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Subpoblaciones linfocitarias en la infeccin
por el virus de la inmunodeficiencia humana
Jos Miguel Benito y Juan Gonzlez-Lahoz
Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Carlos III. Madrid. Espaa.
En la mayora de los pacientes infectados por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), la infeccin sigue un cur-
so prolongado con una media de evolucin hasta la apari-
cin de los sntomas definitorios de sida de aproximada-
mente 8 aos, evolucin que es ms acelerada en el caso
de la infeccin peditrica. Los factores involucrados en la
progresin natural de la infeccin no se conocen bien hasta
el momento, pero incluyen tanto factores virales como del
husped. El equilibrio de fuerzas que se establece entre es-
tos factores determina el ritmo de progresin de la infeccin
en cada paciente particular. Entre los factores virales cabe
citar el fenotipo, la capacidad para infectar las clulas pre-
cursoras del timo y la capacidad para inducir hiperactiva-
cin del sistema inmunitario. Entre los factores del husped,
es fundamental la respuesta inmunitaria de tipo celular (de
clulas CD4 y CD8) para controlar la replicacin viral y la
capacidad homeosttica del sistema para regenerar la pr-
dida constante de clulas T. La interaccin entre el sistema
inmunitario y el virus se ve reflejada en una alteracin no
slo cuantitativa (descenso paulatino de los valores de clu-
las T CD4) sino tambin cualitativa, esta ltima puesta de
manifiesto por la existencia de desequilibrios en las propor-
ciones de las diversas subpoblaciones funcionales de linfo-
citos T CD4 y CD8, definidas sobre la base de la expresin
de marcadores de membrana ms o menos especficos de
estas subpoblaciones. El estudio de estas subpoblaciones
en la infeccin por el VIH, tanto de adultos como peditrica,
tiene una doble importancia, a saber: por un lado, conocer
los mecanismos patognicos de la infeccin y, por otro, des-
de un punto de vista ms clnico, se ha demostrado que al-
gunas de estas subpoblaciones poseen poder pronstico de
progresin de la infeccin durante su curso evolutivo natu-
ral. Adems, en los ltimos aos, despus de la introduc-
cin del tratamiento antirretroviral de gran eficacia, el anli-
sis de estas subpoblaciones se ha empleado para evaluar la
reconstitucin del sistema inmunitario en respuesta a la su-
presin de la replicacin viral.
Las alteraciones en distintas subpoblaciones de linfocitos T
aparecen de forma muy temprana tras la infeccin por el
VIH y evolucionan de forma dinmica durante la progresin
hacia estadios ms avanzados1-3. As, se ha observado que
ya en pacientes con infeccin asintomtica y recuento de
linfocitos CD4 dentro de los lmites de la normalidad, existen
alteraciones en las subpoblaciones virgen (CD45RO-CD45
RA+) y memoria (CD45RO+) de linfocitos CD4 y CD8, as
como en el estado de activacin de algunas de estas subpo-
blaciones1. A medida que la infeccin progresa a estadios
ms avanzados, se produce un descenso en el porcentaje
Correspondencia: Dr. J. Gonzlez-Lahoz.
Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Carlos III.
Sinesio Delgado, 10. 28029 Madrid. Espaa.
Recibido el 15-9-2003; aceptado para su publicacin el 3-10-2003.
