Neuro Arsenico Agua

Neurotoxicid
Ral Alejandro Pacheco Ros

Universidad de Guanajuato
Campus Celaya Salvatierra
ad por
DCSI
Arsnico en
agua potable
Toxicologia de los Alimentos
Neurotoxicidad por Arsnico en agua potable Ral A.
Pacheco Ros Universidad de Guanajuato
Lic. Nutricin
INDICE
1. ANTECEDENTES...Pg. 2
2. CARACTERSTICAS QUMICAS Y QUMICA AMBIENTALES..Pg. 5
3. FUENTES AMBIENTALES DE EXPOSICINPg. 5
4. TOXICOCINTICA............Pg.7
4.1 ABSORCINPg. 7
4.2 DISTRIBUCIN...Pg. 7
4.3 BIOTRANSFORMACINPg. 7
4.4 EXCRECINPg. 9
5. TOXICODINAMIA..Pg. 11
5.1 MECANISMOS DE TOXICIDAD..Pg. 12
6. EFECTOS ADVERSOS.Pg. 13
6.1 EFECTOS CRNICOS..Pg. 13
6.1.2 EFECTOS NEUROLOGICOSPg. 13
7. INDICADORES DE EXPOSICIN Y TOXICIDADPg. 17
8. TOLERANCIA..Pag. 17
8.1 BIOTRANSFORMACIN DEL ARSNICO.Pag. 17
8.2 INDUCCIN DE PROTENAS DE ESTRS.Pag. 18
8.3 INDUCCIN DE LA HEMO-OXIGENASA.Pag. .18
8.4 INDUCCIN DE METALOTIONENAPag..19
9. EVALUACIN DEL RIESGO POR EXPOSICIN A ARSNICO.....Pag. 19
10. SUCEPTIBILIDAD A LA TOXICIDAD DEL ARSENICO..Pag. 20
11. PRUEBAS DE DIAGNOSTICOPag. 22
12. TRATAMIENTO Y MANEJO SOBRE EXPOCISION CRONICAPag. 25
BIBLIOGRAFIA:.Pag. 26
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1. ANTECEDENTES
El arsnico (As) han sido reconocido como el contaminante inorgnico en agua de

consumo humano ms ampliamente distribuido en el mundo (Smedley y col.,
2002; OMS, 2004). En zonas donde los niveles de As son mayores a los lmites
establecidos por la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) de 10 g/L para As, el
agua representa la principal fuente de este contaminante para los humanos. Varios
estudios realizados en zonas con hidroarsenicismo endmico han demostrado la
asociacin entre la exposicin a este contaminante y el cncer de piel, hgado,
rin y vejiga, neuropatas perifricas y desrdenes vasculares (Yoshida T. y col.,
2004)
Adems de los efectos mencionados anteriormente, estudios recientes sugieren

que afecta el funcionamiento del Sistema Nervioso Central (SNC).
Datos obtenidos en animales de experimentacin, indican que el txico atraviesa

la barrera placentaria, la barrera hematoencfalica y se acumulan en el cerebro
(Geeraerts, G. y col., 1986; Mullenix P.J. y col., 1995; Foulkes R. 1996; Ghafgazi T.
y col., 1980, ATSDR, 2002). Estudios en animales encontraron que el As afecta la
actividad locomotora y el aprendizaje, aunque estos efectos son dependientes de
la dosis, duracin de la exposicin y no existen suficientes datos que atribuyan los
cambios con alguna regin particular en el cerebro (Rodrguez V.M. y col., 2001;
Rodrguez V.M. y col., 2003). Los mecanismos de toxicidad propuestos para el As
estn asociados con la disminucin en la produccin de energa ATP (Hughes y
col., 2002)
La alteracin del metabolismo de monoaminas (Meja y col. 1997) y la funcin de

las enzimas del metabolismo de carbohidratos (Aposhian y col., 1989), as como la
inhibicin de los mecanismos de defensa contra el estrs oxidativo (Thomas y col.,
1993), lo cual puede provocar muerte celular Apoptosis (Larochette y col., 1999;
Nesnow y col., 2002).
La integridad del SNC en los humanos se puede evaluar a travs de distintas

tcnicas electrofisiolgicas y de imagen. Sin embargo, estos procedimientos son
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Lic. Nutricin
costosos y en muchas ocasiones no es posible identificar ligeros dficits. En el
caso de alteraciones asociadas con el comportamiento o el aprendizaje, las
pruebas neuropsicolgicas son herramientas que pueden darnos informacin
sobre la funcin integral del SNC, lo que permite evaluar ligeros dficit en las
funciones cognitivas como la atencin, la memoria, el lenguaje y la organizacin
visoespacial (Valciukas., 1991; Roselli M., 1997).
Otra de las ventajas que ofrecen estas pruebas, es su bajo costo por lo que es
posible utilizarlas como herramientas para evaluar los riesgos en sitios
contaminados con sustancias txicas (ATSDR, 1995). Una de las pruebas
estandarizadas ms utilizadas para evaluar los efectos sobre el SNC por la
exposicin a contaminantes ambientales es la Escala de Inteligencia Wechsler
para Nios (WISC-R por sus siglas en ingls) (Caldern y col. 2001a; Wasserman
1997, 2003 y 2004). A travs del WISC-R se obtienen puntuaciones de los
coeficientes intelectuales (CI`s) total, verbal y de ejecucin, los cuales son
indicadores globales de la funcin cognoscitiva. Sin embargo, categorizando las
subescalas del WISC-R (categoras de Bannatyme) tambin es posible evaluar
funciones cerebrales superiores que pudieran estar siendo afectadas por la
exposicin a agentes neurotxicos como el lenguaje, la comprensin, la memoria
a largo plazo, la organizacin visoespacial y la atencin (Vance y Singer, 1979 ).
Hay estudios reportados en los que se ha empleado este anlisis de factores,
como es el caso del plomo en nios expuestos a concentraciones menores de 10
ug/dL y se ha observado el efecto sobre la atencin sin haber una disminucin
significativa en la puntuacin total del CI (Wasserman G. y col., 1997, Calderon J.
Y col., 2001a). La figura compleja de Rey-Osterrieth, es otra prueba
neuropsicolgica que permite evaluar las habilidades ejecutivas, la memoria, la
organizacin visoespacial y las habilidades motoras en nios.
En relacin a los efectos neurotxicos asociados a la exposicin crnica al As en

