IBUPROFENO

Nombre Comercial
Advil
Algiasdin
Algidrin
Alogesia
Altior
Babypiril
Dadosel
Dalsy
Diltix
Doctril
Dolbufen
Dolorac
Dorival
Espidifen
Feminalin
Gelofeno
Ibubex
Ibufen
Ibumac
Ibuprox
Isdol
Junifen
Narfen
Neobufren
Nodolfen
Norvectan
Nurofen
Oberdol
Paidofebril
Pirexin
Saetil
Tedifebrin

Presentacin
Cpsulas de 200 mg y 400 mg.
Comprimidos de 200 mg, 400 mg y 600 mg.
Comprimidos recubiertos de 200 mg , 400 mg y 600 mg.
Comprimidos retard de 600 mg y 800 mg.
Solucin de 200 mg/ ml.
Sobres de 100 mg, 200 mg, 400 mg y 600 mg.
Sobres efervescentes de 200 mg y 600 mg.
Suspensin de 100 mg/ 5 ml.
Supositorios de 500 mg.

Indicaciones
Dolor agudo leve-moderado.

Dolor crnico.

Dolor oncolgico, especialmente asociado a metstasis seas.

Tratamiento sintomtico de enfermedades inflamatorias reumticas.

Dosis
Adultos

VO: 200-400 mg/4-6h 600 mg/6-8h. Mximo 4,2 g/da.

Comprimidos retard de 800 mg: 2 comp/24 h.
Comprimidos retard de 600 mg: 1 comp/12 h.
Rectal: 500 mg/6-8 h.

.- Nios
VO: 5-10 mg/kg cada 6-8h. Mximo 40 mg/kg/da.

Farmacocintica
Inicio de accin
Analgesia en menos de 30 minutos. Efecto antiinflamatorio en menos de 7 das.

Efecto mximo
Analgsico en unas 2 horas. Antiinflamatorio en 1-2 semanas.

Duracin
Analgesia 6-8 h.

Metabolismo
Es metabolizado en el hgado por oxidacin dando lugar a 2 metabolitos
inactivos.

Eliminacin
Mayoritariamente renal. Un pequeo porcentaje se elimina por va biliar.

Toxicidad
Depresin respiratoria, cianosis, somnolencia, vrtigo, nistagmus.
Interacciones
Disminuye el efecto antihipertensivo de los betabloqueantes y de los diurticos
de asa.

El uso concominante de cido acetilsaliclicoaumenta los niveles sricos de

Ibuprofeno. La administracin de otros AINES, anticoagulantes o la ingestin de
alcohol junto con ibuprofeno aumenta el riesgo de sangrado.

Efectos Secundarios

SNC: Somnolencia, confusin, vrtigo, cefalea.

Cardiovasculares: Edema perifrico, hipertensin arterial, palpitaciones.
Respiratorios: Broncoespasmo, disnea.
GI: Dispepsia, nauseas, vmitos, alteraciones de la funcin heptica, ulcera
gastroduodenal, hemorragia digestiva.
Renales: insuficiencia renal aguda, azoemia, cistitis, hematuria.
Dermatolgicas: urticaria y prurito.
Hematolgicas: prolongacin del tiempo de sangrado, leucopenia,
trombocitopenia, anemia aplsica, anemia hemoltica.
Otros: tinitus, visin borrosa.

NAPROXENO.
Es un antiinflamatorio no esteroideo de uso general, empleado en el tratamiento
del dolor leve a moderado, la fiebre, la inflamacin y la rigidez.
Contenido

Composicin
Cada tableta contiene 250 mg o 500 mg de naproxeno.
Farmacologa
El naproxeno es un antiinflamatorio no esteroideo con propiedades analgsicas
y antipirticas.
Farmacocintica
El naproxeno es rpida y completamente absorbido en el tracto gastrointestinal.
La mxima concentracin de naproxeno en plasma se obtiene en 2 a 4 horas
despus de la administracin. La ingestin de alimentos y anticidos con
magnesio o aluminio puede disminuir la velocidad de absorcin, en el caso de
que estos contengan bicarbonato de sodio, puede aumentar la velocidad de
absorcinNaproxeno .Es un antiinflamatorio no esteroideo de uso general,
empleado en el tratamiento del dolor leve a moderado, la fiebre, la inflamacin y
la rigidez.
Composicin
Cada tableta contiene 250 mg o 500 mg de naproxeno.

Farmacologa

El naproxeno es un antiinflamatorio no esteroideo con propiedades analgsicas

y antipirticas.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA:

NAPROXENO es un agente antiinflamatorio no esteroidal (AINE) con

propiedades analgsicas y antipirticas.
NAPROXENO en s se absorbe rpida y completamente en el tracto
gastrointestinal, con una biodisponibilidad in vivo de 95%.
NAPROXENO es bioequivalente desde el punto de vista de la magnitud de
absorcin (ABC) y niveles mximos (Cmx); sin embargo, los productos difieren
en su patrn de absorcin. Estas diferencias entre los productos de
NAPROXENO se refieren tanto a la forma qumica usada de NAPROXENO
como a su formulacin. Aun con las diferencias observadas en el patrn de
absorcin, la vida media de eliminacin de NAPROXENO no cambia entre los
productos, y va de 12 a 17 horas.
Los niveles de NAPROXENO en el estado estacionario se alcanzan en 4 a 5
das, y el grado de acumulacin de NAPROXENO es consistente con esta vida
media. Esto sugiere que las diferencias en el patrn de liberacin solamente
representan un papel insignificante en los niveles plasmticos alcanzados en el
estado estacionario. Despus de la administracin de tabletas de NAPROXENO,
los niveles plasmticos mximos se alcanzan en 2 a 4 horas. Despus de la
administracin oral de NAPROXENO sdico, los niveles mximos se alcanzan
en 1 a 2 horas. La diferencia en las velocidades de absorcin entre los dos
productos se debe a la solubilidad acuosa aumentada de la sal sdica del
NAPROXENO.
NAPROXENO tiene un volumen de distribucin de 0.16 l/kg. A niveles
teraputicos, NAPROXENO est unido en ms del 99% a la albmina.
Con dosis de NAPROXENO mayores de 500 mg/da hay un aumento menos que
proporcional en los niveles plasmticos debido a un aumento en la depuracin
causado por la saturacin de la unin a las protenas plasmticas a dosis
mayores. Sin embargo, la concentracin de NAPROXENO libre contina
aumentando proporcionalmente con la dosis.
NAPROXENO se metaboliza ampliamente a 6-O-desmetil-NAPROXENO, y ni el
compuesto original ni los metabolitos inducen enzimas metabolizantes.
La depuracin de NAPROXENO es de 0.13 ml/min/kg. Aproximadamente 95%
de NAPROXENO es excretado en la orina, principalmente como NAPROXENO
(menos del 1%), 6-O-desmetil-NAPROXENO (menos del 1%), o sus conjugados
(66-92%).
La vida media plasmtica del anin en el hombre vara de 12 a 17 horas. La vida
media correspondiente de los metabolitos de NAPROXENO y sus conjugados
son menores de 12 horas, y se ha encontrado que sus velocidades de excrecin
coinciden muy estrechamente con la velocidad de desaparicin de
NAPROXENO del plasma.
Los metabolitos se pueden acumular en los pacientes con insuficiencia renal.
Nios: Los niveles de NAPROXENO en plasma son similares a los que se
encuentran en adultos normales despus de una dosis de 500 mg. La vida
media terminal parece ser similar en nios y adultos. No se realizaron estudios
de farmacocintica de NAPROXENO en nios menores de 5 aos.
Insuficiencia renal: No se ha determinado la farmacocintica de NAPROXENO
en sujetos con insuficiencia renal. Dado que NAPROXENO, sus metabolitos y
conjugados se excretan principalmente a travs del rin, existe la posibilidad de
que los metabolitos de NAPROXENO se acumulen en pacientes con
insuficiencia renal.

