Nota clnica

Casos clnicos en Endocrinologa (n. 1):

nia de seis aos con pubarquia
N. lvarez Gila, F. Snchez Peralesb

a
Endocrinologa infantil. Servicio de Pediatra. Hospital de Torrejn. Madrid. Espaa
Publicado en Internet:
1-abril-2013 bServicio de Pediatra. Hospital de Torrejn. Madrid. Espaa.
Noelia lvarez Gil:
nalvarez@torrejonsalud.com
Resumen

Comenzamos con este artculo la publicacin de una serie de casos en Endocrinologa peditrica que constitu-
yen un motivo de consulta frecuente en Atencin Primaria y que, aunque la mayora de las veces tienen que
Palabras clave: ser derivados a Atencin Especializada, es interesante conocer tanto el diagnstico final como el tratamiento.
Pubarquia En este primer caso, se trata de una nia de seis aos con pubarquia. Se discute el diagnstico diferencial y el
Hiperplasia tratamiento.
suprarrenal congnita

Clinical Cases in Endocrinology (n. 1): six year old girl with pubarche
Abstract

We start with this article the publication of a series of cases in pediatric endocrinology that are a fre-
Key words: quent consultation in primary care. Although most of them have to be referred to specialist care, it is
Pubarche interesting to know the final diagnosis and the treatment. This first case is a 6 year old girl with pub-
Congenital adrenal arche. Differential diagnosis and treatment are discussed.
hyperplasia

CASO CLNICO en el periodo neonatal. Cribado endocrinometab-

Nia de seis aos y nueve meses que acude a con-
sulta remitida por su pediatra de Atencin Prima-
ria (AP), por pubarquia precoz detectada en la revi-
sin de los seis aos. No se ha objetivado axilarquia,
telarquia ni olor apocrino. Los padres refieren un
aumento de la velocidad de crecimiento, ya que,
desde muy pequea, se encuentra en percentiles
elevados de talla y es ms alta que su hermano
mellizo.
Sigue una alimentacin adecuada y es una nia
activa y con buen rendimiento escolar. Como ante-
cedentes personales, se trata de una nia nacida
de embarazo gemelar bicorial biamnitico de pa-
dres no consanguneos, a trmino, sin incidencias
lico negativo. Sin otros antecedentes de inters.
No existen antecedentes familiares de desarrollo
precoz, alteraciones de fertilidad, ni alteraciones
menstruales; tampoco hirsutismo.
Somatometra
Peso: 28,2 kg (percentil 81 [P81]; +0,88 desviaciones
estndar [DE]). Talla: 127 cm (P90; +1,3 DE). ndice
de masa corporal (IMC): 17,48 kg/m2 (P64; +0,37 DE).
Superficie corporal: 1 m2.
Evaluacin de la talla adulta
Talla del padre: 180 cm (P66; +0,42 DE). Talla de la
madre: 160 cm (P26; -0,66 DE). Talla diana: 163,55 cm
(P47; -0,08 DE).

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ISSN: 1139-7632 www.pap.es
 lvarez Gil N, et al. Casos clnicos en Endocrinologa (n. 1): nia de seis aos con pubarquia

