHC pueden entonces ser reconocidos por los linfocitos T
colaboradores a travs de su receptor TCR (receptor del linfocito T, del ingls T
cell receptor), y de esta forma desencadenan la respuesta inmunolgica mediante
la liberacin de molculas denominadas citoquinas que son capaces, a su vez, de
estimular la proliferacin y diferenciacin de los linfocitos B para su transformacin
a clulas plasmticas o efectoras que son las que producen finalmente los
anticuerpos.
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Receptor BCR MHC Receptor TCR

Clula B (CPA) Procesamiento Presentacin del Clula T


Ag por clula B pptido antignico
al linfocito T Proliferacin y
Diferenciacin de
Clulas B

Produccin de Ac por clulas efectoras (plasmticas)

Figura 10. Antgenos timo dependientes

El antgeno reconocido por las clulas T va a tener dos zonas de unin: una
para ligarse al TCR (receptor de clulas T) que es el eptopo, y otra para engarzar
al MHC, denominada agretopo (figura 11).

Pptido antignico

MHC TCR

Agrtopo Eptopo

Figura 11. Agrtopo y eptopo de un antgeno presentado por la CPA a las clulas T

SUPERANTGENOS
Son potentes activadores policlonales de clulas T, y llegan a activar hasta la
quinta parte del total de linfocitos. Algunas toxinas bacterianas como la
enterotoxina estafiloccica, la toxina del sndrome de choque txico y las
exotoxinas del estreptococo, estimulan esta respuesta de linfocitos T en gran
cantidad sin ser procesadas por macrfagos o por las CPA. Para diferenciarlos
del antgeno convencional son denominados superantgenos. Estos
superantgenos se unen a molculas de MHC de la clase II presente en las CPA
sin haber sido procesados. Este complejo es entonces reconocido por las clulas
T que expresan un TCR con una partcula V, y lo entrecruzan con la parte
externa del MHC, fuera del surco que normalmente sirve para exponer y presentar
el antgeno (Figura 12). La elevada frecuencia de clulas que responden a
superantgenos da como resultado un gran nmero de clones de clulas T que
segregan grandes niveles de citoquinas, lo que puede llevar a un shock y hasta
causar la muerte.
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Superantgeno

MHC TCR

Figura 12. Superantgeno presentado fuera del surco del MHC a la porcin V del TCR

- ANTGENOS TIMO INDEPENDIENTES (TI)


Los Antgenos timo independiente generalmente son Ag no proteicos
(polisacridos o lipopolisacridos) que pueden inducir respuesta inmunitaria sin la
participacin aparente de linfocitos T. La mayora de estos Ags estn constituidos
por polmeros conformados por mltiples unidades qumicas repetidas con eptpos
antignicos idnticos, y pueden activar de modo directo a los linfocitos B
entrelazndose con receptores de superficie de clula B, induciendo la produccin
de Ac de tipo IgM (Figura 13). Los antgenos timo independientes ms
importantes son los polisacridos, los glucolpidos y los cidos nucleicos que
inducen la produccin de anticuerpos especficos en animales con dficit de
clulas T. Algunos estudios recientes indican que requieren cierto grado de ayuda
de la clula T, aunque significativamente menor que la que necesitan los Ag
dependientes del timo, por lo que sera ms preciso considerarlos como eficaces
en relacin con el timo, ms que independiente de este.

Antgeno

Clula B Clula B activada Clula plasmtica Anticuerpos IgM


(clula B efectora)

Figura 13. Antgenos timo independientes

La mayora de los antgenos timo independientes, a diferencia de los TD,


originan escasa o ninguna memoria inmunolgica (la memoria se refiere a la
propiedad del sistema de inmunidad adaptativa de responder con mayor rapidez,
en mayor cantidad, y con mayor eficacia, a la exposicin repetida a un antgeno,
en comparacin con la respuesta generada por la primera exposicin). Por otra
parte, aun despus de exposiciones repetidas, las respuestas de anticuerpos son
moderadas en cuanto a cantidad, y se originan despus de un periodo
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relativamente prolongado pero en todos los dems aspectos semejan a las