NIMESULIDA
Tabletas
Analgsico, antipirtico, antiinflamatorio

FORMA FARMACUTICA Y FORMULACIN:

Cada TABLETA contiene:
Nimesulida.................................................................... 100 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPUTICAS:
NIMESULIDA tabletas est indicado como coadyuvante para el alivio de la
inflamacin, dolor y fiebre producida por infecciones agudas de las vas
respiratorias superiores.
Dismenorrea primaria, inflamacin, reumatismo, esguinces, torceduras,
fracturas, artritis reumatoide, osteoartritis, bursitis, en intervenciones quirrgicas,
tromboflebitis y desrdenes ginecolgicos.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA:
La NIMESULIDA es un antiinflamatorio no esteroideo con propiedades
analgsicas y antipirticas. Se absorbe bien por va oral sin que afecte la
presencia de alimentos; se une a protenas plasmticas en 99%, siendo
metabolizado en el hgado. Los niveles plasmticos se aprecian a partir de 1.27
minutos despus de su administracin, la vida media es de aproximadamente
107.26 minutos. El efecto teraputico de NIMESULIDA es el resultado de su
habilidad para inhibir la sntesis de prostaglandinas, va inhibicin de la
ciclooxigenasa.
El mecanismo de accin de NIMESULIDA es muy complejo y puede tener
interferencia con la produccin y accin de mediadores de otras prostaglandinas
como enzimas, derivados txicos oxigenados, citocinas, factor de actividad
platelal (PAF) o histamina, la inhibicin de O2 est posiblemente relacionada con
los efectos sobre los leucocitos polimorfonucleares, al incremento en AMPc y al
subsecuente aumento de la actividad de las protenas cinasa A, que puede
interferir con la quimiotaxis. La NIMESULIDA se metaboliza extensamente (de 1
a 3% es excretado inalterado en la orina) aproximadamente 79% se excreta en
la orina en varios metabolitos y en heces aproximadamente 20%.
La NIMESULIDA es completamente biotransformada en 4-hidroxi-nimesulida,
libre de formas conjugadas; este metabolito aparentemente parece contribuir a la
actividad antiinflamatoria del compuesto; la ligera acumulacin de este
metabolito en pacientes con moderada deficiencia renal, parece no tener
significancia clnica; sin embargo, no es bien conocido.

MELOXICAM
Tabletas
Antiinflamatorio

FORMA FARMACUTICA Y FORMULACIN:

Cada TABLETA contiene:
Meloxicam........................................................................ 7.5 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPUTICAS:
MELOXICAM est indicado en el tratamiento de las siguientes entidades:
Osteoartritis.
Dolor e inflamacin a consecuencia de traumatismos y gota.
Artritis reumatoide.
Periartritis de las articulaciones escapulohumeral y coxofemoral.
Distensiones musculares.
Procesos inflamatorios en tejidos blandos en vas respiratorias y en ginecologa,
por ejemplo, dismenorrea primaria.

FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA:
Posterior a su administracin oral MELOXICAM tiene una absorcin aproximada
de 90%, la cual no se modifica con los alimentos.
La administracin de 7.5 15 mg de MELOXICAM cada 24 horas, originan
concentraciones plasmticas pico de 0.4 a 1.0 mcg/ml y de 0.8 a 2 mcg/ml,
respectivamente. Las concentraciones en estado de equilibrio se logran en 3-5
das.
El 99% de MELOXICAM se liga a protenas plasmticas. El frmaco tiene una
buena distribucin en el organismo, pero particularmente logra adecuada
penetracin en lquido sinovial, llegando a niveles equivalentes a la mitad de las
concentraciones plasmticas.
El metabolismo de MELOXICAM es principalmente por oxidacin del grupo
metilo de la molcula tiazolil.
Aproximadamente 50% de la dosis se elimina por va urinaria y el resto se
excreta por heces.
En orina solamente hay trazas del frmaco intacto, mientras que en materia fecal
se ha observado en 5%. Se ha calculado que la vida media de eliminacin de
MELOXICAM es de 20 horas. La farmacocintica del frmaco no se modifica en
presencia de insuficiencia renal o heptica, siempre y cuando sean de grado
moderado a medio.
MELOXICAM es un derivado del cido enlico con acciones antiinflamatoria
analgsica y antipirtica. Estas acciones se logran a merced de su capacidad de
inhibicin de la sntesis de prostaglandinas.
Estudios comparativos realizados en animales de experimentacin con artritis
han demostrado que MELOXICAM posee un margen teraputico ms elevado
en comparacin con otros AINEs.
MELOXICAM tiene la capacidad de inhibir la sntesis de prostaglandinas con
mayor potencia en el lugar de la inflamacin y no sobre rin o mucosa gstrica,
ello se debe principalmente a que el frmaco acta inhibiendo la COX-2 en vez
de la COX-1.
Los estudios clnicos han demostrado que la incidencia de efectos secundarios
gastrointestinales incluyendo perforacin, hemorragias o lceras es menor en
pacientes que son tratados con MELOXICAM comparativamente con otros
antiinflamatorios no esteroides.

PIROXICAM

Es un miembro del grupo de Medicamentos antiinflamatorios no Esteroides y

como tal, tiene tambin accin analgsica y antipirtica. El mecanismo exacto de
accin no ha sido claramente establecido, pero muchas de sus acciones
parecen estar asociadas principalmente con la inhibicin de la sntesis de
Prostaglandinas. El piroxicam inhibe la sntesis de prostaglandinas en los tejidos
corporales por inhibicin de la ciclooxigenasa, una enzima que cataliza la
formacin de los precursores de las prostaglandinas (endoperxidos) a partir del
cido araquidnico.

Farmacocintica

Absorcin: El piroxicam es bien absorbido despus de su administracin oral.

Los Alimentos disminuyen la velocidad pero no la magnitud de la dosis
administrada. La administracin del piroxicam no parece estar afectada por la
administracin concomitante de Anticidos. Seguido a la administracin oral de
una dosis de 20 mg de piroxicam la Droga aparece en el Plasma dentro de 15 a
30 minutos alcanzndose las mximas concentraciones dentro de 3 a 5 horas.
Seguido a la administracin diaria repetida de piroxicam aparece una
acumulacin sustancial de la droga. La concentracin plasmtica estable
generalmente se alcanza entre los 7 y 12 das.

Distribucin: El piroxicam se distribuye en el lquido sinovial en concentraciones

de cerca del 40 % de las concentraciones plasmticas. Sin embargo, se ha
observado una sustancial variacin individual.
Metabolismo: El piroxicam se metaboliza ampliamente. La droga es
metabolizada principalmente por hidroxilacin seguida por conjugacin con el
cido glucurnico. Los metabolitos reportados del piroxicam no inhiben la
sntesis de prostaglandinas y tienen poca o ninguna accin antiinflamatoria.

Excrecin: El piroxicam y sus metabolitos son excretados principalmente en la

Orina y heces fecales. La excrecin urinaria es el doble de la excrecin fecal. Se
excreta principalmente como Metabolitos y menos del 5 % de la dosis
administrada se excreta en forma inalterable por la orina y heces. La vida media
plasmtica es de 14 a 158 horas en adultos sanos.