Exploracin fsica Diagnstico inicial

Fenotipo normal. Buen estado general. Bien hidra-
tada y perfundida. Bien nutrida. Normocoloreada.
Sin bocio ni tiroides palpable. Estadio puberal de
Tanner: A1S1P2 (vello rizado oscuro en los labios
mayores). Sin hipertrofia de cltoris. El resto de la
exploracin estaba dentro de la normalidad.
Pruebas complementarias
Se solicitan una radiografa de la mueca izquierda,
que evidencia una edad sea de siete aos y diez me-
ses (+1,5 DE para la edad cronolgica de seis aos y
nueve meses) y una analtica con hemograma, perfil
frrico, heptico, tiroideo y renal. En la Tabla 1 se des-
tacan los parmetros analticos de mayor relevancia.
Ante la elevacin de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP),
se realiza test de Synacthen, administrando 250
g de hormona adrenocorticotropa (ACTH) y mi-
diendo el pico a los 60 minutos de 17-OHP, con re-
sultado de 16,34 ng/dl y cortisol 32,38 g/dl.
Cuando el resultado de 17-OHP es mayor de 10 ng/
dl, es necesario realizar un estudio gentico, obte-
niendo una muestra de ADN de sangre perifrica.
En este caso, se detecta una mutacin en homoci-
gosis (ambas cadenas de ADN) V281L situada en el
exn 7, que supone una afeccin parcial de la acti-
vidad enzimtica de 21-hidroxilasa (estudios in vi-
tro la sitan en un 25-75% de la actividad).
Con estos resultados, la paciente es diagnosticada
de hiperplasia suprarrenal, forma no clsica o tar-
da con mutacin en homocigosis de V281L.
En el seguimiento, presenta una evolucin de su
pubarquia lentamente progresiva sin aparicin de
otros signos de pubertad precoz y sin aceleracin
importante de la edad sea, con buena prediccin
de talla por el mtodo Bayley-Pinneau: 165,25 cm,
por lo que, por el momento, no se inicia tratamien-
to con glucocorticoides, realizndose solo segui-
miento clnico.
COMENTARIOS
La hiperplasia suprarrenal congnita (HSC) com-
prende un grupo de enfermedades hereditarias
autosmicas recesivas que afectan a la sntesis de
esteroides suprarrenales, se caracteriza por un blo-
queo total o parcial de la sntesis de cortisol y se
acompaa en ocasiones, y en las formas graves, de
un dficit de aldosterona.
El dficit de cortisol produce una retroalimenta-
cin negativa con elevacin de la ACTH, que produ-
ce hiperestimulacin de la corteza suprarrenal y
aumento de los precursores previos al defecto en-
zimtico1-3 (Fig. 1).

Tabla 1. Resultados de la paciente. Valores hormonales de normalidad

Valores de normalidad
Resultados de la paciente (para edad y sexo)
Colesterol 223 mg/dl 120-200 mg/dl
17-OHP 2,22 ng/ml 1,8-2,2 ng/ml
FSH 2,9 IU/l 1,72-4,68 IU/l
LH <0,1 IU/l 0,27-4,12 IU/l
Estradiol <11,8 pg/ml 5-115 pg/ml
Cortisol 12,5 g/dl 4,3-16 g/dl
Testosterona 0,2 ng/ml 0,05-0,3 ng/ml
Prolactina 5,2 ng/ml <20 ng/ml
-4-Androstendiona 48 ng/dl 43-176,2
DHEA-S 80 ng/ml 78,4-1066,6 ng/ml
17-OHP: 17-hidroxiprogesterona; DHEA-S: dehidroepiandrosterona sulfato; FSH: hormona foliculoestimulante; LH: hormona
luteinizante.
Fuente: Argente Oliver J, Soriano Guillen L. Manual de endocrinologa peditrica. Madrid: Ergn; 2010. p. 299-312.