24 Med Clin (Barc) 2004;122(1):24-6
92.616
de clulas con fenotipo virgen y un aumento en el de clu-
las memoria, as como una mayor activacin tanto de clu-
las CD4 como CD82,3. Aunque la infeccin durante la edad
peditrica representa un caso con caractersticas especiales
si se tiene en cuenta que el sistema inmunitario est todava
madurando, estudios en poblaciones infantiles con infec-
cin vertical han puesto de manifiesto alteraciones similares
a las encontradas en adultos4,5. Dado que la activacin del
sistema inmunitario es uno de los principales mecanismos
patognicos de la infeccin por el VIH, el estudio de marca-
dores de activacin en clulas T ha sido especialmente rele-
vante, sobre todo en el caso de la molcula CD38. La expre-
sin de esta molcula en clulas CD8 se incrementa de
forma muy temprana tras la infeccin y aumenta a medida
que sta progresa3,6. Varios estudios llevados a cabo duran-
te la dcada de los aos noventa han demostrado que la
cantidad de la subpoblacin CD8+CD38+ es un potente
marcador de progresin a sida independiente del recuento
de clulas CD4 y de la viremia plasmtica6-8. De hecho, en
algunos de estos estudios el poder predictivo de este mar-
cador fue mayor que el del nmero de clulas CD4 y el nivel
de la carga viral9,10. En nios infectados por el VIH se ha
mostrado tambin un patrn similar de alteracin en los
marcadores de activacin4,5,11, aunque, dada la escasez de
estudios en cohortes amplias de pacientes peditricos, no
se ha demostrado hasta el momento un poder predictivo
para ninguna de estas subpoblaciones independiente de los
marcadores clsicos de progresin. No obstante, estudios
transversales y de seguimiento en nios han mostrado una
fuerte asociacin negativa entre el grado de activacin y el
recuento de clulas CD4 y la carga viral plasmtica5,12, lo
que indicara que la activacin desempea un papel impor-
tante en la progresin de la infeccin y que posiblemente
posea poder predictivo independiente de cualquier otro
marcador.
Estudios en pacientes peditricos asintomticos de larga
duracin apoyan esta hiptesis. En el presente nmero de
esta Revista, Resino et al13 presentan un estudio transversal
realizado en una poblacin de nios que han permanecido
asintomticos despus de ms de 7 aos de infeccin. Los
autores observaron valores de muchas de las subpoblacio-
nes analizadas similares a los hallados en controles no in-
fectados de edad similar. No obstante, en este estudio se
observ que la subpoblacin activada de clulas CD8 se en-
contraba significativamente aumentada en nios asintomti-
cos con respecto a los controles, aunque en un grado me-
nor al encontrado en los nios con progresin. De nuevo,
estos datos apoyan la importancia del fenmeno de activa-
cin en la patogenia de la infeccin e indicaran un poten-
cial poder predictivo para las subpoblaciones activadas de
clulas CD8. Por otra parte, el poder predictivo de la mol-
cula CD38 mejora cuando se analiza especficamente sobre
la subpoblacin CD45RO+ (memoria) de clulas CD814 y
cuando su nivel de expresin se analiza de forma cuantitati-
va15,16. Utilizando este tipo de anlisis cuantitativo, los resul-
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BENITO JM, ET AL. SUBPOBLACIONES LINFOCITARIAS EN LA INFECCIN POR EL VIRUS DE LA INMUNODEFICIENCIA HUMANA
tados obtenidos por nosotros demuestran que el incremento
que se produce en la expresin de este marcador en pa-
cientes sin tratamiento es nicamente en la subpoblacin
CD45RO+ de clulas CD8 y CD4 (resultados pendientes de
publicacin) y el nivel de expresin en clulas CD45RO
(virgen) es similar al hallado en controles no infectados.
El tratamiento antirretroviral de gran actividad ha cambiado
el curso natural de la infeccin por el VIH. Con los protoco-
los actuales de tratamiento, que incluyen al menos 3 anti-
rretrovirales, se consigue inhibir la replicacin viral hasta ni-
veles indetectables en la gran mayora de los pacientes de
forma prolongada. Esta inhibicin de la replicacin viral blo-
quea a su vez los diversos mecanismos patognicos que
operan en presencia de replicacin activa y dan lugar al de-
sequilibrio en las distintas subpoblaciones de clulas CD4 y
CD8. Como resultado, en la mayora de los pacientes en tra-
tamiento se observa, adems de un incremento del valor de
clulas CD4, una tendencia a recuperar el equilibrio de di-
chas subpoblaciones. Existe una extensa bibliografa en los
ltimos 5 aos en relacin con este tema en pacientes adul-
tos17 y ms recientemente en nios18-20. Los trabajos exis-
tentes en la poblacin peditrica indican que la capacidad
de reconstitucin inmunitaria en nios es mayor que la ob-
servada en adultos y que puede conseguirse una buena re-
cuperacin de los parmetros inmunitarios incluso en pa-
cientes con infeccin muy avanzada20. Sin embargo, en la
mayora de los casos la normalizacin de las distintas sub-
poblaciones no es completa incluso con supresin viral a ni-
veles indetectables19,21.