KETOROLAC

El ketorolac es un frmaco anti-inflamatorio no esterodico que tambin posee

propiedades analgsicas y antipirticas. Qumicamente, se asemeja a la
indometacina y al tolmetin. El ketorolac est indicado como analgsico para el
alivio a corto plazo del dolor. Cuando se administra sistmicamente su eficacia
analgsica y el comienzo del efecto son similares a los de la morfina, pero
acompaados de menos efectos secundarios, en particular somnolencia,
naseas y vmitos. El ketorolac se administra igualmente por va oral y, en
algunos pases existe una solucin oftalmica que se utiliza en el tratamiento de
la conjuntivitas alrgica primaveral y el dolor e inflamacin subsiguientes a una
ciruga oftlmica.

Mecanismo de accin

Los efectos antiinflamatorios de ketorolac pueden ser consecuencia de la

inhibicin perifrica de la sntesis de prostaglandinas mediante el bloqueo de la
enzima ciclooxigenasa. Las prostaglandinas sensibilizan los receptores del dolor,
y su inhibicin se cree que es responsable de los efectos analgsicos del
ketorolac. La mayora de los AINEs no modifican el umbral del dolor ni afectan a
las prostaglandinas existentes, por lo que el efecto analgsico es ms
probablemente perifrico. La antipiresis puede ocurrir a travs de la dilatacin
perifrica causada por una accin central sobre el hipotlamo. Esto se traduce
en un flujo creciente de la sangre cutnea y prdida subsiguiente de calor. Otros
efectos debidos a la inhibicin de las prostaglandinas son la disminucin de la
citoproteccin de la mucosa gstrica, las alteraciones de la funcin renal, y la
inhibicin de la agregacin plaquetaria. El ketorolac presenta una dbil actividad
como bloqueante anticolinrgico y alfa-adrenrgico.
Las gotas oftlmicas de ketorolac reducen la prostaglandina E2 en el humor
acuoso secundaria a la inhibicin de la biosntesis de prostaglandinas. No causa
efectos significativos sobre la presin intraocular.
Farmacocintica

El ketorolac se administra por va oral, parenteral, o como una solucin

oftlmica. Las dosis parenterales y orales ocasionan perfiles farmacocinticos
similares. La absorcin es rpida y completa, pero la forma intramuscular se
absorbe ms lentamente. Los alimentos disminuyen la velocidad, pero no la
extensin de la absorcin con la dosis oral.
La biodisponibilidad tras la administracin oral es del 80 al 100%. Despus de la
administracin oftlmica, la absorcin sistmica es pequea y las
concentraciones sricas mnimas, pero detectables. Las concentraciones
plasmticas mximas despus de la inyeccin intramuscular y de la
administracin oral se alcanzan a los 30-60 minutos y 1 hora, respectivamente.
Despus de la inyeccin intramuscular, el inicio de la analgesia se produce en 10
minutos, con una duracin de accin de 6-8 horas. Tras la administracin oral, la
analgesia se produce en 30-60 minutos, con una duracin de accin de 6-8
horas.
El ketorolac no parece distribuirse ampliamente. Se une en ms del 99% a las
protenas del plasma. Este frmaco atraviesa la placenta y se distribuye en la
leche materna en pequeas cantidades. La semi-vida es de 3,5-9,2 horas en
adultos jvenes y 4,7-8,6 horas en los ancianos. La semi-vida puede prolongarse
hasta 10 horas en pacientes con insuficiencia renal, siendo necesario un
reajuste de la dosis.
El ketorolac se metaboliza por hidroxilacin en el hgado para formar p-
hidroxiketorolac, que tiene una potencia de menos del 1% del frmaco original.
Tambin se elimina por conjugacin con cido glucurnico. El ketorolac y sus
metabolitos se excretan principalmente en la orina (91%), y el resto se elimina
en las heces.

DICLOFENAC

El diclofenac es un anti-inflamatorio no esteroidico que exhibe anti-inflamatorias,

analgsicas, antipirticas y actividades en modelos animales.

Mecanismo de accin

El mecanismo de accin del diclofenac, como el de otros AINE, no se conoce por

completo, pero parece implicar la inhibicin de las vas de las ciclooxigenasas
(COX-1 y COX-2) vas.El mecanismo de accin del diclofenac tambin puede
estar relacionado con la inhibicin de la prostaglandina sintetasa.

Farmacocintica
Despus de una dosis oral, el diclofenaco se absorbe en 100% despus de la
administracin oral en comparacin con la administracin intravenosa, medida
por la recuperacin de la orina. Sin embargo, debido al metabolismo de primer
paso, slo alrededor del 50% de la dosis absorbida es disponible
sistmicamente. Despus de la administracin oral repetida, no se produce
acumulacin del frmaco en plasma. La presencia de alimentos retrasa la
absorcin y disminuye las concentraciones plsmaticas mximas, pero no afecta
la absorcin global. El diclofenac presenta una frmacocintica lineal, siendo las
concentraciones plasmticas proporcionales a las dosis.

El volumen aparente de distribucin del diclofenac de 1,3 L/kg. El diclofenac se

une extensamente (> del 99%) a las protenas sricas humanas, principalmente
a la albmina. La unin a protenas sricas es constante en el intervalo de
concentraciones (0,15 a 105 mg / mL) logrado con las dosis recomendadas.

El diclofenac se difunde dentro y fuera del fluido sinovial: la difusin dentro de la

articulacin se produce cuando los niveles plasmticos son ms altos que los del
lquido sinovial, despus de lo cual el proceso se revierte. Se desconoce si la
difusin en la articulacin desempea un papel en la eficacia de diclofenac.

Diclofenac se elimina a travs del metabolismo y la posterior excrecin urinaria y

la biliar del glucurnido y los conjugados de sulfato de los metabolitos. La vida
media terminal de diclofenac sin cambios es de aproximadamente 2 horas.
Aproximadamente el 65% de la dosis se excreta en la orina y aproximadamente
el 35% en la bilis como conjugados de diclofenaco sin cambios ademas de los
cinco metabolitos identificados. Dado que la eliminacin renal no es una va
importante de eliminacin de diclofenaco sin cambios, no es necesario ajustar la
dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada disfuncin renal.

NABUMETONA

La nabumetona es un frmaco anti-inflamatorio activo por va oral. Se trata de un

profrmaco que requiere de una biotransformacin para producir un metabolito
activo con propiedades anti-inflamatorias, analgsicas y antipirticas. El
metabolito activo posee una estructura qumica parecida al naproxen.

La nabumetona se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoide y de la

osteoartritis. Los estudios epidemiolgicos, en particular el estudio ARAMIS
(Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System, 1997) han
mostrado que la nabumetona puede ocasionar menos efectos gastrointestinales
que otros anti-inflamatorios, aunque no se pueden establecer conclusiones
definitivas debido a la ausencia de estudios clnicos comparativos controlados.

Mecanismo de accin
La nabumetona es un profrmaco que requiere la conversin al metabolio activo
(6-MNA) para ejercer su actividad farmacolgica. La accin anti-inflamatoria de
la nabumetona se debe a la inhibicin perifrica de la sntesis de las
prostaglandinas debida a la inhibicin de la enzima ciclooxigenasa por la 6-MNA.
Los estudios farmacolgicos han demostrado que la 6-MNA tiene una actividad
preferente sobre la isoenzima ciclooxigenasa 2 (COX-2) aunque esta accin no
es totalmente selectiva y el frmaco tambin inhibe la ciclooxigenasa-1 (COX-1)
enzima presente en los tejidos gstrico y renal.

Las prostaglandinas sensibilizan los receptores del dolor, con lo que su inhibicin
es la responsable de la accin analgsica de la nabumetona. Como ocurre con
los dems anti-inflmatorios, el umbral de dolor o las prostaglandinas ya
existentes no son afectadas por la nabumetona, por lo que los efectos
analgsicos son ms bien perifrico, La antipiresis se debe a una diltacin
perifrica producida por una accin central sobre el hipotlamo, lo que ocasiona
un aumento del flujo sanguneo superficial con la subsiguiente prdida de calor.