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Figura 1. Esteroidognesis suprarrenal
Colesterol
STAR
17-OH
5-Pregnenolona 17OH-Pregnenolona
3 -HSD
17-OH
Progesterona 17OH-Progesterona
21-OH
11-Desoxicorticosterona 11-Desoxicortisol
11-OH
Corticosterona
Aldosterona
Tomado de: Labarta Aizpn JI, de Arriba Muoz A, Ferrndez Longs . Hiperplasia suprarrenal congnita.
Protoc Diagn Ter Pediatr. 2011;1:117-28
FORMAS CLNICAS
En funcin del grado de afectacin enzimtica, se
dividen en formas graves y moderadas. En las for-
mas graves o clsicas, el dficit es completo e ini-
cian sus manifestaciones en la poca fetal-neona-
tal; en las formas moderadas o no clsicas, el
dficit es parcial y se manifiestan clnicamente en
la infancia y adolescencia, e incluso pueden pasar
desapercibidas hasta la edad adulta.
Segn la enzima afectada, se diferencian cinco for-
mas clnicas:
Dficit de 21-hidroxilasa.
Dficit de 11-hidroxilasa.
Dficit de 3-hidroxiesteroide-deshidrogenasa.
Dficit de 17-hidroxilasa (17-OH).
HSC lipoidea: dficit de la protena StAR (steroi-
dogenic acute regulatory Protein), protena
esencial para el transporte del colesterol al inte-
rior de la mitocondria y su posterior transforma-
cin en pregnenolona2,3.
lvarez Gil N, et al. Casos clnicos en Endocrinologa (n. 1): nia de seis aos con pubarquia
17-OH
DHEA
3 -HSD 3 -HSD
17-OH
4-Androstendiona
21-OH
11-OH
Cortisol Testosterona
El dficit de 21-hidroxilasa es el ms frecuente, ya
que corresponde a un 95% de los casos de HSC.
Presenta dos caractersticas fundamentales: insu-
ficiencia suprarrenal e hiperandrogenismo, que
derivan directa o indirectamente, por un lado, en la
incapacidad de transformar la 17-OHP en 11-deso-
xicortisol (dficit de secrecin del cortisol) y la pro-
gesterona en desoxicorticosterona (dficit de se-
crecin de aldosterona) y, por otro, en el acmulo
de 17-OHP, androstendiona, testosterona y sus
metabolitos respectivos.
Existe una gran variabilidad clnica del dficit de
21-hidroxilasa ligada directamente al tipo de afec-
tacin de los alelos del gen.
Las formas clsicas implican la existencia de un hi-
perandrogenismo que se puede expresar intratero
y que condiciona la aparicin de macrogenitosoma
en el varn y virilizacin variable de los genitales ex-
ternos en la mujer (estadios de Prader) (Fig. 2) con
manifestaciones desde una hipertrofia de cltoris
aislada, hasta un grado mximo que puede deter-
minar la asignacin de sexo incorrecta como varn.
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 pone el 95% de los casos. Presenta dos carac- perandrogenismo ya intratero que condicio-
tersticas
lvarez Gil N, et al.fundamentales: insuficiencia
Casos clnicos en Endocrinologa supra-
(n. 1): nia de seis aos con pubarquia na la aparicin de macrogenitosoma en el va-

Figura 2. Estadios de Prader

Vejiga
Estado Conducto de Mller
indiferenciado Tubrculo Mlleriano
Uretra primitiva
Placa vaginal
Placa vaginal

tero Utrculo prosttico

Vagina
Mujer
Normal 1 2 3 4 5 Normal  Uretra perineal
Varn

Mujer Indiferenciada Varn

Glans Tubrculo genital
Pliegue genital Glande
Pliegue uretral
Ano

Cltoris Orificio uretral

Labios menores Orificio
uretral
Labios mayores
Vagina Escroto
Normal 1 2 3 4 5 Normal 