Aunque en la prctica clnica diaria se siguen empleando
los recuentos de clulas CD4 y de carga viral como nicos
parmetros para evaluar la respuesta inmunolgica al trata-
miento antirretroviral, los diversos trabajos en relacin con
este tema indican que una evaluacin ms detallada de las
diversas subpoblaciones de clulas T (fundamentalmente
las subpoblaciones virgen/memoria, y el grado de activa-
cin) podra contribuir a una mejor valoracin de la res-
puesta individual de los pacientes. De nuevo, uno de los pa-
rmetros ms prometedores en este sentido es el grado de
activacin de las clulas T CD4 y CD8. Se ha observado que
es uno de los parmetros que no se normaliza completa-
mente con el tratamiento19,21, lo cual est probablemente en
relacin con la existencia de replicacin viral de bajo nivel en
la mayora de los pacientes con carga viral indetectable22. El
nivel de expresin de CD38 se ha propuesto recientemente
como un marcador sensible del grado de replicacin viral
residual en pacientes tratados que mantienen valores inde-
tectables de carga viral16,23. En uno de estos estudios se ob-
serv que los valores de CD38 seguan disminuyendo des-
pus de un ao de supresin viral completa y fluctuaban de
forma paralela a las fluctuaciones de carga viral que ocurr-
an en algunos de los pacientes del estudio16. Aunque los es-
tudios en infeccin peditrica son ms escasos, en uno de
ellos se demostr que la expresin de CD38 en clulas CD8
predice el mantenimiento de valores detectables de viremia
en pacientes tratados24. Desde el punto de vista del manejo
del paciente tratado, sera de gran inters estudiar el poten-
cial poder predictivo de los grados de activacin sobre la
respuesta al tratamiento, por un lado, y sobre la probabili-
dad de fracaso virolgico, por otro. Adems, pensamos que
es fundamental realizar estudios de seguimiento en pacien-
tes que comienzan tratamiento, para analizar las interrela-
ciones entre la evolucin del grado de activacin y la capa-
cidad de recuperacin inmunitaria. Estudios recientes
apuntan que la heterogeneidad en la recuperacin de clu-
las CD4 en pacientes que inician tratamiento antirretroviral
de gran actividad se debe, entre otros factores, al grado de
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normalizacin de la activacin inmunitaria25. Recientemente
hemos observado que en un grupo de pacientes en trata-
miento y con supresin viral prolongada (48 meses) la evo-
lucin temporal de la molcula CD38 se correlaciona con la
ganancia de clulas CD4+ (resultados pendientes de publi-
cacin).
Finalmente, pensamos que la investigacin sobre las subpo-
blaciones linfocitarias reviste gran inters dadas sus reper-
cusiones prcticas en el manejo del paciente infectado. El
anlisis del grado de activacin nos parece de especial rele-
vancia y creemos que debera incluirse en el futuro inme-
diato como una prueba ms en la valoracin inmunolgica
del paciente con infeccin por el VIH. La medicin de este
parmetro podra tener 2 aplicaciones muy concretas en la
prctica clnica, a saber: en primer lugar, para valorar el ini-
cio del tratamiento antirretroviral, dado que los pacientes
con mayor grado de activacin tienen mayores tasas de pro-
gresin tanto clnica como inmunolgica y, en segundo lu-
gar, para analizar la evolucin de la respuesta al tratamien-
to, utilizndolo como gua para tomar decisiones
teraputicas que ayuden a optimizar el tratamiento de una
forma individualizada.
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