La inhibicin de la sntesis de las prostaglandinas puede ocasionar un deterioro

de la funcin renal, una reduccin de la citoproteccin de la mucosa gstgrica y
una inhibicin de la agregacin plaquetaria.

Farmacocintica

Las dosis orales de nabumetona son bien absorbidas por el tracto digestivo. Los
alimentos aumentan la velocidad de la absorcin y, por tanto, las
concentraciones plasmticas mximas, pero no afectan la cantidad total de
frmaco absorbida. La nabumetona como tal es indetectable en el plasma
debida a su rpida biotransformacin a su metabolito activo el cido 6-metoxi-
naftilactico. A travs del metabolismo heptico, el 35% de la nabumetona es
convertida a 6-MNA y otros metabolitos no identificados. Se han observado
concentraciones importantes de 6-MNA en el lquido sinovial.

La 6-MNA es posteriormente convertido en glucurnidos en el hgado siendo

eliminado de esta forma en la orina en su mayor parte (< 80%). Slo el 9% es
eliminado en las heces.

ROFECOXIB

COMPOSICION:

DIEX* 12.5: Cada tableta contiene:

Rofecoxib................................................................. 12.5 mg
DIEX* 25: Cada tableta contiene:

Rofecoxib....................................................................... 25 mg
MECANISMO DE ACCION: DIEX* (rofecoxib) es un analgsico, antiinflamatorio
no esteroideo; inhibidor selectivo de la COX-2, disminuye los precursores de
prostaglandinas proinflamatorias. Rofecoxib no inhibe la COX-1 a
concentraciones teraputicas, por lo cual no afecta las prostaglandinas
citoprotectoras.

FARMACOCINETICA: La biodisponibilidad oral de rofecoxib a dosis teraputicas

de 12.5, 25 y 50 mg es de 93%.

El tiempo para alcanzar la concentracin mxima (Tmx.) es de 2 a 3 horas.

El estado estable se logra despus de 4 das de administracin y la

concentracin es de 321 ng/ml con dosis de 25 mg diarios.

Los alimentos no afectan la concentracin mxima (Cmx.) ni el rea bajo la

curva (ABC), el Tmx. se retarda 1 a 2 horas, por lo cual se puede administrar
con o sin alimentos.

Los anticidos disminuyen el rea bajo la curva en pacientes ancianos y la

Cmx. en 20% aproximadamente. El volumen aparente de distribucin (Vd) es
de 91 y 86 lt. despus de dosis de 12.5 y 25 mg, respectivamente.

La unin a protenas es de 87%. Rofecoxib se biotransforma extensamente en el

hgado a metabolitos inactivos por enzimas citoslicas. Rofexocib no afecta
significativamente el sistema de citocromo P450. Rofecoxib se elimina como
metabolitos en 72% por orina y menos de 1% como medicamento no alterado. El
14% se excreta en heces como medicamento no alterado. La vida media de
eliminacin (T1/2) es de 17 horas en el estado estable.

INDOMETACINA
Cpsulas
Antirreumtico y analgsico

FORMA FARMACUTICA Y FORMULACIN:

Cada CPSULA contiene:
Indometacina................................................................... 25 mg

INDICACIONES TERAPUTICAS:
INDOMETACINA est indicada en el tratamiento de la osteoartritis moderada a
severa; artritis reumatoidea moderada a severa, incluyendo agudizaciones de la
enfermedad crnica; espondilitis anquilosante moderada a severa; dolor agudo
de hombro (bursitis subacromial aguda/tendinitis supraespinal), como
tratamiento de la artritis gotosa aguda, de la artropata degenerativa de la
cadera, dolor lumbosacro, as como en el manejo de la inflamacin, dolor e
hinchazn consecutivos a operaciones ortopdicas o a maniobras de reduccin
e inmovilizaciones.
FARMACOCINTICA Y FARMACODINAMIA:
INDOMETACINA es un antiinflamatorio no esteroideo con propiedades
antipirticas y analgsicas. Al igual que otros AINEs, INDOMETACINA es un
inhibidor potente de la sntesis de prostaglandinas. Se ha demostrado que las
concentraciones teraputicas alcanzadas tambin tienen un efecto in vivo..
Las prostaglandinas sensibilizan los nervios aferentes y potencian la accin de la
bradicinina en la induccin del dolor en modelos animales. Adems, se sabe que
las prostaglandinas son mediadores de la inflamacin. La inhibicin de la
sntesis de prostaglandinas en tejidos perifricos por INDOMETACINA puede
estar involucrada en su accin antiinflamatoria.
INDOMETACINA es un agente antiinflamatorio efectivo, adecuado para el uso
prolongado en artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante y osteoartritis.
INDOMETACINA alivia los sntomas pero no altera el curso de la enfermedad.
INDOMETACINA suprime la inflamacin en la artritis reumatoidea, efecto que se
demuestra por el alivio del dolor y disminucin de la fiebre, aumento de volumen
y tumefaccin.
La mejora de los pacientes con artritis reumatoidea, tratados con
INDOMETACINA se demostr por disminucin del volumen articular, del nmero
promedio de articulaciones comprometidas y rigidez matutina, as como por la
diminucin en la morbilidad, demostrada por una disminucin en el tiempo para
caminar y por una mejor capacidad funcional, demostrada por un aumento en la
fuerza de sujecin.
INDOMETACINA disminuye el flujo sanguneo cerebral basal y estimulado con
CO2, efecto que desaparece despus de una semana de tratamiento. No se ha
establecido la importancia clnica de este efecto.
Despus de una dosis oral nica de 25 mg INDOMETACINA es absorbida
rpidamente, obtenindose concentraciones plasmticas mximas
aproximadamente de 1 mcg/ml, en cerca de 2 horas.
Las cpsulas de INDOMETACINA administradas oralmente tienen una elevada
biodisponibilidad, absorbindose 90% de la dosis en 4 horas.
INDOMETACINA se elimina por excrecin renal, metabolismo y excrecin biliar.
INDOMETACINA se incorpora a la circulacin enteroheptica de manera
apreciable.
Se estima que la vida media promedio de INDOMETACINA es aproximadamente
de 4.5 horas, pero en ausencia de circulacin enteroheptica, su vida media
promedio es de 90 minutos.
Con un rgimen teraputico usual de 25 50 mg tres veces al da, las
concentraciones plasmticas de INDOMETACINA en el estado de equilibrio son,
en promedio, 1.4 veces mayores que las obtenidas despus de la primera dosis.
INDOMETACINA existe en el plasma como el frmaco original y sus metabolitos
desmetil, desbenzoil y desmetil-desbenzoil, todos en forma no-conjugada.
Aproximadamente 60% de la dosis oral se recupera en la orina como el frmaco
original y sus metabolitos; mientras que 33% se recupera en las heces.
En adultos, 99% de INDOMETACINA se une a protenas plasmticas. En
infantes prematuros no hay evidencia de que INDOMETACINA desplace a la
bilirrubina, efecto que podra aumentar la incidencia de encefalopata por
bilirrubina (kernicterus). INDOMETACINA atraviesa la barrera hematoenceflica
y hematoplacentaria.

Accin antiinflamatoria: Se ha reportado que INDOMETACINA es ms potente

que el cido acetilsaliclico, la fenilbutazona o la hidrocortisona. Tambin se ha
demostrado que INDOMETACINA ejerce un efecto favorable sobre la poliartritis
inducida experimentalmente y es ms activa que la fenilbutazona o el cido
acetilsaliclico en la supresin de las manifestaciones tardas de la artritis
diseminada.