poblacin infantil hay cuatro estudios. El primero estudio se realiz en Mxico en
nios residentes en una rea minero-metalrgica, encontrando una asociacin
inversa entre los niveles de As en orina ( x = 62.9 gAs/gcreat) y los puntajes en el
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Lic. Nutricin
CI verbal (Caldern J. y col., 2001a). Otro de los estudios se realiz en Taiwn en
adolescentes expuestos al As a travs del agua (concentraciones de 184 a 225
g/L), donde reportaron un impacto negativo entre la exposicin al As y la
memoria y la atencin (Tsai S.Y., y col. 2003). Uno de los estudios mas reciente se
realiz en Bangladesh, los investigadores reportaron una asociacin inversa entre
la concentracin de As en agua ( x = 117.8 45.2 g/L) y las puntuaciones en los
CIs de ejecucin y total. Esta asociacin se encontr en nios expuestos a
concentraciones mayores de 50 g/L de As en agua (Wasserman G. y col., 2004).
Finalmente en Mongolia China, se llev a cabo un estudio en adultos para evaluar
la salud mental a travs de un cuestionario y relacionarlo con la exposicin al As.
Se compararon las puntuaciones entre individuos residentes en reas con
concentraciones de As en agua de x = 5.3 5.2 g/L vs x = 158.3 24.7 g/L,
observando un riesgo 2.5 veces mayor de presentar problemas de salud mental en
los individuos de mayor exposicin comparados con los no expuestos (Fujino Y. y
col., 2004).
El papel de la nutricin en el desarrollo y organizacin funcional del SNC es bien

conocido y se sabe que la desnutricin afecta su maduracin. Estudios
neuroanatmicos revelan que las estructuras ms susceptibles a la desnutricin
son el hipocampo y el cerebelo (Strupp y Levitski, 1995). La desnutricin crnica
produce cambios irreversibles en regiones corticales en el cerebro en desarrollo
alterando el comportamiento y la funcin cognoscitiva (Kolb y col., 1989), en
estudios donde se ha empleado la prueba WISC-R se ha encontrado que nios
que sufrieron de desnutricin en los primeros aos de vida tuvieron puntuaciones
en el CI mas bajas, rendimiento escolar bajo y alteracin de las funciones
cognitivas comparados con nios bien nutridos (Grantham-McGregor y col., 1995;
Strupp y Levitski, 1995). Deficiencias de micronutrientes como el hierro, tambin
se han asociado con alteraciones cognitivas y de el comportamiento en nios
(Lozoff y col., 1991; Pollit ycol.,1993). La desnutricin y los factores socioculturales
adversos parecen actuar sinergicamente para deprimir el desarrollo y la
organizacin del cerebro. En Mxico, es comn encontrar reas con altos niveles
de contaminantes ambientales en poblaciones con deficiencias nutricionales. Por
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Lic. Nutricin
ejemplo, en zonas impactadas por la contaminacin por metales, se ha reportado
una prevalencia del 30% de deficiencia de hierro en nios menores de 9 aos
(Caldern J. y col., 2001a) y en zonas expuestas al DDT la proporcin de nios
con deficiencias en el crecimiento fue del 14% (Navarro M.E., 2001).
En Mxico, en la zona centro-norte del pas varias comunidades en seis estados

se abastecen de agua proveniente de acuferos contaminados con el txico (Del
Razo L.M. y col., 1993; Wyatt J. y col., 1998). Se ha estimado que
aproximadamente 6 millones de personas estn expuestas al As, de los cuales
aproximadamente el 35% representa a la infantil (Alarcn, M.A., y col., 1997; Daz-
Barriga, M. F. y col., 2000; Mndez M. & Armienta M.A., 2003; Smedley P.L. &
Kinniburgh D.G., 2002; INEGI, 2004).
2. CARACTERSTICAS QUMICAS Y QUMICA AMBIENTAL
El arsnico (As) es un elemento ubicuo, est clasificado como metaloide y, junto

con el nitrgeno y el fsforo, con los que comparte sus propiedades, pertenece al
grupo V de la Tabla Peridica. En estado oxidado, el As puede tener las valencias
+3 [As(III)] y +5 [As(V)J. Los compuestos de As(III) forman derivados piramidales
con un par de electrones no compartidos, lo que le permite formar complejos con
cidos de Lewis y metales de transicin.
En contraste, los compuestos de As(V) tienen una estructura trigonal bipiramidal,

en la cual los enlaces axiales suelen ser ms largos que los ecuatoriales. El As(V)
no tiene electrones no compartidos, lo que probablemente contribuye a su
estabilidad en la naturaleza. (ATSDR 2007)
3. FUENTES AMBIENTALES DE EXPOSICIN
El As se encuentra como materia de desecho en muchos minerales; tambin

puede ser liberado al ambiente por la actividad volcnica, la erosin de depsitos
minerales y por diversas actividades humanas.
Mxico es uno de los principales productores de As en el mundo, con cerca del 20

% de la produccin mundial. Adems de su presencia natural en pequeas
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cantidades en prcticamente todos los ecosistemas, las principales actividades
humanas que liberan este elemento al ambiente son el uso de combustibles fsiles
en plantas termoelctricas, los procesos de fundicin y refinacin de metales no
ferrosos (Pb, Zn y Cu), el uso para la proteccin de maderas, en especial el
mtodo conocido como cobre-cromo-arsnico, la manufactura de semiconductores
a base de arseniuro de galio e indio para la industria electrnica y el
almacenamiento inadecuado de desechos industriales que contienen As.
Las concentraciones de As en el aire en sitios alejados de actividades

antropognicas son de 1 a 3 ng/m3 mientras que, en reas industriales emisoras
de As, los niveles de este elemento pueden ser de 100 hasta 300 ng/m3. Las
concentraciones de As en el agua son usualmente menores a 10 Hg/L mientras
que, en sitios cercanos a minas o contaminados con minerales arsenicales,
fluctan entre 200 y 1 000 |g/L. Las concentraciones de As en el suelo varan de
1 a 40 mg/kg y, en reas agrcolas, pueden ser an ms altas por la presencia de
residuos de plaguicidas arsenicales.
El principal aporte de As a la dieta son los alimentos de origen marino, pues los
crustceos y peces marinos comestibles tienen las concentraciones ms altas de
As (0.1 a 90 ng/g). Sin embargo, el As presente en este tipo de alimentos es
arsnico orgnico, que es considerado como menos txico. La ingestin de As en
el agua de bebida (principalmente arsnico inorgnico) es una fuente de
exposicin muy importante para algunas poblaciones, por lo que puede ser un
problema grave de salud pblica. Este problema ha sido descrito en Taiwan, Chile,
Argentina, Mxico e India; en todas las regiones afectadas por la presencia de As
en el agua de bebida se rebasa varias veces el lmite mximo permisible para el
agua de bebida (50 ^ig As/L). El ingreso de As al organismo a travs del aire y
suelo es mucho menor, pero puede ser importante en poblaciones vecinas a
fuentes de emisin.
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Lic. Nutricin
4. TOXICOCINTICA
Las principales vas de entrada del As al organismo son el tracto gastrointestinal