respuestas humorales primarias.
Aparte de la naturaleza qumica, dependencia del timo y memoria inmunolgica,
las diferencias entre los antgenos timo dependientes y timo independientes
tambin incluyen el hecho de que mientras los antgenos TI son capaces de dar
origen a la produccin de Ac en ratones atmicos (in vivo) y en ausencia de clulas
T en cultivos celulares (in vitro), los Ag TD no son capaces de ello. Por otra parte,
los Ag TD pueden inducir la produccin de Ac de diferentes isotipos (el isotipo se
refiere a la produccin de anticuerpos de diferentes clases como IgG, IgM), en el
caso de los Ag TD se produce el isotipo IgM en la respuesta primaria y el IgG en la
secundaria; esto se debe a que los responsables de estos cambios de isotipos son
las citoquinas producidas por las clulas Th, las cuales no participan en presencia
de Ag TI.
A manera de resumen, a continuacin en la tabla 1, se presenta las diferencias
ms importantes entre los antgenos timo dependientes (TD) y timo
independientes (TI):

Tabla 1. Diferencias entre los antgenos timo dependientes (TD) y los antgenos timo
independientes (TI)
PROPIEDADES TD TI

Ayuda de linfocitos T para inducir


Si No
respuesta humoral de linfocitos B
Protenas Polisacridos, lipopolisacridos
Naturaleza qumica

Establece recuerdo del contacto


Si No
(memoria inmunolgica)
Respuesta a anticuerpos
Ratones atmicos No Si
Cultivos carentes de clulas T No Si o
Respuesta de anticuerpos Respuesta primaria de Ac Respuesta humoral pobre de Ac
IgM y secundaria de Ac IgM
IgG

5. REQUISITOS PARA LA INMUNOGENICIDAD


La inmunogenicidad no es una propiedad intrnseca de un antgeno, sino que
ms bien depende de varias propiedades que deben compartir la mayor parte de
los inmungenos y a la contribucin del sistema biolgico que encuentra el
antgeno. En general, para que las molculas sean inmunognicas, deben
satisfacer las condiciones que se describen a continuacin.
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PROPIEDADES DE LOS INMUNGENOS QUE CONTRIBUYEN A LA


INMUNOGENICIDAD
Cantidad del inmungeno.
La produccin de una adecuada respuesta inmune requiere una determinada
concentracin del antgeno. Muy pequeas cantidades de Ags, o grandes
cantidades del mismo, pueden alterar la respuesta inmune.
Exogenicidad.
El sistema inmunitario discrimina normalmente entre lo propio y lo ajeno, de
manera que las molculas extraas al husped son inmunognicas. El poder de
un inmungeno para inducir una respuesta inmune es tanto mayor cuanto ms
extrao sea el organismo en el cual penetra. La capacidad de para identificar lo
extrao se acompaa de la tolerancia a lo propio (tolerancia: es la falta de
respuesta especfica a los antgenos propios). Una protena incapaz de producir
una respuesta inmune en un animal de la misma especie puede ser un potente
inmungeno cuando se inyecta en otra especie animal. As, la albmina aislada
de suero de un conejo e inyectada de nuevo al mismo o a otro conejo, no originar
respuesta inmunitaria, pues cada conejo es tolerante a esta protena endgena.
No obstante, es probable que la misma protenas, inyectada a otra especie de
vertebrado, origine respuestas substanciales de anticuerpos, segn la dosis del
antgeno, as como la va y la frecuencia de la inyeccin.
Tamao de las molculas.
Existe una correlacin entre el tamao de una macromolcula y su
inmunogenicidad. Las molculas extremadamente pequeas, como los
aminocidos o los monosacridos, no son inmunognicas, lo cual implica que se
requiere cierto tamao mnimo para inmunogenecidad. Sin embargo, no hay un
umbral de masa fijo por debajo del cual todas las sustancias sean inertes y por
encima del cual todas sean activas; mas bien, hay un gradiente de
inmunogenicidad con respecto al tamao molecular. Se ha comprobado que unas
cuantas sustancias con pesos moleculares (PM) inferiores a 1.000 son
inmunognicas; sin embargo, como regla general, las molculas con pesos
moleculares inferiores a 10.000 son dbilmente inmunognicas o no lo son en
absoluto. Los inmungenos ms potentes son protenas con PM superiores a
100.000. Igualmente son potentes inmungenos las clulas extraas al organismo
o los grmenes, como bacterias, hongos, virus y parsitos.
Complejidad qumica.
Una molcula debe poseer cierto grado de complejidad qumica para
ser inmunognica. Mientras ms compleja sea la molcula inmunognica, mayor
ser su capacidad de inducir una respuesta inmune. Los polipptidos lineales son
ms dbiles como inmungenos que los polipptidos de igual PM pero con
cadenas laterales. Igualmente, cuando se desnaturaliza una protena y llega a su
estructura primaria, se vuelve lineal y tiene una menor cantidad de determinantes
antignicos, pero a medida que una protena se va haciendo ms compleja (ej.
una protena globular), va a tener un mayor poder inmunognico en el sentido de
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que su conformacin va formando una mayor cantidad de determinantes