Tomado de: Labarta Aizpn JI, de Arriba Muoz A, Ferrndez Longs . Hiperplasia suprarrenal congnita.
Protoc Diagn Ter Pediatr. 2011;1:117-28
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Asociacin Espaola de Pediatra. Prohibida la reproduccin de los contenidos sin la autorizacin correspondiente.
Protocolos
Dentro de lasactualizados al ao 2011.
formas clsicas hayConsulte condiciones
a su vez de uso y posibles
dos tipos: perandrogenismo lawww.aeped.es/protocolos/
nuevas actualizacionesyen aparicin de una pseu-
ISSN 2171-8172
Forma con prdida salina: es la expresin ms dopubertad precoz.
grave de la enfermedad, con un dficit impor- E
 n las formas no clsicas existe un hiperandro-
tante de cortisol y de aldosterona que se mani- genismo de aparicin posnatal y pueden ser
fiesta en ambos sexos como crisis de prdida sintomticas, o no sintomticas o crpticas:
salina aguda grave en la poca neonatal que En las sintomticas, los sntomas ms frecuen-
tiene una importante morbimortalidad si no se tes en la infancia son pubarquia prematura, piel
instaura un tratamiento adecuado. grasa, acn, aceleracin del crecimiento y de la
En la forma clsica virilizante simple, la afecta- edad sea con afectacin variable de la talla
cin enzimtica no es tan grave y hay un mni- adulta, y en las nias puede existir una modera-
mo de actividad enzimtica residual que deter- da hipertrofia del cltoris. En la adolescencia y la
mina que la sntesis de aldosterona y de cortisol edad adulta las mujeres pueden presentar irre-
no est totalmente suprimida, por lo que no gularidades menstruales, hirsutismo, calvicie,
presentan crisis de prdida salina. Las nias ovario poliqustico, acn e infertilidad. Los varo-
son identificadas precozmente por la viriliza- nes afectos pueden presentar acn, oligosper-
cin de los genitales externos, pero los nios y mia e infertilidad, pero la mayora de las veces
aquellas nias con una virilizacin leve suelen son asintomticos.
diagnosticarse tardamente en la infancia Las formas crpticas o no sintomticas cursan
cuando se hacen manifiestos los signos de hi- nicamente con hallazgos hormonales, aunque