(TGI) y el respiratorio. La absorcin por va drmica es baja y alcanza solamente
el 2 %.
4.1 ABSORCIN
En los seres humanos, y en la mayora de las especies animales, la absorcin de

compuestos arsenicales a travs del TGI es alta (95 %) cuando se administran en
solucin acuosa. La absorcin de As por va respiratoria depende del tamao de
las partculas inhaladas, de su solubilidad y de la forma qumica del compuesto. La
principal forma qumica presente en el aire es el As(III), el cual es de origen
antropognico. Las partculas grandes se depositan en las vas superiores, son
removidas por el movimiento ciliar y transportadas al TGI, en donde son
absorbidas dependiendo de su solubilidad. Las partculas menores de 7 (im se
absorben en un 75 a 85 %.
4.2 DISTRIBUCIN
Los arsenicales tienden a acumularse principalmente en hgado, rin, pulmn y

bazo. El As(III) se une preferentemente a los grupos sulfhidrilo de protenas como
la queratina, por lo que se deposita en pelo y uas.
4.3 BIOTRANSFORMACIN
El metabolismo del As se realiza principalmente en el hgado y, aunque su

mecanismo no est bien establecido, se propone que en l intervienen dos
procesos:
a) Reacciones de reduccin que convierten el As (V) en As(III), y
b) Reacciones de metilacin oxidativa que transforman el As (III) en especies

metiladas
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Lic. Nutricin
La metilacin del As que se ha propuesto requiere, primero, una reduccin del
As(V) a As(III); enseguida, la adicin del primer grupo metilo para obtener cido
monometil-arsnico (MMA); se postula que sta es seguida por una segunda
reduccin de MMA(V) a MMA(III) previa a la segunda metilacin, lo que produce el
cido dimeti-arsnico (DMA). Se ha propuesto a la S-adenosilmetionina como
donador de los grupos metilo y al glutatin reducido (GSH) como principal agente
reductor y transportador de As.
Es necesario que el arsenato (As V) se reduzca a arsenito (As III) antes que pueda
ocurrir la metilacin. Esta reaccin requiere del glutatin (Miller et al. 2002; Vahter
et al. 1983). Una parte del arsenito (As III) es metilada en el hgado por la
transferencia enzimtica del grupo metilo de la S-adenosilmetionina que forma el
arsenato de metilo (MMA V) y el arsenato de dimetilo (DMA V) (Aposhian et al.
2004; Styblo et al. 2002).
Los metabolitos resultantes de este proceso pueden ser excretados con mayor
facilidad.
Se considera que la metilacin es la principal va de desintoxicacin de arsnico,

aunque recientemente diversos estudios proponen otros mecanismos alternos de
desintoxicacin. Por ejemplo, se sabe que varias especies animales carecen de
mecanismos de metilacin del arsnico pero son capaces de excretar arsnico
inorgnico. (Vahter 2002). Esto sugiere que puede haber en los mamferos otros
mecanismos importantes de desintoxicacin de arsnico. Otras investigaciones
sugieren la existencia de mecanismos adicionales de desintoxicacin, como
defensas antioxidantes, resistencia a la apoptosis, y transporte (Yoshida et al.
2004).
Otras investigaciones del metabolismo del arsnico sugieren que la metilacin del
arsnico inorgnico puede ser una ruta de intoxicacin ms que de
desintoxicacin. Ms an, sugieren que los metabolitos metilados de arsnico
trivalente, especialmente el cido monometilarsenoso (MMA III) y el cido
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Lic. Nutricin
dimetilarsenoso (DMA III), "rara vez son capaces de interactuar con objetivos
celulares como protenas y ADN" (Kitchin 2001).
Aparentemente, la eficiencia de la metilacin en los seres humanos decrece a

dosis altas de arsnico. Los patrones observados en especies de arsnico
metilado (en orina) son similares entre hermanos y, entre padres y hermanos. Esto
sugiere que la metilacin del arsnico est ligada genticamente (Chung et al.
2002).
Cuando una persona sobrepasa la capacidad de metilacin del hgado, y sigue

expuesta a niveles altos de arsnico inorgnico, se observa un incremento en la
retencin del arsnico en los tejidos blandos.
4.4 EXCRECIN
l arsnico se excreta en la orina principalmente a travs de los riones. Los seres

humanos excretan una mezcla de arsnico inorgnico, arsnico monometilado y
arsnico dimetilado (pero no de arsnico trimetilado). Los metabolitos
pentavalentes MMA V y DMA V son menos txicos que los arsenitos o los
arseniatos (Marafante et al. 1987).
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Cerca del 50% del arsnico excretado en la orina humana es arsnico dimetilado,
el 25% es arsnico monometilado, y el resto es arsnico inorgnico (Buchet et al.
1981). No obstante, puede haber variaciones individuales en estos porcentajes.
Segn los datos de la Encuesta Nacional sobre Salud y Nutricin 2003-2004
(descritos tambin en la seccin "Evaluacin clnica, exmenes de laboratorio" de
este documento), conforme aumentan los niveles urinarios de arsnico total, el
porciento de las formas metiladas tambin aumenta. A niveles menores de
arsnico total en orina, predomina el arsnico inorgnico (Caldwell et al. 2008).
El llamado arsnico de los peces no se biotransforma in vivo, y en cambio es

excretado rpidamente, sin cambios, en la orina.
Despus de habrsele administrado a voluntarios humanos una sola inyeccin