antignicos.
Por otra parte, determinados grupos qumicos confieren mayor una
capacidad antignica a una molcula. Los aminocidos aromticos contribuyen
ms a la inmunogenIcidad que los residuos no aromticos; por tanto, los
polipptidos simples al azar que contienen tirosina son mejores inmungenos que
polipptidos comparables sin tirosina, y la inmunogenicidad de estos polmeros es
directamente proporcional a su contenido en tirosina.
Carga elctrica.
Las molculas cargadas elctricamente suelen tener mayor poder
inmunognico que las neutras. Sin embargo, el dextrn, que es elctricamente
neutro, puede en algunas circunstancias, inducir respuesta inmune.
Los eptopos en las protenas globulares tienden estar formadas de residuos
polares de aminocidos, y como estos residuos polares se encuentran, con una
frecuencia mucho mayor sobre la superficie externa, quiz esta sea la razn de su
mayor inmunogenicidad. Esta correlacin tiene cierto valor para predecir
localizaciones de eptopos en las protenas; mientras mayor sea la polaridad
promedio de la regin de un polipptido mayor ser la probabilidad de que sea
antignico.
Accesibilidad.
Se refiere a la accesibilidad de los determinantes antignicos. Si un
determinante antignico est en el centro de una estructura compleja y densa,
entonces no es accesible al sistema inmune, y por lo tanto no se puede desarrollar
ninguna respuesta inmune hacia l. En cambio, hay otros antgenos que pueden
ser medianamente accesibles, y estos van a dar una respuesta inmune dbil no
protectora. Ej. copolmeros multicatenarios.
La respuesta de Ac contra protenas naturales y plegadas, casi siempre se
dirigen contra la superficie de la protena, debido a que stos son los residuos que
se hallan expuestos y resultan accesibles a la fijacin. Este principio se ha
demostrado de modo vivido al inmunizar animales mediante polipptidos sintticos
constituidos por una estructura fundamental invariable que presenta mltiples
ramas laterales formadas por alanina, tirosina y glutamato (figura 14).

Tirosina (Tir) cido glutmico (Ac glu) Alanina (Ala)

Induce produccin de Ac contra Tir y Ac glu Induce produccin de Ac contra Ala

Figura 14. Accesibilidad de algunos eptopos de un antgeno determinado


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Cuando las ramas se sintetizaron, de manera que todas las alaninas estuvieron
aglomeradas en la terminacin exterior, con tirosina y glutamato ms cerca de la
estructura fundamental, la mayora de los Ac producidos fueron especficos para
alanina. A la inversa, cuando las alaninas se situaron cerca del armazn
fundamental y se expusieron las tirosinas y los glutamatos, se obtuvieron Ac
especficos para tirosina y glutamato. En cada caso, la regin ms expuesta actu
como el epitopo dominante el Ag. De modo similar, los Ac dirigidos contra
polisacridos ramificados complejos, como los que se encuentran en mltiples
glucoprotenas, reaccionan con mayor frecuencia con los residuos de
carbohidratos terminales.
Configuracin ptica.
El desarrollo de las reacciones inmunitarias humorales y celulares requiere la
interaccin de clulas T con un antgeno procesado y presentado junto con
molculas de MHC. Las macromolculas que no pueden degradarse y
presentarse con molculas de MHC son malos inmungenos. La configuracin
ptica est referida a una propiedad qumica que tienen las macromolculas y que
la hacen especfica al ataque enzimtico. Lo anterior puede ilustrarse con
polmeros de aminocidos, as, los polipptidos con aminocidos dextrgiros o D-
aminocidos no son inmunognicos, por su resistencia a ser degradados por las
proteasas (enzimas proteolticas) de la va del procesamiento antignico en las
CPA, responsables de la presentacin del Ag a los linfocitos Th (ver figura 10). En
cambio, los levgiros, que se dejan degradar fcilmente, son buenos
inmungenos.
Conformacin.
No hay una estructura molecular propia para un inmungeno. Se puede
lograr respuesta inmune con pptidos lineales o ramificados, o con protenas
globulares, etc.
Sin embargo, al modificar la forma original, los anticuerpos producidos
contra la variedad original ya no se combinan con la nueva variedad.