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pueden presentar eventualmente algn signo
clnico de hiperandrogenismo1-5.
DIAGNSTICO
El diagnstico hormonal se basa en la demostra-
cin de niveles plasmticos elevados de 17-OHP. En
el dficit clsico, la 17-OHP basal est muy eleva-
da, mientras que en las formas no clsicas el blo-
queo es menos grave y la acumulacin de 17-OHP
puede ser muy variable, siendo aconsejable la rea-
lizacin de un test de ACTH.
El diagnstico gentico consiste en determinar la
anomala en el gen CYP21A2 que codifica la enzi-
ma 21-hidroxilasa.
Se debera hacer un estudio familiar que permita
el diagnstico de portadores o de formas no clsi-
cas oligosintomticas y/o crpticas.
La correlacin genotipo/fenotipo en el dficit de
21-hidroxilasa es muy intensa, ya que la gravedad
de los signos clnicos deriva directamente del gra-
do de dficit enzimtico (Tabla 2)1,6,7.
Cribado neonatal: la hiperplasia suprarrenal con-
gnita es una de las enfermedades metablicas
incluidas en el cribado del recin nacido en la ma-
yora de las comunidades autnomas.
Tabla 2. Correlacin genotipo-fenotipo
Forma
Completa Delecin
Conversin
Exn 3 del8pb
306insT
Triple mutacin exn 6
Gln318Stop
Arg356Trp
Casi completa Intron 2G
Grave Grave Ile172Asn
Parcial Val281Leu
Pro30Leu
Pro453Ser
Las afectaciones enzimticas completa o casi completa se asocian con formas clsicas de prdida salina; la afectacin grave,
con formas virilizantes simples, y la afectacin parcial, con formas no clsicas.
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TRATAMIENTO
Tratamiento sustitutivo con glucocorticoides
Formas clsicas de dficit de 21-hidroxilasa de-
ben ser tratadas con glucocorticoides (GC) para
suprimir el exceso de secrecin de hormona es-
timulante de la corticotrofina y ACTH, y reducir
el exceso de esteroides sexuales de origen su-
prarrenal. La hidrocortisona es el tratamiento
ms fisiolgico, al tener una potencia superpo-
nible a la del cortisol endgeno, si bien un trata-
miento excesivo y precoz con GC es potencial-
mente nocivo para el crecimiento1,5,7,9,10.
En los pacientes con HSC no clsica, el trata-
miento se reservara para las formas muy sinto-
mticas:
P
 ubarquia rpidamente evolutiva con acele-
racin de edad sea y pronstico de talla fi-
nal baja.
A
 dolescentes mujeres con hirsutismo y acn
grave.
En adultos con hipofertilidad7.
Tratamiento sustitutivo con mineralocorticoides
Los pacientes con prdida salina requieren la ad-
ministracin de un mineralocorticoide. El ms uti-
Mutacin Actividad
0%
0%
0%
0%
0%
0%
0%
Casi indetectable (<1%)
1-2%
7-25-75%
25-60%
66%
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lizado es la 9a-fluorhidrocortisona o fludrocortiso-
na (Astonin) y suplementos de cloruro de sodio
(1-2 g por da) durante el primer ao de vida.
Tambin en la forma virilizante simple, aunque se-
cretan una cantidad adecuada de aldosterona y no
tienen crisis de prdida salina, se necesita trata-
miento para el control de las cifras elevadas de re-
nina.
Una dosificacin excesiva de 9-fluorhidrocor-
tisona tambin puede retrasar el crecimiento y
producir hipertensin o taquicardia1.
Crisis de insuficiencia suprarrenal
Ante situaciones de estrs o enfermedades inter-
currentes, los pacientes tienen riesgo de desarro-
llar insuficiencia suprarrenal aguda, por lo que es
recomendable que lleven placa identificativa. En
esas situaciones se debe duplicar o triplicar la do-
sis de mantenimiento de hidrocortisona oral y en
caso de que se establezca una crisis suprarrenal es
necesario un control hospitalario.
Tratamiento quirrgico de los genitales ambiguos
y apoyo psicolgico
La actitud teraputica se inicia con la asignacin
precoz del sexo, que debe ser la del sexo gentico/
gonadal, por la posibilidad de mantener la fun-
cin reproductora. En la actualidad, se estn ob-
teniendo buenos resultados con la realizacin de
la reconstruccin genital (clitoroplastia y vagino-
plastia) en un mismo acto quirrgico (hacia el se-
gundo semestre de edad) siendo el objetivo la
correccin completa de los genitales externos
antes de los 18 meses de edad. Se debe ofrecer
apoyo psicolgico a las pacientes con ambige-
dad genital y una informacin completa e indivi-
dualizada a la familia1,5.
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SEGUIMIENTO Y PAPEL DEL PEDIATRA
DE ATENCIN PRIMARIA