intravenosa de arsnico inorgnico trivalente As (III), se observ que la mayora
del arsnico fue excretado por va urinaria en 2 das. Sin embargo, se registraron
pequeas cantidades de arsnico en la orina hasta 2 semanas despus (ATSDR
2007).
Se estima que la vida media del "arsnico de los pescados" en los seres humanos
es de menos de 20 horas, desalojado completamente por va urinaria en
aproximadamente 48 horas (ATSDR).
Dado que el arsnico se desaloja rpidamente de la sangre, los niveles

sanguneos de este elemento pueden ser normales aunque los niveles en la orina
se mantengan en un nivel elevado (ATSDR 2007).
Otras vas -menos importantes- de eliminacin del arsnico inorgnico son
descamacin de la piel,
incorporacin en cabello y uas
hece,
sudor.
5. TOXICODINAMIA
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Lic. Nutricin
La toxicidad del As es compleja pues depende de la va de exposicin, del estado
de valencia y de la forma qumica (inorgnica u orgnica) del compuesto, El
arsnico inorgnico es el responsable de la mayora de los casos de intoxicacin
en humanos.
En cuanto a las especies oxidadas, generalmente las sales inorgnicas de As(III)

son ms txicas que las de As(V) (cuadro 15.1) y la solubilidad de los compuestos
de arsnico inorgnico est relacionada con su toxicidad.
Existen pocos estudios sobre la toxicidad de los compuestos orgnicos del As y

los mecanismos enzimticos del proceso de mediacin, las consecuencias de la
formacin de especies de arsnico orgnico y su disposicin en los tejidos son
poco conocidos.
La forma en la que se encuentre el arsnico puede determinar su toxicidad.
En general, el arsnico inorgnico es ms txico que el arsnico orgnico.
El tipo de arsnico presente en ciertos mariscos (arsenobetaina y arsenocolina)

tiene aparentemente una toxicidad baja. No obstante, estudios en otros animales
sugieren que otros compuestos de arsnico orgnico (por ejemplo los metilo y
fenilo arseniatos) pueden producir efectos adversos comparables a los efectos
producidos por el arsnico inorgnico (ATSDR 2007).
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Lic. Nutricin
Algunos estudios in vitro sugieren que la absorcin celular del As (III) es mayor
que la del As (V)(Bertolero et al. 1987; Dopp et. al. 2004).
Aunque puede haber diferencias en la potencia de las diferentes formas qumicas

del arsnico (p. ej. los arsenitos tienden a ser ms txicos que los arseniatos),
estas diferencias parecen ser menores. Una excepcin a esta situacin est
ilustrada por el gas arsina, que es altamente txico (ATSDR 2007).
El arsnico metaloide se considera generalmente como no txico debido a su

insolubilidad en el agua y en los fluidos corporales.
Aunque puede haber grandes variaciones en la toxicidad de las diferentes formas

de arsnico, se pueden enlistar de mayor a menor toxicidad(Gorby 1988):
compuestos inorgnicos trivalentes

compuestos orgnicos trivalentes
compuestos inorgnicos pentavalentes
compuestos orgnicos pentavalentes
arsnico como elemento.
5.1 MECANISMOS DE TOXICIDAD
A continuacin se describen dos mecanismos que revelan cmo la toxicidad del

arsnico afecta la respiracin en los tejidos
El arsnico se une a los grupos sulfhdricos y desbarata a las enzimas que los
contienen. El As (III) es particularmente potente en este sentido. Como resultado
de estos efectos crticos enzimticos tambin se inhibe la ruta de oxidacin del
piruvato y el ciclo del cido tricarboxlico, se afecta la gluconeognesis, y se
reduce la fosforilacin oxidativa.
Otro mecanismo involucra la sustitucin del fsforo por el As (V) en muchas

reacciones bioqumicas
El arsenito no compite con el fosfato, pero tiende a pegarse a los grupos de ditiol.
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Lic. Nutricin
Cuando el As (V) menos estable reemplaza al anin de fsforo en los fosfatos,
ocurre una rpida hidrlisis de los enlaces de alta energa de compuestos como el
ATP. Este proceso implica la prdida de enlaces de fosfato de alta energa que
"trastocan" la respiracin mitocondrial (Rossman 2007).
La afinidad que muestra el arsnico por los grupos de tioles, ha hecho posible la
utilizacin de sustancias quelantes que contienen estos grupos para tratar la
intoxicacin aguda con arsnico.
El arsenito se pega especficamente a los receptores hormonales que contienen

grupos de tioles. De esta manera, previene que los esteroides se puedan unir
eficientemente a sus receptores (Lopez et al. 1990; Kaltreider et al. 2001).
Se piensa que el efecto diabetognico del arsnico puede estar relacionado con
su habilidad a unirse con e inhibir la accin del receptor de la insulina (Rossman
2007).
6. EFECTOS ADVERSOS
6.1 EFECTOS CRNICOS
Los efectos de la exposicin crnica a As dependen de la va de exposicin y se

presentan en varios sistemas incluyendo piel, sistema cardiovascular, vas
respiratorias, rin, hgado y sistema nervioso. El As es un agente teratognico,
mutagnico y carcinognico.
6.1.2 EFECTOS NEUROLOGICOS
Se han observado signos de neuropata central y perifrica en trabajadores
Expuestos a arsnico por las vas oral e inhalatoria, lo que afecta tanto a las fibras
motoras como a las sensoriales y produce degeneracin y desmielinizacin
axonal.
Algunas investigaciones que apoyan una asociacin revelan que los pacientes
expuestos al arsnico pueden presentar destruccin de los cilindros del axn, lo
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Lic. Nutricin
cual puede conducirlos a sufrir una neuropata perifrica. Esto se ha reportado
tanto en exposiciones agudas a dosis altas (>2 mg As/kg/da), como en
exposiciones repetidas a niveles menores (.03-0.1 mg As/kg/da) (Chakraborti et
al. 2003a, 2003b; ATSDR 2007).
A exposiciones agudas altas, el arsnico puede producir una encefalopata (>2mg