Actividad antipirtica: Se ha demostrado que INDOMETACINA es

aproximadamente nueve veces ms potente que la aminopirina, 24 veces ms
potente que la fenilbutazona y 43 veces ms potente que el cido acetilsaliclico.

Actividad analgsica: Las dosis moderadas de INDOMETACINA elevan el

umbral de respuesta a la presin sobre reas inflamadas en la rata.
Cualitativamente INDOMETACINA acta como un analgsico del tipo
antiinflamatorio-antipirtico representado por los salicilatos y no del tipo
narctico representado por la morfina.
Se encontr que INDOMETACINA es 28 veces ms potente que el cido
acetilsaliclico y 14 veces ms potente que la fenilbutazona.

CIDO MEFENAMICO

DESCRIPCION

El cido mefenmico es un agente anti-inflamatorio no esterodico. El cido

mefenmico se utiliza como anlgsico y para aliviar la dismenorrea primaria.
Tambin se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoide y osteoartritis. Tiene
actividad antipirtica.

Mecanismo de accin: los efectos antiinflamatorios de este frmaco resultan de

una inhibicin perifrica de la sntesis de prostaglandinas producida por la
inhibicin de la enzima ciclooxigenasa. Las prostaglandinas sensibilizan los
receptores del dolor y su inhibicin es la responsable de los efectos analgsicos
del cido mefenmico. A diferencia de otros frmacos anti-inflamatorios, el cido
mefenmico antagoniza los efectos de prostaglandinas pre-existentes mediante
una competicin en los lugares de fijacin de las mismas. Esto tambin puede
contribuir a los efectos analgsicos del frmaco. La antipiresis se debe a una
accin central sobre el hipotlamo que ocasiona una dilatacin perifrica. Esto
resulta en un aumento del flujo sanguneo perifrico con la subsiguiente prdida
de calor. Como consecuencia de la inhibicin de las protaglandinas, el cido
mefenmico produce una reduccin de la citoproteccin gastrointestinal y una
cierta inhibicin de la agregacin plaquetaria.
Farmacocintica: El cido mefenmico se administra por va oral aunque la va
rectal es una alternativa para algunos pacientes. La absorcin por el tracto
gastrointestinal es rpida y completa con unas concentraciones mximas que se
obtienen entre las 2 y 4 horas para el cido mefenmico. Sin embargo, el
alimento disminuye esta absorcin en un 26% producindose las
concentraciones plasmticas mximas a las 3-4 horas. No se conoce
completamente como este producto se distribuye en el organismo aunque se
sabe que se une extensamente a las protenas del plasma. No se sabe si este
agente cruza la placenta aunque s se sabe que aparece en la leche materna en
pequeas cantidades.

El metabolismo heptico tiene lugar sobre todo mediante oxidacin. El cido

mefenmico es metabolizado sobre todo a sus derivados 3'-hidroximetil y 3'-
carboximetilados. Seguidamente se forman glucurnidos. La semi-vida de
eliminacin del cido mefenmico es de 2 horas. El frmaco y sus metabolitos
se excretan sobre todo en la orina (70%) y un 20-30% se elimina en las heces,
probablemente mediante una excrecin biliar. No se requieren reajsustes en las
dosis en caso de insuficiencia renal.

MORFINA

DESCRIPCION

La morfina es el alcaloide ms importante obtenido de las semillas de la

adormidera o la planta del opio, Papaver somniferum. La morfina es el prototipo
de los agonistas opiceos y se sigue extrayendo del opio debido a la dificultad
que tiene su sntesis qumica. La morfina, en forma de sulfato o de clorhidrato se
puede administrar mediante mltiples vas de administracin. El sulfato de
morfina es un potente analgsico utilizado para el alivio del dolor agudo o
crnico moderado o grave, y tambin se utiliza como sedante pre-operatorio y
como suplemento a la anestesia general. La morfina es el frmaco de eleccin
para el tratamiento del dolor asociado al infarto de miocardio y al cncer.
Tambin se utiliza frecuentemente durante el parto, dependiendo sus efectos
sobre las contracciones uterinas del momento en el que se administra.

Mecanismo de accin: la morfina es un potente agonista de los receptores

opiceos . Los receptores opiceos incluyen los (mu), k (kappa), y d (delta),
todos ellos acoplados a los receptores para la protena G y actuando como
moduladores, tanto positivos como negativos de la transmisin sinptica que
tiene lugar a travs de estas protenas. Los sistemas opioides-protena C
incluyen el AMP-cclico y el fosfolipasa-3C-inositol-1,4,5-trifosfato. Los opioides
no alteran el umbral del dolor de las terminaciones de los nervios aferentes a los
estmulos nociceptivos, ni afectan la transmisin de los impulsos a lo largo de los
nervios perifricos. La analgesia se debe a los cambios en la percepcin del
dolor a nivel espinal que ocasionan al unirse a los receptores m2, d y k, y a un
nivel ms elevado, a los receptores m1 y k3. La morfina, al igual que otros
opiceos no muestra un efecto "techo" analgsico.

Los opioides actan como agonistas de los receptores k cerrando los canales de
potasio voltaje-dependientes y abriendo los canales de potasio calcio-
dependientes (agonistas de los receptores m y d) lo que ocasiona una
hiperpolarizacin y una reduccin de la excitabilidad de la neurona. La unin de
los opiceos a sus receptores estimula el intercambio de guanosina trifosfato
(GPT) del complejo de la protena G, liberndose una subunidad de dicho
complejo que acta sobre el sistema efector. En el caso de la analgesia inducida
por los opioides, el sistema efector es la adenilato ciclasa y el AMP-cclico
localizado en la parte interna de la membrana plasmtica neuronal. De esta
forma, los opioides disminuyen el AMP-cclico intracelular inhibiendo la adenilato
ciclasa, una enzima que modula la liberacin de neurotransmisores nociceptivos
como la sustancia P, el GABA o la dopamina.

Los opioides tambin actan como moduladores de los sistemas endocrino e

inmunolgico. As, inhiben la liberacin de vasopresina, somatostatina, insulina y
glucagn, todo ello debido al bloqueo de los neurotransmisores GABA y
acetilcolina. No se sabe muy bien como los agonistas opiceos estimulan al
mismo tiempo procesos estimulantes e inhibitorios.

Desde del punto de vista clnico, la estimulacin de los receptores m producen

analgesia, euforia, depresin circulatoria, disminucin del peristaltismo, miosis y
dependencia. Los mismos efectos son producidos por la estimulacin de los
receptores k, que ademas producen disforia y algunos efectos psicomimticos
(p.j. desorientacin). La miosis es producida por un efecto excitador del
segmento autonmico del ncleo del nervio oculomotor, mientras que la
depresin respiratoria se debe a un efecto directo sobre el centro que, en el
cerebro, regula la respiracin.