El papel del pediatra de AP es fundamental en la
deteccin de los signos iniciales, como la pubar-
quia precoz en este caso, pero tambin otros que
hemos mencionado como piel grasa, acn o acele-
racin del crecimiento.
Para el control del tratamiento se utiliza la deter-
minacin de 4 androstendiona, que presenta me-
nos variacin circadiana que la 17-OHP y debe ha-
cerse en el nivel especializado.
Se necesita un control clnico adecuado de forma
conjunta entre el pediatra endocrinlogo y el de AP,
vigilando la velocidad de crecimiento, la madura-
cin sea, la curva de peso y el IMC1,3.
A largo plazo, ya en la edad adulta, habra que estar
pendiente de la aparicin de osteoporosis, infertili-
dad, hirsutismo, alteraciones menstruales en mu-
jeres y la aparicin de masas testiculares secunda-
rias a tejido suprarrenal ectpico en los varones.
Por ltimo, pero no menos importante, el pediatra
de AP puede constituir un gran apoyo para el nio
y la familia, reforzando la importancia del trata-
miento y conociendo el pronstico final, ya que las
formas clsicas con adecuado tratamiento y con-
trol hormonal suelen tener una talla adulta alrede-
dor de -1 DE para su talla gentica y las formas no
clsicas o tardas una talla final acorde con talla
gentica7,13.
CONFLICTO DE INTERESES
Los autores declaran no presentar conflictos de intereses en
relacin con la preparacin y publicacin de este artculo.
ABREVIATURAS
17-OHP: 17-hidroxiprogesterona ACTH: hormona adreno-
corticotropa AP: Atencin Primaria DE: desviacin estn-
dar GC: glucocorticoides HSC: hiperplasia suprarrenal
congnita IMC: ndice de masa corporal Pn: percentil n.
 lvarez Gil N, et al. Casos clnicos en Endocrinologa (n. 1): nia de seis aos con pubarquia
BIBLIOGRAFA
1. Labarta Aizpn JI, de Arriba Muoz A, Ferrndez Lon-
gs . Hiperplasia suprarrenal congnita. Protoc
Diagn Ter Pediatr. 2011;1:117-28. Disponible en
http://www.aeped.es/sites/default/files/documen
tos/10_hiperplasia_suprarrenal_congenita.pdf
(consultado el 21/01/2013).
2. Oliver A, Ezquieta B, Gussiny M. Hiperplasia supra-
rrenal congnita. En: Argente J, Carrascosa A, Gracia
R, Rodrguez Hierro F, eds. Tratado de Endocrinologa
Peditrica y de la Adolescencia. 2. edicin. Barcelo-
na: Doyma; 2000. p. 995-1042.
3. Snchez Bachena T. Hiperplasia suprarrenal congni-
ta. En: Pombo. Tratado de endocrinologa peditrica.
4. ed. Ciudad: Editorial; 2009.
4. Antal Z, Zhou P. Congenital adrenal hyperplasia:
diagnosis, evaluation, and management. Pediatr Rev.
2009;30:49-57.
5. Speiser W, Azizz R, Baskin L, Ghyzzoni L, Hensel T.
Congenital adrenal hyperplasia due to steroid 21 hy-
droxilase deficiency: an endocrine society clinical
practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2010;
95(9):4133-60.
6. Ezquieta Zubicaray B, Cueva Lpez E, Varela Junquera
JM, Jariego Fente C. Aportaciones del anlisis mole-
cular en la hiperplasia suprarrenal congnita. Acta
Pediatr Esp. 2001;59:479-96.
7. Alonso M, Ezquieta B. Hiperplasia suprarenal cong-
nita no clsica o tarda. Rev Esp Endocrinol Pediatr.
2012;3(Suppl).
8. Labarta JI, Bello E, Ruiz-Echarri, Rueda C, Martul P. Es-
tado en la edad adulta y propuesta de optimizacin
teraputica de la hiperplasia suprarrenal congnita.
An Pediatr. 2003;58(Supl 2):12-34.
9. Hindmarsh PC. Management of the child with con-
genital adrenal hyperplasia. Best Pract Res Clin Endo-
crinol Metab. 2009;23:193-208.
10. Nieman Lk. Diagnosis and treatment of nonclassic
(late-onset) congenital adrenal hyperplasia due to
21-hidroxylase. Up to Date, 2010.
11. Quintos JB, Vogiatzi MG, Harbison MD, New MI.
Growth hormone therapy alone or in combination
with gonadotropin-releasing hormone analog thera-
py to improve the height deficit in children with con-
genital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab.
2001:86:1511-7.
12. Lin-Su K, Vogiatzi MG, Marshall I, Harbison MD, Ma-
capagal MC, Betensky B, et al. Treatment with growth
hormone and luteinizing hormone releasing hormo-
ne analog improve final adult height in children con-
genital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab.
2005;90(6):3318-25.
13. Muthusamy K, Elamin M, Smishkin G. Adult height in
patients with congenital adrenal hyperplasia: a sys-
temic review and metanalisis. J Clin Endocrinol Me-
tab. 2010;151:U77-U82.
Rev Pediatr Aten Primaria. 2013;15:73-80 79
ISSN: 1139-7632 www.pap.es