As/kg/da). (Uede y Furukawa 2003; Vantroyen et al. 2004; ATSDR 2007).
La intoxicacin por arsnico puede provocar una neuropata perifrica. La lesin

es una axonopata sensomotora.
El hallazgo clsico consiste en una neuropata perifrica que involucra ms

neuronas sensitivas que motoras, siguiendo una distribucin simtrica de guante y
calcetn (Murphy et al. 1981)
En las exposiciones a altos niveles de arsnico, el inicio de la neuropata puede

ocurrir despus de 7 a 14 das, presentndose de manera intensa
adormecimiento,
calambres musculares,
dolor espontneo,
parestesia,
sensibilidad muscular,
sudoracin en la parte distal de las extremidades inferiores (Bleecker 2007).
En la intoxicacin moderada, pueden apreciarse, de manera temprana, algunos

efectos sensitivos, particularmente una disestesia dolorosa. En casos de
intoxicacin ms severos, se aprecia una debilidad ascendente e incluso parlisis.
En un principio, estos casos pueden confundirse con un sndrome de Guillain-

Barr (polineuropata desmielinizante inflamatoria y aguda) (Donofrio et al. 1987).
Los nervios craneales rara vez se ven afectados, an en casos de intoxicacin

severa.
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Lic. Nutricin
El efecto neurolgico ms comn que se presenta en una intoxicacin crnica por
arsnico, es una neuropata perifrica predominantemente sensitiva en un patrn
"guante y calcetn".
El mecanismo de la neuropata causada por el arsnico puede ser similar al de la

neuropata causada por la deficiencia de tiamina (Sexton y Gowdy 1963). En este
caso, el arsnico inhibe la conversin del piruvato a acetilcoenzima A, causando la
interrupcin del ciclo de Krebs.
Las formas neurotxicas del arsnico incluyen al arsnico trivalente (arsenito), al

arsnico pentavalente (arseniato) y a los metabolitos metilados del arsnico, al
cido monometilarsnico y al cido dimetilarsnico (Foa et al. 1984).
Se ha reportado la presencia de encefalopatas posteriores a exposiciones agudas

y crnicas.
Las encefalopatas pueden aparecer en un lapso de 24 a 72 horas despus de la

intoxicacin aguda, aunque es ms comn que se desarrollen lentamente como
resultado de una exposicin crnica (Beckett et al. 1986).
La neuropata es principalmente sensitiva. La exposicin crnica afecta ms la

sensibilidad a la vibracin y a la posicin. En ocasiones, una exposicin crnica al
arsnico puede provocar una ligera debilidad en los msculos internos de las
extremidades (Bleecker 2007).
La neuropata se debe principalmente a la destruccin de los cilindros neuronales.
Los estudios de conduccin nerviosa y de electromiografas muestran

comnmente la presencia de una axonopata sensomotora, y pueden documentar
la severidad y progresin de la misma. Se ha reportado un efecto dosis-respuesta
entre la exposicin ambiental al polvo con arsnico y el umbral vibrotctil,
intensidad de temblores, estudios de conduccin nerviosa y firmeza en la postura
(Gerr and Letz 2000).
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Lic. Nutricin
El ndice acumulado de arsnico (exposicin al arsnico en agua de bebida) y los
niveles de arsnico en orina han sido asociados con un umbral de vibracin
elevado (Hafeman et al. 2005).
En personas con exposicin crnica se ha descrito la presencia de una neuropata

subclnica, definida por una conduccin nerviosa anormal, sin complicaciones ni
sntomas clnicos (Tseng 2003; ATSDR 2007).
La recuperacin de una neuropata provocada por exposicin crnica al arsnico

generalmente es lenta, puede tardar aos, y es posible que la recuperacin total
jams se logre.
El pronstico de recuperacin de casos leves de neuropata es excelente

(Bleecker 2007).
Algunos estudios de seguimiento de nios japoneses que consumieron

crnicamente leche contaminada con arsnico apuntan hacia una mayor
incidencia de:
dficits cognitivos,
epilepsia,
otros daos cerebrales, y
prdida severa de audicin (ATSDR 2007).
Los estudios epidemiolgicos y los reportes de casos no han confirmado la

prdida de audicin como secuela de una intoxicacin aguda o crnica por
arsnico (ATSDR 2007).
Existe una fuerza de asociacin limitada entre la exposicin crnica al arsnico y

los efectos neurolgicos, de acuerdo a la Agencia Internacional de Investigacin
sobre el Cncer (IARC) y el Consejo Nacional de Investigacin (NRC) (IARC 2004;
NRC 2000).
7. INDICADORES DE EXPOSICIN Y TOXICIDAD
16
Lic. Nutricin
Los niveles de concentracin de As en orina, sangre, cabello y uas se consideran
como marcadores de exposicin. Hasta el momento, la cuantifcacin del As en la
orina es el mejor de estos indicadores, aunque es necesario distinguir a las
especies arsenicales provenientes de la dieta, de las formas de arsnico
inorgnico y de los metabolitos MMA y DMA. Los valores tpicos de As urinario en
individuos no expuestos son menores de 10 Hg/L y el lmite de intervencin
ambiental que se ha propuesto es de 100 Hg/L. La cuantificacin de As en el
cabello y uas es un buen indicador de la exposicin crnica, mientras que los
niveles de As en sangre no lo son, debido a su corta vida media.
Las lesiones en la piel son los signos clnicos ms evidentes de la exposicin

crnica al As y hasta ahora se han utilizado como los indicadores clsicos de
diagnstico de exposicin al metaloide.
Como indicadores preclnicos de exposicin al As se pueden utilizar sus efectos

sobre varias enzimas de la ruta metablica del grupo hemo, incluyendo la
inhibicin de la coproporfringeno oxidasa y la hemo sintetasa, as como la
activacin de la hemo oxigenasa. Las alteraciones en la sntesis y degradacin del
grupo hemo causan un incremento en la excrecin urinaria de sus metabolitos
(porfirinas), por lo que se ha sugerido que las alteraciones en el patrn de
excrecin de las mismas, as como de metabolitos del As se utilicen como
indicadores preclnicos de intoxicacin.
8. TOLERANCIA
8.1 BIOTRANSFORMACIN DEL ARSNICO
Se considera como un mecanismo de destoxificacin, ya que algunas especies