Los agonistas opiceos aumentan el tono muscular de la porcin antral del

estmago, el duodeno y intestino grueso y los esfnteres. Al mismo tiempo,
reducen las secreciones gstricas, pancreticas y biliares todo lo cual resulta en
constipacin y retraso de la digestin. El tono de la vejiga urinaria tambin
aumenta con los agonistas opiceos, al igual que el del msculo detrusor,
urteres y esfinter vesical lo que puede ocasionar retencin urinaria. Otros
efectos clnicos que pueden producir los opiceos son supresin de la tos,
hipotensin y naseas/vmitos. Los efectos antitusivos de los agonistas
opiceos se deben a una accin directa sobre los receptores del centro de la tos
de la mdula y se consiguen con dosis menores que las necesarias para la
analgesia. La hipotensin se debe a un aumento de la liberacin de histamina y
a una depresin del centro vasomotor de la mdula. La induccin de la nausea
es el resultado de una estimulacion directa del sistema vestibular.
Farmacocintica

el sulfato de morfina se administra por va oral, parenteral, intratecal, epidural y

rectal. Cuando se administra por va oral tiene entre el 16% y el 33% de la
potencia que se observa cuando se administra por va intravenosa. Esta prdida
de actividad se debe a que la morfina experimenta una metabolizacin heptica
de primer paso significativa despus de su administracin oral. Se absorbe muy
bien por el intestino y, por va rectal, su absorcin es incluso ms rpida. Los
alimentos aumentan la absorcin de la morfina. Despus de la administracin
oral, los efectos analgsicos mximos se alcanzan a los 60 minutos; despus de
la administracin rectal a los 20-40 minutos; despus de la administracin
subcutnea o intramuscular a los 50-90 minutos y despus de su administracin
intravenosa a los 20 minutos. Existen formulaciones retardadas cuyo efecto est
retrasado y cuyos niveles plasmticos son menos altos pero ms prolongados
que los de la morfina normal. La semi-vida de eliminacin de la morfina es de
1.5-2 horas, si bien la analgesia se suele mantener entre 3 y 7 horas. En los
nios pequeos, el metabolismo de la morfina depende de la edad: los neonatos
prematuros tienen una mayor dificultad en transformar la morfina en sus
glucurnidos, de manera que en los prematuros la semi-vida de la morfina es de
unas 9 horas, en los neonatos nacidos a trmino de unas 6-7 horas y de 2 horas
en los nios mayores de 11 das. El volumen de distribucin en todos estos
nios es independiente de la edad.

La morfina intraespinal produce un alto grado de analgesia en dosis mucho

menores que las de otros analgsicos, siendo adems su aclaramiento ms
lento. As, una dosis intratecal de 0.2 a 1 mg ocasiona una analgesia sostenida
de hasta 24 horas. La administracin epidural de morfina proporciona una
analgesia que comienza a los 15-30 minutos y dura entre 4 y 24 horas. Aunque
la morfina epidural es rpidamente absorbida, pasando a la circulacin
sistmica, la analgesia se prolonga incluso cuando ya no existen niveles
detectables del frmaco en el plasma. Cuando se utiliza la administracin
intratecal, las dosis deben ser mucho ms bajas: son suficientes dosis
equivalentes al 10% de las epidurales para conseguir los mismos efectos
analgsicos.

No pueden predecirse los efectos analgsicos de la morfina en funcin de los

niveles plasmticos, aunque para cada paciente existe individualmente una
concentracin plsmatica mnima analgsicamente efectiva. La respuesta de los
pacientes a la morfina depende de la edad, estado fsico y psquico y el haber
sido medicado con opiceos en otras ocasiones. Tampoco hay una relacin clara
entre niveles plasmticos y reacciones adversas, aunque lgicamente, a
mayores concentraciones suelen producirse mayores efectos secundarios.
La morfina se metaboliza fundamentalmente en el hgado mediante las enzimas
del citocromo P450 2D6, pero tambin se metaboliza parcialmente en el cerebro
y los riones. Los principales metabolitos son el 3-glucurnido, el 6-glucurnido y
el 3,6-glucurnido. Si se administran dosis muy altas de morfina, el 3-
glucurnido antagoniza los efectos de la morfina produciendo hiperalgesia y
mioclono. Se cree que este metabolito es el responsable del desarrollo de
tolerancia a la morfina. Por el contrario, el metabolito 6-glucurnido es un
analgsico ms potente que la propia morfina.

La morfina se elimina en forma de los conjugados anteriores por va urinaria y

biliar. El 90% de la dosis administrada se elimina en la orina de 24 horas,
mientras que el 7-10% se elimina en las heces. En los pacientes con disfuncin
renal, puede producirse una acumulacin de los metabolitos con el
correspondiente aumento de los efectos txicos.

METADONA

La metadona es agonista opiceo sinttico, fuerte relacionado estructuralmente

con la morfina. La metadona es una mezcla racmica siendo el ismero L el
responsable de los efectos analgsicos. El D-ismero de la metadona tiene
mucho menos efecto analgsico y carece de la actividad depresora respiratoria y
de la responsabilidad de la adiccin, pero tiene efectos antitusivos. La metadona
es el agente ms frecuentemente utilizado en los programas de abstinencia a
opiceos y mantenimiento con supervisin mdica y es un analgsico efectivo
para el alivio del dolor agudo o crnico. El tratamiento con metadona est
estrictamente regulado debido a que induce la dependencia aopiceos. El
tratamiento eficaz de metadona requiere tratamiento individualizado del
paciente, incluido el apoyo psicosocial integral y el acceso a los servicios
mdicos y de rehabilitacin.

La metadona se considera un agente de segunda lnea en el tratamiento del

dolor agudo crnico. La metadona es til en pacientes que han desarrollado
tolerancia a otros agonistas opiceos o han desarrollado efectos secundarios
graves. Otros beneficios de la metadona en el tratamiento de dolor crnico
incluyen la falta de metabolitos activos, alta biodisponibilidad despus de la
administracin oral y rectal, y el bajo costo.

Mecanismo de accin: la metadona es un potente agonista del receptor -

opioide. Los receptores opiceos incluyen (mu), kappa (kappa) y delta (delta),
que han sido reclasificados por la Unin Internacional de Farmacologa
subcomit como OP1 (delta), OP2 (kappa) y OP3 (). Estos receptores estn
acoplados con la G-protena (protena de unin a nucletidos de guanina-
receptores) y funcionan como moduladores, tanto positivos como negativos, de
la transmisin sinptica a travs de protenas G que activan protenas efectoras.
Los sistemas-protena G de opioides incluyen ciclasa adenilato-monofosfato de
adenosina cclico (AMPc) y fosfolipasa3 C (PLC)-inositol 1,4,5 trifosfato (Ins
(1,4,5) P3)-Ca 2). Los ismeros pticos de la metadona difieren en sus
afinidades de unin para los receptores de opiceos. El R-ismero de metadona
tiene una mayor afinidad por los receptores 1 y 2 que la S-metadona o el
racemato. Parece que R-metadona tiene un patrn de unin al receptor similar a
la morfina, mientras que la S-metadona no contribuye a los efectos opioides de
la metadona racmica. Los ismeros de metadona y el racemato tienen bajas
afinidades para los receptores delta y kappa.

Los opiceos no alteran el umbral de dolor de las terminaciones nerviosas

aferentes a los estmulos nociceptivos, ni afectan a la conductividad de los
impulsos a lo largo de los nervios perifricos. La analgesia est mediada por los
cambios en la percepcin del dolor en la mdula espinal (2, delta, kappa-
receptores) y en los niveles ms altos en el sistema nervioso central (receptores
1-y kappa3). No hay lmite mximo efecto de la analgesia por opiceos.
Tambin se altera la respuesta emocional al dolor. La unin del opiceo estimula
el intercambio de guanosina trifosfato (GTP) de la guanosina difosfato (GDP) en
el complejo de la protena G. La unin de GTP conduce a una liberacin de la
subunidad de la protena G, que acta sobre el sistema efector. En este caso de
la analgesia inducida por opioides, el sistema efector es la adenilato ciclasa y
AMPc situado en la superficie interna de la membrana plasmtica. Por lo tanto,
los opiceos disminuyen el AMPc intracelular mediante la inhibicin de la
adenilato ciclasa que modula la liberacin de neurotransmisores nociceptivos
como la sustancia P, el GABA, dopamina, acetilcolina y noradrenalina.