CONTRIBUCIN DEL SISTEMA BIOLGICO A LA INMUNOGENICIDAD


An cuando las macromolculas cumplan con las propiedades que exige la
inmunogenicidad, su capacidad para inducir una reaccin inmunitaria depende de
ciertos factores del sistema biolgico que encuentra el antgeno. Estas
propiedades incluyen el genotipo del receptor, la dosis y la va de penetracin,
adems de la administracin de sustancias (como los coadyuvantes) que
acentan las respuestas inmunitarias.
Constitucin del hospedero
Gentica y condiciones generales.
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La propiedad de responder a un inmungeno particular est predeterminada


de manera gentica. No todos los individuos de una misma especie responden en
forma idntica a un estmulo antignico. En los humanos hay buenos y malos
respondedores a un mismo inmungeno, caracterstica que es controlada por los
genes del MHC. Esto implica que la respuesta inmune se produce no solo por la
presencia de un Ag, sino que requiere la capacidad gentica del individuo para
responder. Por ejemplo, algunas cepas de cobayos originan una vigorosa
respuesta de anticuerpos contra el polipptido simple poli-L-lisina, mientras que
otras cepas no ocasionan una respuesta detectable.
La edad, la nutricin, el ambiente en el que se encuentra una persona y
condiciones de salud general, son factores que deben tomarse en consideracin
cuando de respuesta inmune se trata. Durante la vejez y la infancia temprana, el
sistema inmune no tiene una capacidad de respuesta ptima.
Dosis y va de inmunizacin.
El que una sustancia origine una respuesta inmunitaria depende de la dosis,
frecuencia y va de administracin de la misma.
Dosis y frecuencia de inmungeno.
La dosis umbral requerida para una respuesta en condiciones particulares,
vara segn los diferentes inmungenos. Las dosis ineficaces no estimulan una
respuesta inmunitaria porque no activa suficientes linfocitos o, en algunos casos,
los lmites de dosis baja pueden inducir un estado de falta de reaccin inmunitaria
o tolerancia. Igualmente, una dosis demasiado alta tambin inducir tolerancia. Las
dosis elevada producen niveles elevados de Ac de baja afinidad (la afinidad es la
medida de la fuerza de unin de la reaccin Ag-Ac).
Las dosis aisladas de la mayor parte de los inmungenos experimentales no
activa una respuesta potente, por el contrario, habitualmente las repetidas son las
que inducen una respuesta inmunitaria vigorosa y prolongada (y producen
memoria inmunolgica). Estas administraciones repetidas, o refuerzos, aumentan
la proliferacin clonal de clulas T o B especficas de antgeno y, por consiguiente
aumentan las poblaciones de linfocitos especficos para el inmungeno.

Va de administracin
Las vas de administracin comn para los inmungenos son la intravenosa
(dentro de una vena), la intradrmica (dentro de la piel), la subcutnea (debajo de
la piel), intramuscular (en un msculo) e intraperitoneal (dentro de la cavidad
peritoneal). La va de administracin influye en los rganos y poblaciones
celulares inmunitarias que intervienen en la respuesta. El antgeno suministrado
por va intravenosa se traslada primero al bazo; en cambio, el que ingresa por va
subcutnea pasa primero a los ganglios linfticos locales.
Por otra parte, existe la posibilidad de que una sustancia que no tiene efecto
alguno cuando se inyecta por va intravenosa, pueda ocasionar una copiosa
respuesta de Ac cuando se inyecta subcutneamente, en particular, si se
acompaa de un adyuvante (ms adelante el concepto de adyuvante).
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Las vas que conllevan a una absorcin ms lenta del Ag son ms


inmungenas, y por tanto, ms efectivas para inducir inmunizacin.
La va sangunea produce una respuesta humoral predominante.
La va intradrmica produce una respuesta inmunitaria dual, es decir, humoral y
celular.
La va mucosa, produce una respuesta humoral secretora (IgA) y sistmica.
La va intramuscular produce una respuesta humoral sistmica.