-como el mono marmoset- que son incapaces de metabolizar el arsnico
inorgnico, son ms susceptibles a su toxicidad. En esta especie, la mayora del
As(V) que es absorbido se reduce a As(III) y se presenta mayor retencin tisular
de arsnico inorgnico en comparacin con aquellas especies que metabolizan al
metaloide.
17
Lic. Nutricin
La relacin entre la induccin del proceso de biometilacin y los procesos de
adaptacin o tolerancia al As, est apoyada por estudios en los cuales la
administracin de compuestos que inhiben la metilacin causan un incremento
tisular de arsnica inorgnico. De igual manera, los compuestos que disminuyen
los niveles de GSH -cuyo papel en el proceso de metilacin es determinante-
incrementan la toxicidad del As. Por otro lado, en algunos microorganismos se ha
descrito la capacidad de adaptacin o desarrollo de resistencia al As, por su
capacidad de biosintetizar compuestos trimetilados.
8.2 INDUCCIN DE PROTENAS DE ESTRS
La respuesta al estrs es un fenmeno de adaptacin o sobrevivencia que

requiere una reprogramacin transitoria de la clula para proteger de la agresin
externa a las macromolculas crticas. Las protenas de estrs (PE) por calor
(hsp90, por sus siglas en ingls y peso molecular) fueron las primeras que se
demostraron en clulas de mamferos y cuya induccin genera termo-tolerancia.
Las hsp pueden ser inducidas por varios agentes, entre ellos el As(III), lo que
genera tolerancia cruzada, ya que el agente inductor (As) y las protenas inducidas
(hsp) son diferentes.
Asimismo, la induccin de otras PE vara de acuerdo con el metal estudiado, la

especiacin qumica, el esquema de tratamiento, el tejido o tipo celular y la etapa
del desarrollo o la diferenciacin celular. Hay un gran nmero de PE que son
inducidas por As y, algunas de ellas, son caractersticas del mismo.
El perfil de induccin de PE puede servir como marcador de efecto para los

metales y para compuestos xenobiticos.
8.3 INDUCCIN DE LA HEMO-OXIGENASA
La hemo-oxigenasa (HO), protena de 35 kDa, se clasifica como PE (hsp35) por su

respuesta a varios agentes estresantes como radiaciones UV, perxido de
hidrgeno, As(III) y Cd, entre otros. Se ha observado que el As(III) induce a la HO
18
Lic. Nutricin
en varios tipos celulares. La HO cataliza la degradacin del grupo hemo para
convertirlo en biliverdina y, posteriormente, en bilirrubina.
Ambos metabolitos actan como agentes antioxidantes, por lo que la induccin de

la HO puede representar una defensa fisiolgica contra agentes que producen
estrs oxidativo, entre ellos As.
8.4 INDUCCIN DE METALOTIONENA
La metalotionena (MT) es una protena de bajo peso molecular, rica en residuos

de cistena, que participa en la homeostasis de Zn y Cu. La MT se considera una
PE y su induccin se propone como un mecanismo de defensa contra los efectos
txicos de metales, radiaciones UV y un gran nmero de compuestos qumicos.
Aunque la participacin de la MT en el proceso de tolerancia al As se ha estudiado
poco, se ha descrito que el As(III) induce a la MT heptica y que el pretratamiento
con Zn protege contra una dosis letal de As (III) e incrementa los niveles de MT
heptica, aunque no fue posible establecer una relacin causal entre los niveles
de MT y la tolerancia al As.
9. EVALUACIN DEL RIESGO POR EXPOSICIN A ARSNICO
El principal reto en el manejo del riesgo por As es establecer el lmite de

exposicin en trminos de costo-beneficio. La informacin recopilada ha generado
varios puntos de debate como:
La diferente toxicidad de las diversas especies qumicas del As.
La naturaleza de la relacin dosis-respuesta a dosis bajas para la estimacin de

cncer de piel y de rganos internos.
La incertidumbre de cul especie de As refleja la dosis activa.
La incertidumbre analtica a bajos niveles de exposicin.
La biodisponibilidad del As como factor de exposicin.
19
Lic. Nutricin
La interpolacin a dosis bajas de los datos de los estudios epidemiolgicos
realizados en zonas con niveles elevados de exposicin.
El conocimiento acerca de estos factores es determinante para la evaluacin del

riesgo y la toma de decisiones. El desarrollo de cncer en rganos internos est
adquiriendo mayor importancia que el cncer de piel, ya que su ndice de
mortalidad es ms elevado. Actualmente, los estudios estn dirigidos a establecer
si las curvas dosis-respuesta para desarrollar cncer pueden extrapolarse
linealmente a la regin de dosis bajas de la curva. Se ha calculado que el riesgo
de presentar cncer de rganos internos puede ser de
13/1000, para la ingesta diaria de 1 L de agua que contenga 50 pg As/L, que es el

lmite actual para As en el agua de bebida.
10. SUCEPTIBILIDAD A LA TOXICIDAD DEL ARSENICO
Existen varias investigaciones que resaltan la nocin de que existe una

susceptibilidad a la toxicidad del arsnico.
Se han observado variaciones interindividuales en la tasa de metilacin del