Los opiceos tambin modulan el sistema endocrino y el sistema inmunolgico.

Los opiceos inhiben la liberacin de vasopresina, somatostatina, insulina y
glucagn. Clnicamente, la estimulacin de los receptores produce la
analgesia, euforia, depresin respiratoria, miosis, disminucin de la motilidad
gastrointestinal, y la dependencia fsica. La metadona tiene un efecto eufrico
relativamente bajo debido a su larga duracin de accin y comienzo de accin
lento. Esto hace que metadona que sea poco atractiva como una droga de
abuso y un agente apropiado para el tratamiento de la dependencia de opiceos.
Durante la adiccin, el funcionamiento del receptor opiceo se altera debido a la
exposicin repetida a los opiceos. El tratamiento con metadona normaliza el
proceso neurolgico y endocrino. La metadona produce un bloqueo de la euforia
inducida por la herona.

La miosis es producida por una accin excitatoria en el segmento autnomo del

ncleo del nervio motor ocular comn. La depresin respiratoria es causada por
la accin directa de los agonistas de opiceos en los centros respiratorios en el
tronco cerebral. Los agonistas opiceos aumentan el tono del msculo liso en la
parte antral del estmago, el intestino delgado (especialmente el duodeno), el
intestino grueso, y los esfnteres. Los agonistas opiceos tambin disminuyen
las secreciones del estmago, el pncreas y el tracto biliar. La combinacin de
los efectos de los agonistas opiceos en GI resultan en el estreimiento y el
retraso en la digestin. El tono del msculo liso urinario tambin se incrementa
por los agonistas opiceos. Se incrementa el tono del msculo detrusor de la
vejiga, los urteres y del esfnter vesical, lo que a veces causa la retencin
urinaria.

Varios otros efectos clnicos qque se producen con agonistas opiceos, incluyen
la supresin de la tos, la hipotensin, y nuseas / vmitos. Los efectos
antitusivos de agonistas opiceos estn mediados por la accin directa sobre los
receptores en el centro de la tos de la mdula. Supresin de la tos se puede
lograr en dosis ms bajas que las requeridas para producir analgesia. La
hipotensin es posiblemente debido a un aumento en la liberacin de histamina
y/o la depresin del centro vasomotor en la mdula. La induccin de nuseas y
vmitos, posiblemente, se produce a partir de la estimulacin directa del sistema
vestibular y / o la zona de activacin de los quimiorreceptores.

Farmacocintica: La metadona puede administrarse por va oral, rectal o

parenteral. La metadona es bien absorbida (41-99%) despus de la
administracin oral. El inicio de la accin se produce a los 30-60 minutos
despus de una dosis oral y dentro de 10-20 minutos de la administracin
parenteral. Tras la administracin rectal, el alivio del dolor se observa a los 30
minutos y dura hasta 8 horas.

La metadona se distribuye ampliamente en los tejidos debido a sus propiedades

bsicas y lipoflicas. Debido a la lenta liberacin de los sitios de unin de tejidos,
ocurren concentraciones sricas prolongados y efectos acumulativosr. La
metadona se une extensamente a la alfa-1-glucoprotena cida. Los estados de
enfermedad como el cncer y otros medicamentos que actan sonre las
concentraciones sricas de alfa-1-glucoprotena cida pueden alterar la
respuesta a la metadona. La metadona posee una fase de distribucin, con una
vida media de 2-3 horas y una vida media de eliminacin de 15-60 horas. En
pacientes adultos, la R-metadona tiene una semi-vida de eliminacin vida que la
S-metadona (37,6 horas y 28,6 horas, respectivamente). Tambin se observan
diferencias significativas en el aclaramiento medio. Los nios de 1-18 aos de
edad tienen una semi-vida de eliminacin de 19 horas. En el perodo post-natal
(del nacimiento a 7 das), la semi-vida de eliminacin de la metadona en los
lactantes es de 53 horas. Se han reportado semi-vidas de eliminacin de hasta
120 horas en los pacientes que recibieron dosis repetidas de metadona. Los
efectos depresivos despus de la sobredosis pueden persistir durante 36 a 48
horas
La metadona experimenta una N-desmetilacin en el hgado a travs del
citocromo P450 (CYP) 3A4, con una posible participacin de CYP 2C9 y CYP
2C19 para ocasionar 2-etiliden-1 ,5-dimetil-3 ,3-difenilpirrolidina (EDDP). La
metadona tambin se metaboliza en el tracto gastrointestinal, donde es un
sustrato de la P-glicoprotena. El transporte de la metadona a travs de la pared
intestinal puede ser aumentada en presencia de inhibidores de la glicoprotena P
tales como verapamilo o quinidina. La administracin simultnea con agentes
que inhiben o inducen estas enzimas puede afectar la respuesta al tratamiento
con metadona. En el caso de una administracin crnica, la metadona puede
inducir la actividad del CYP3A4 y de su propio metabolismo.

La eliminacin fecal representa la mayora de la excrecin de la metadona. La

excrecin urinaria, que se considera una ruta de menor importancia, se lleva a
cabo r filtracin glomerular. La excrecin urinaria es dependiente del pH y
aumenta a pH <6. A medida que el pH disminuye, esta ruta de eliminacin se
vuelve clnicamente significativa. La metadona puede presentar una gran
variabilidad en las concentraciones plasmticas entre pacientes con la misma
dosis. Para prevenir los sntomas de abstinencia se requieren por lo general ,
niveles valle de metadona > 200-400 ng / ml.. En el subgrupo de pacientes que
son metabolizadores rpidos de metadona se pueden requerir dosis> 80 mg /
da para mantenerse estables. En estos pacientes la monitorizacin
farmacocintica de los niveles de metadona puede ser til para determinar los
ajustes adecuados de la dosis . Se aconseja un juste de la dosis y su
seguimiento en las mujeres embarazadas debido a un aumento en el
metabolismo de la metadona durante el embarazo.

FENTANILO

El fentanilo es un potente agonista opiceo sinttico. El fentanilo es un derivado

de la fenilpiperidina y es estructuralmente similar a la meperidina, alfentanilo, y
sufentanilo. El fentanilo es muy soluble en lpidos. Una dosis de 100 mg de
fentanilo es aproximadamente equipotente a 10 mg de morfina. Su duracin de
accin y su semi-vida es ms corta que la morfina o la meperidina. El fentanilo
se utiliza para ayudar a la induccin y mantenimiento de anestesia general y
para complementar la analgesia regional y la mdular. El fentanilo se prefiere a
la morfina en la anestesia debido a su capacidad para atenuar las respuestas
hemodinmicas y mantener la estabilidad cardiaca. Puede administrarse solo o
en combinacin con droperidol (Innovar ), anestsicos inhalados, anestsicos
locales tales como bupivacana, o benzodiazepinas.

El fentanilo transdrmico est indicado para el tratamiento del dolor crnico en

pacientes que requieren analgesia opioide. El fentanilo tambin est disponible
en dos preparaciones transmucosa.

Mecanismo de accin: de la misma manera que la morfina, el fentanilo es un

fuerte agonista de los receptores opiceos y kappa. Los receptores de
opiceos estn acoplados con una G-protena (protena de unin a nucletidos
receptores de guanina) y funcionan como moduladores, tanto positivos como
negativos, de la transmisin sinptica a travs de protenas G que activan
protenas efectoras. Los sistemas-protena G de opioides incluyen ciclasa
adenilato-monofosfato de adenosina cclico (AMPc) y fosfolipasa3 C (PLC)-
intositol 1,4,5 trifosfato [Ins (1,4,5) P3)-Ca 2 +]. . Los opiceos no alteran el
umbral de dolor de las terminaciones nerviosas aferentes a estmulos nocivos, ni
afectan a la conductividad de los impulsos a lo largo de los nervios perifricos.
La analgesia est mediada por los cambios en la percepcin del dolor en la
mdula espinal (receptores 2, delta, kappa) y en los niveles ms altos en el
SNC (receptores 1-y kappa3). No hay lmite mximo efecto de la analgesia por
opiceos. Tambin se altera la respuesta emocional al dolor.