6. UTILIZACIN DE ADYUVANTES
La vaccinologa moderna estara en un callejn sin salida sin adyuvantes, ya
que estos constituyen la base fundamental de la solucin del problema de la baja
inmunogenicidad de muchos de las ms modernas vacunas obtenidas por vas
sintticas, recombinante o por exhaustiva purificacin.
La palabra adyuvante deriva del latn adyuvare que significa ayudar. Se define
como adyuvante a toda sustancia o preparado capaz de aumentar, potenciar o
mejorar la inmunogenicidad, y por tanto, la efectividad de un antgeno vacunal.
Los adyuvantes actan en uno o ms de las siguientes maneras: 1)
prolongando la retencin del inmungeno; 2) aumentando el tamao efectivo del
inmungeno; 3) estimulando el flujo de entrada local de macrfagos u otros tipos
de clulas inmunitarias, o ambas, al sitio de inyeccin; y promoviendo sus
actividades subsecuentes; 4) promoviendo la produccin local de citoquinas, 5.)
incrementando las seales coestimuladoras.
El adyuvante ideal debe 1) tener estructura y composicin definida, 2) debe ser
estable e inerte en relacin con el antgeno con el cual se aplica, 3) debe ser
biodegradable y capaz de inducir respuesta an cuando se emplee con antgenos
dbiles inmunognicamente, 4) debe ser capaz de ejercer su funcin a bajas dosis
y con necesidad de pocas inoculaciones, resultando efectivo en nios pequeos y
lactantes de preferencia al nacer, 5) debe no ser inmunognico y permitir
manipular la respuesta inmune celular y humoral dentro de dosis segura no
txicas. Ningn adyuvante disponible actualmente rene estos requisitos.
Se han empleado varios adyuvantes en animales experimentales, de los cuales
el ms potente es el adyuvante completo de Freund (CFA, del ingls complete
Freunds adjuvant), una emulsin de agua en aceite que contiene micobacterias
muertas. El componente de pared bacteriana muramildipptido, activa
macrfagos y ciertos linfocitos, tornando ms potente al CFA; sin embargo, sus
efectos inflamatorios evitan su uso en el ser humano.
El adyuvante que se usa ms ampliamente en seres humanos es el precipitado
de alumbre, suspensin de sulfato potsico de aluminio, que al combinarse con el
Ag lo precipita, favoreciendo la permanencia del Ag en el sitio de la inyeccin;
aumentando el tiempo eficaz de exposicin del antgeno; adems, el alumbre
incrementa el tamao del antgeno y, por consiguiente, la posibilidad de ser
fagocitado. Por otra parte, como el alumbre es irritativo, estimula la llegada de
macrfagos. El nico adyuvante aprobado para uso clnico en EUA son las sales
de aluminio, desafortunadamente las sales de aluminio slo estimulan la
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inmunidad humoral, no actan con todos los antgenos y no se pueden congelar ni


liofilizar.
A continuacin se presenta la tabla 2 que contiene algunos adyuvantes
utilizados, su composicin y el mecanismo de accin en el organismo cuando son
inyectados con un antgeno en particular:

Tabla 2. Adyuvantes ms utilizados

ADYUVANTE COMPOSICIN MECANISMO DE ACCIN


Incompleto de Freunds Emulsin de agua en aceite Prolonga persistencia del Ag en el sitio
de la inyeccin.
Aumenta seal coestimulatoria.
Induce formacin de Granuloma
Completo de Freunds Emulsin de agua en aceite Igual que el anterior pero adems que
con micobacterias produce un estmulo antignico continuo
Alumbre Gel de hidrxido de aluminio Prolonga persistencia del Ag en el sitio
de la inyeccin.
Como el alumbre es irritante estimula la
llegada de macrfagos

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