arsnico en hepatocitos primarios humanos (Drobna et al. 2004).
Las personas con un estatus nutricional pobre pueden incrementar la
absorcin de arsenitos en el hgado (y posiblemente en otras clulas). Esto
puede poner a prueba sus mecanismos de desintoxicacin, como la
metilacin (Rossman 2007).
Se ha demostrado que el hgado de animales desnutridos incrementa la
absorcin de arsenitos (Carbrey et al. 2003).
Diversos estudios epidemiolgicos, en los que se usaron metabolitos de
orina, revelaron la existencia de diferencias en la capacidad de metilacin
de arsnico entre grupos poblacionales e individuos (Hopenhayn-Rich et al.
1998; Chiou et al. 1995; Concha et al. 2002; Loffredo et al. 2003). Se
considera que una tasa baja de metilacin de arsnico est relacionada con
una tasa baja de excrecin.
20
Lic. Nutricin
No hay resultados concluyentes sobre el papel que juega la metilacin en la
desintoxicacin del arsnico. Algunas investigaciones sugieren que la
metilacin del arsnico inorgnico puede ser ms una ruta de intoxicacin
que de desintoxicacin (Kitchin 2001). Otras investigaciones sugieren que
otros mecanismos de desintoxicacin como el transporte, las defensas
antioxidantes o la resistencia a la apoptosis, quizs sean ms importantes
que la metilacin en el proceso de proteger a las clulas (Yoshida et al.
2004).
Varias investigaciones muestran que la enfermedad inducida por arsnico
aumenta en pacientes con mala alimentacin o desnutridos, quizs porque
en estas condiciones existe una menor metilacin del arsnico (Hsueh et al.
1995; Mitra et al. 2004; Steinmaus et al. 2005).
Se ha observado en estudios con animales que la metilacin del arsnico
se ve afectada por el estado nutricional. Una dieta baja en protena, colina o
metionina se asocia con menores tasas de excrecin de arsnico, lo cual
implica que hay menores tasas de metilacin (Rossman 2007).
Es posible que ciertas sustancias donadoras de grupos metilo (como el
folato) sean importantes en el proceso de desintoxicacin del arsnico en
humanos. Una deficiencia de cido flico aumenta el riesgo de cnceres en
roedores y en humanos. Proveer a un sujeto con un complemento de folato,
reduce ese riesgo (Rossman 2007). Inclusive, en las clulas que no realizan
la metilacin del arsnico, el folato puede ser importante por otras razones:
una deficiencia de folato inhibe la reparacin del ADN y altera el patrn de
metilacin del mismo (Rossman 2007).
El arsnico y el selenio pueden ser mutuamente antagonistas (Zeng et al.
2005).
Existe la hiptesis de que los bajos niveles de selenio en el suelo pueden
exacerbar la toxicidad del arsnico y su carcinogenicidad en regiones
donde se presentan altos niveles de arsnico en el agua de bebida
(Spallholz et al. 2004).
En Taiwn, varias personas expuestas al arsnico presentaron una
reduccin en el porcentaje de arsnico inorgnico en orina, mientras que el
21
Lic. Nutricin
porciento de DMA aument con la concentracin de selenio urinario y de
tocoferol alfa (vitamina E) en suero (Rossman 2007).
Puesto que posiblemente los niveles altos de selenio en el cuerpo
promuevan la metilacin de arsnico, se puede proponer que la
combinacin de selenio con vitamina E (u otros antioxidantes) pueden ser
una manera til y segura de prevenir efectos adversos sobre la salud en
individuos sobre expuestos al arsnico (Rossman 2007).
11. PRUEBAS DE DIAGNOSTICO
El diagnstico clnico de la intoxicacin por arsnico comnmente es difcil porque

tanto la intoxicacin aguda como la crnica manifiestan un amplio espectro de
signos y sntomas, los cuales dependen de:
dosis,
forma qumica del arsnico
ruta de exposicin
tiempo transcurrido desde la exposicin.
Despus de estabilizar al paciente, el mdico debe ordenar de inmediato pruebas

de laboratorio que le permitan obtener valores de base. Despus debe mantener
un monitoreo peridico, siguiendo las indicaciones apropiadas.
Es necesario obtener una muestra de orina y realizar un anlisis de arsnico

puesto que los niveles de este metaloide en orina tienden a disminuir rpidamente
durante las 24-48 horas siguientes a una exposicin aguda.
Dependiendo del estado clnico del paciente, el mdico puede ordenar pruebas
generales para marcadores biolgicos de exposicin, y pruebas especficos para
marcadores biolgicos de efecto.
Pruebas generales para marcadores biolgicos de efecto.
Biometra hemtica con diferencial y frotis perifrico.
22
Lic. Nutricin
Nitrgeno, urea y creatinina.
Enzimas hepticas.
Estudios de conduccin nerviosa (en caso de que haya sntomas neurolgicos

perifricos).
Electrocardiograma.
Placa abdominal de rayos X.
Placa de rayos X de trax.
Pruebas especficas para marcadores biolgicos de exposicin.
La principal prueba diagnstica de laboratorio para una exposicin reciente de

arsnico es la medicin en orina.
La mejor muestra es aquella en la que se colecta la orina de 24 horas para

determinar arsnico y creatinina. Esta muestra es la que mejor revela la cantidad
de arsnico excretada. (No todos los laboratorios ajustan el valor de arsnico por
gramo de creatinina, lo que explica la dilucin y la concentracin de la muestra).
Puede ser de ayuda en una emergencia tomar muestras de orina en el momento

(para arsnico y creatinina). Es necesario dividir la concentracin de arsnico por
los gramos de creatinina para ajustar la concentracin del arsnico.
Se considera anormal que los valores de arsnico total sobrepasen los 100
microgramos por litro (g/L) (ATSDR 2007).
No obstante, el medir el arsnico total en orina humana sirve para evaluar la

exposicin conjunta de todas las rutas de exposicin y de todas las clases de
arsnico.
Por lo tanto, es importante que al medir el arsnico total en orina, el mdico

pregunte sobre el consumo reciente de mariscos (moluscos bivalvos, crustceos)
y de algas marinas en las ltimas 48 horas. Estos alimentos pueden aumentar de
23
Lic. Nutricin
manera significativa los niveles totales de arsnico en orina (en ocasiones hasta
en varios miles de g/L) (Kales et al, 2006).
Cuando el nivel total de arsnico en orina se encuentre alto y se tiene la sospecha

de que los mariscos son uno de los agentes causales, se debe considerar la
solicitud de una especiacin de arsnico (p. ej. un anlisis de compuestos
orgnicos de arsnico o bien de las diferentes especies inorgnicas, no tanto los
niveles totales)..
En el caso de que no se pueda hacer un anlisis de especiacin, se debe

suspender la ingesta de mariscos y adems ordenar una repeticin del arsnico
total en orina en los siguientes 2 o 3 das.
Los resultados de la Encuesta Nacional de Salud y Nutricin 2003-2004 muestran

que conforme se incrementan los niveles de arsnico total en orina de <20 a 20-50
microgramos por litro y a >50 g/L, el porcentaje de arsnico total en orina se
debe a la arsenobetaina (arsnico de los peces), con porcentajes de la media de
62.7% para niveles de arsnico total en orina >50 g/L (CDC 2009).
Algunas investigaciones sugieren que algunos riesgos leves para la salud pueden
estar asociados con niveles de arsnico total en orina >50 g/L (ACGIH 2001;
WHO 2001; Tseng et al. 2005, Valenzuela et al., 2005).
Marcadores biolgicos de efecto
Varias pruebas de laboratorio pueden solicitarse para evaluar el estado clnico de

un paciente en quien se sospecha intoxicacin por arsnico. Si los resultados son
anormales, sirven para confirmar las sospechas clnicas.
Una biometra hemtica con diferenciales puede dar pistas sobre
anemia inducida por arsnico,

eosinofilia,
leucopenia
trombocitopenia.
24
Lic. Nutricin
12. TRATAMIENTO Y MANEJO SOBRE EXPOCISION CRONICA
En el caso del tratamiento de pacientes con exposicin crnica, es primordial la

identificacin de la fuente txica, la remocin del paciente de la misma, y la
administracin de medidas paliativas.
Hay investigaciones que sugieren que el uso de anlogos de la vitamina A