Los opioides cercanos de tipo N, afectan a los canales voltaje que funcionan con
calcio (agonistas del receptor kappa) y dentro de la clula rectifica los canales de
potasio dependientes de calcio abiertos (a agonistas del receptor y delta) lo
que resulta en la hiperpolarizacin y la reduccin de la excitabilidad neuronal. La
unin del opiceo estimula el intercambio de guanosina trifosfato (GTP) y de la
guanosina difosfato (GDP) en el complejo de la protena G. La unin de GTP
conduce a una liberacin de la subunidad de la protena G, que acta sobre el
sistema efector. En este caso de analgesia inducida por opioides, el sistema
efector es la adenilato ciclasa y AMPc situado en la superficie interna de la
membrana plasmtica. Por lo tanto, los opioides disminuyen el AMPc intracelular
mediante la inhibicin de la adenilato ciclasa que modula la liberacin de
neurotransmisores nociceptivos como la sustancia P, el GABA, dopamina,
acetilcolina y noradrenalina.

Los opioides tambin modulan el sistema endocrino y el sistema inmunolgico.

Los opioides inhiben la liberacin de vasopresina, somatostatina, insulina y
glucagn. Los efectos estimulantes de los opiceos son el resultado de la
"desinhibicin",estando bloqueada la liberacin de neurotransmisores inhibidores
tales como GABA y acetilcolina.. El mecanismo exacto de cmo los agonistas
opioides causan ambos procesos inhibitorios y estimulantes no es bien
conocido. Los posibles mecanismos incluyen la susceptibilidad diferencial del
receptor opioide a la desensibilizacin o la activacin de ms de un sistema de
G-protena o subunidad (una excitador y un inhibidor) por un receptor opioide.

Las acciones de fentanilo son similares a las de la morfina, aunque el fentanilo

es mucho ms lipfilo en comparacin con la morfina (580:1) y tiene un ms
rpido inicio de accin. Clnicamente, la estimulacin de los receptores
produce analgesia, euforia, depresin respiratoria, miosis, disminucin de la
motilidad gastrointestinal, y la dependencia fsica. La estimulacin dele receptor
Kappa tambin produce la analgesia, miosis, depresin respiratoria, as como,
disforia y algunos efectos psicomimticos (es decir, desorientacin y / o
despersonalizacin).
La miosis es producida por una accin excitatoria en el segmento autnomo del
ncleo del nervio oculomotor. La depresin respiratoria inducida por opiceos es
causada por la accin directa sobre los centros respiratorios en el tronco del
encfalo. Los agonistas opiceos aumentar el tono del msculo liso en la parte
antral del estmago, el intestino delgado (especialmente el duodeno), el intestino
grueso, y los esfnteres. Igualmente, los gonistas opiceos disminuyen las
secreciones del estmago, el pncreas y el tracto biliar. La combinacin de los
efectos de los agonistas opiceos en el tracto GI resulta en estreimiento y el
retraso en la digestin. El tono del msculo liso urinario tambin aumenta con los
agonistas opiceos. Se incrementa el tono del msculo detrusor de la vejiga, los
urteres y del esfnter vesical, lo que a veces causa la retencin urinaria.

El fentanilo presenta poca actividad hipntica y rara vez estimula la liberacin de

histamina. La bradicardia se debe a la depresin medular del centro vasomotor y
la estimulacin del ncleo vagal y puede llevar a la disminucin del gasto
cardaco. La contractilidad miocrdica no se ve afectada por fentanilo. A menudo
se observa rigidez muscular del pecho y los msculos abdominales con la
anestesia con agonistas opiceos. Este efecto puede ser debido a la
estimulacin de los reflejos espinales por los opiceos o la interferencia con la
integracin de los ganglios basales. Cuando se utiliza como parte de la
anestesia, los agonistas opiceos proporcionan una proteccin analgsica frente
a las respuestas hemodinmicas al estrs quirrgico mediante la atenuacin de
la respuesta de las catecolaminas.

Farmacocintica: el fentanilo se comercializa en formas parenteral, transmucosa

y transdrmica. Cuando se aplica tpicamente sobre la parte superior del torso,
el frmaco se absorbe bien, con la tasa media de absorcin est diseada para
conseguir 25 mg/hora por cada 10 cm2. Los aumentos de fentanilo en suero
ocurren gradualmente despus de la aplicacin tpica, alcanzando una meseta
despus de 12-24 horas. Tambin se libera una pequea cantidad de etanol,
pero esto aumenta la tasa de flujo de frmaco a travs de la membrana y
aumenta la permeabilidad de la piel. Una vez que se alcanza un estado de
equilibrio, las concentraciones sricas se mantienen relativamente constantes en
las 72 horas de la duracin de un parche.

Durante la eliminacin, las concentraciones sricas de fentanilo disminuyen

lentamente debido a la absorcin del de frmaco residual en la piel. La vida
media promedio durante la aplicacin transdrmica es de 17 horas, si bien
puede variar considerablemente entre los pacientes individuales. Despus de la
administracin transmucosa, efectos mximos se producen dentro de 20 a 30
minutos despus de la administracin. Aproximadamente el 25% de la dosis total
pasa a la circulacin sistmica a travs de la absorcin de la mucosa bucal. El
75% restante se traga con la saliva y se absorbe lentamente desde el tracto GI.
Alrededor de un tercio de esta cantidad (25% de la dosis total) evita la
eliminacin de primer paso heptico y se convierte en disponible
Si el fentanilo se mastica o se ingiere no afecta a la concentracin mxima, pero
es responsable de los niveles sanguneos prolongados debido a la lenta
absorcin desde el tracto gastrointestinal

Despus de la administracin IV, la analgesia mxima se produce en cuestin de

minutos y tiene una duracin de 30 a 60 minutos despus de una dosis nica.
Por va intramuscular, el inicio de la analgesia ocurre en 7-15 minutos y dura
durante 1-2 horas. En ambos casos, la duracin est directamente relacionado
con la dosis. Las concentraciones sricas de fentanilo disminuyen rpidamente,
dentro de los primeros 5 minutos despus de la dosis IV, pero se puede detectar
el frmaco residual por lo menos durante 6 horas.

Despus de la administracin epidural, el inicio de la analgesia se produce en

10-15 minutos y dura 2-3 horas. La alta solubilidad en lpidos de fentanilo
conduce su rpida eliminacin de la CSF y no proporciona analgesia en sitios
distantes de donde se administr; por lo tanto, la colocacin del catter epidural
es de gran importancia. La administracin epidural de fentanilo es ms eficaz
que la administracin IM en el alivio del dolor. El fentanilo se unen en un l 80-
85% a las protenas del plasma, pero la fraccin libre aumenta con la acidosis. El
fentanilo no parece ser metabolizado en la piel, ya que 92% de una dosis
transdrmica se puede encontrar sin cambios en la circulacin sistmica. Sin
embargo, experimenta un metabolismo del hgado a travs de la oxidacin a
norfentanilo seguida a continuacin, por la hidrlisis a 4-N-anilinopiperidina y
cido propinico. Los metabolitos y el frmaco inalterado se excretan en la orina,
lo cual puede tomar varios das.