(retinoides) puede ayudar en el tratamiento de queratosis pre-cancerosas debidas
al arsnico (Elmariah et al. 2008).
La recuperacin de una intoxicacin crnica por arsnico, especialmente de una

neuropata perifrica, puede tardar meses, e inclusive puede no ser del todo
completa.
La terapia de quelacin no ayuda a mejorar una neuropata por intoxicacin con

arsnico que ya est establecida.
Un ensayo clnico prospectivo simple ciego, controlado con placebo, en el que se

utiliz DMPS, revela una mejora significativa en los signos y sntomas de una
intoxicacin crnica por arsnico (Mazumder et al. 2001).
Los pacientes que muestran una exposicin excesiva al arsnico (revelada en los
exmenes de orina) o que presenten los efectos clnicos de tal exposicin, y en los
que no se sepa cul es exactamente la fuente de exposicin, deben ser evaluados
de diferentes maneras: se deben realizar exmenes ambientales (por ejemplo en
el agua de bebida), buscar una posible exposicin provocada, y realizar una
investigacin en el sitio de trabajo.
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Ral Alejandro Pacheco Ros

6.1.2 EFECTOS NEUROLOGICOSPg. 13

7. INDICADORES DE EXPOSICIN Y TOXICIDADPg. 17

8.1 BIOTRANSFORMACIN DEL ARSNICO.Pag. 17

8.2 INDUCCIN DE PROTENAS DE ESTRS.Pag. 18

8.3 INDUCCIN DE LA HEMO-OXIGENASA.Pag. .18

8.4 INDUCCIN DE METALOTIONENAPag..19

9. EVALUACIN DEL RIESGO POR EXPOSICIN A ARSNICO.....Pag. 19

10. SUCEPTIBILIDAD A LA TOXICIDAD DEL ARSENICO..Pag. 20

11. PRUEBAS DE DIAGNOSTICOPag. 22

12. TRATAMIENTO Y MANEJO SOBRE EXPOCISION CRONICAPag. 25

El arsnico (As) han sido reconocido como el contaminante inorgnico en agua de

Adems de los efectos mencionados anteriormente, estudios recientes sugieren

Datos obtenidos en animales de experimentacin, indican que el txico atraviesa

La alteracin del metabolismo de monoaminas (Meja y col. 1997) y la funcin de

La integridad del SNC en los humanos se puede evaluar a travs de distintas

En relacin a los efectos neurotxicos asociados a la exposicin crnica al As en

El papel de la nutricin en el desarrollo y organizacin funcional del SNC es bien

En Mxico, en la zona centro-norte del pas varias comunidades en seis estados

2. CARACTERSTICAS QUMICAS Y QUMICA AMBIENTAL

El arsnico (As) es un elemento ubicuo, est clasificado como metaloide y, junto

En contraste, los compuestos de As(V) tienen una estructura trigonal bipiramidal,

3. FUENTES AMBIENTALES DE EXPOSICIN

El As se encuentra como materia de desecho en muchos minerales; tambin

Mxico es uno de los principales productores de As en el mundo, con cerca del 20

Las concentraciones de As en el aire en sitios alejados de actividades

Las principales vas de entrada del As al organismo son el tracto gastrointestinal

En los seres humanos, y en la mayora de las especies animales, la absorcin de

Los arsenicales tienden a acumularse principalmente en hgado, rin, pulmn y

El metabolismo del As se realiza principalmente en el hgado y, aunque su

a) Reacciones de reduccin que convierten el As (V) en As(III), y

b) Reacciones de metilacin oxidativa que transforman el As (III) en especies

Se considera que la metilacin es la principal va de desintoxicacin de arsnico,

Aparentemente, la eficiencia de la metilacin en los seres humanos decrece a

Cuando una persona sobrepasa la capacidad de metilacin del hgado, y sigue

l arsnico se excreta en la orina principalmente a travs de los riones. Los seres

El llamado arsnico de los peces no se biotransforma in vivo, y en cambio es

Despus de habrsele administrado a voluntarios humanos una sola inyeccin

Dado que el arsnico se desaloja rpidamente de la sangre, los niveles

Otras vas -menos importantes- de eliminacin del arsnico inorgnico son

En cuanto a las especies oxidadas, generalmente las sales inorgnicas de As(III)

Existen pocos estudios sobre la toxicidad de los compuestos orgnicos del As y

La forma en la que se encuentre el arsnico puede determinar su toxicidad.

En general, el arsnico inorgnico es ms txico que el arsnico orgnico.

El tipo de arsnico presente en ciertos mariscos (arsenobetaina y arsenocolina)

Aunque puede haber diferencias en la potencia de las diferentes formas qumicas

El arsnico metaloide se considera generalmente como no txico debido a su

Aunque puede haber grandes variaciones en la toxicidad de las diferentes formas

compuestos inorgnicos trivalentes

5.1 MECANISMOS DE TOXICIDAD

A continuacin se describen dos mecanismos que revelan cmo la toxicidad del

Otro mecanismo involucra la sustitucin del fsforo por el As (V) en muchas

El arsenito se pega especficamente a los receptores hormonales que contienen

6.1 EFECTOS CRNICOS

Los efectos de la exposicin crnica a As dependen de la va de exposicin y se

6.1.2 EFECTOS NEUROLOGICOS

Se han observado signos de neuropata central y perifrica en trabajadores

A exposiciones agudas altas, el arsnico puede producir una encefalopata (>2mg

La intoxicacin por arsnico puede provocar una neuropata perifrica. La lesin

El hallazgo clsico consiste en una neuropata perifrica que involucra ms

En las exposiciones a altos niveles de arsnico, el inicio de la neuropata puede

En la intoxicacin moderada, pueden apreciarse, de manera temprana, algunos