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Muchas enfermedades de la infancia estn causadas por mutaciones en los genes que
codifican protenas especficas. Estas mutaciones pueden traducirse en alteraciones de
la estructura primaria de la protena o de la cantidad de protena sintetizada. La
capacidad funcional de la protena, tanto si es una enzima, un receptor, un medio de
transporte, una membrana o un elemento estructural, se encuentra afectada de una
forma relativa o grave. Estos trastornos bioqumicos hereditarios se denominan en
general errores congnitos del metabolismo. La mayora de las mutaciones no tienen
consecuencias clnicas y representan diferencias polimorfas que sirven para diferenciar
a las personas (polimorfismo gentico). Algunas de ellas ocasionan estados mrbidos
que oscilan desde leves a mortales. Los errores congnitos del metabolismo graves
suelen presentarse en el perodo neonatal o poco tiempo despus. En un gran nmero
de trastornos metablicos es posible, tanto tecnolgica como econmicamente, realizar
pruebas para detectar su presencia durante los primeros das de vida, antes de que
cualquier manifestacin clnica de la enfermedad se torne evidente (tablas 84-1 y 84-2).
La instauracin de un tratamiento precoz previene a menudo los efectos perjudiciales
de estas enfermedades, especialmente los que afectan al sistema nervioso central. Las
pruebas de deteccin selectiva masivas tambin identifican formas leves de errores
congnitos del metabolismo, algunos de los cuales puede que nunca produzcan
manifestaciones clnicas a lo largo de la vida del paciente. Las implicaciones
psicosociales potenciales de dichos hallazgos pueden ser devastadoras y deben ser
tenidas en consideracin. En la actualidad, es posible realizar el diagnstico
intrauterino de la mayora de las enfermedades genticas, que se emplea de forma
sistemtica para detectar los fetos afectados en la poblacin de riesgo.
Los nios con errores congnitos del metabolismo presentan uno o varios signos o
sntomas de un amplio espectro, entre los que figuran: acidosis metablica, vmitos
persistentes, retraso del crecimiento, retraso del desarrollo, hipoglucemia,
concentraciones sanguneas o urinarias elevadas de un determinado metabolito
(aminocido, cido orgnico o amonaco), un olor caracterstico (tabla 84-3) o
anomalas fsicas, tales como hepatomegalia. El diagnstico se facilita al tener en
cuenta los trastornos que aparecen en el perodo neonatal independientemente de las
enfermedades que surgen en momentos posteriores de la vida.
PERODO NEONATAL. Los errores congnitos del metabolismo que causan
manifestaciones clnicas en el perodo neonatal suelen ser graves y suelen determinar
el fallecimiento del paciente si no se instaura el tratamiento adecuado de forma precoz.
Los hallazgos clnicos suelen ser inespecficos y similares a los observados en los
lactantes con septicemia. Los errores congnitos del metabolismo deben tenerse en
cuenta al realizar el diagnstico diferencial en los lactantes con estados graves y,
cuando el ndice de sospecha es elevado, se deben efectuar estudios especiales (fig.
84-1).
Generalmente, los lactantes con alteraciones metablicas son normales en el momento
del nacimiento; sin embargo, signos y sntomas tales como letargo, dificultad de
alimentacin, convulsiones y vmitos se observan ya a las pocas horas de nacer. El
antecedente de deterioro clnico en un neonato previamente normal debe indicar la
presencia de un error congnito del metabolismo. En ocasiones, los vmitos son tan
intensos como para sealar el diagnstico de una estenosis pilrica, que habitualmente
no est presente, aunque puede surgir de forma simultnea en estos lactantes.
El mdico que trata a un lactante enfermo debe oler al paciente y sus excreciones; por
ejemplo, los pacientes con enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
desprenden un olor inconfundible a jarabe de arce en su orina y cuerpo. El diagnstico
suele precisar diversos estudios analticos especficos. Generalmente, las
determinaciones de las concentraciones sricas de amonaco, bicarbonato y pH son
tiles inicialmente para diferenciar las principales causas de trastornos metablicos (v.
fig. 84-1). La elevacin del amonaco en sangre suele estar causada por errores de las
enzimas del ciclo de la urea.
Los lactantes con concentraciones sanguneas elevadas de amonaco por defectos en
el ciclo de la urea tienen, a menudo, valores s- ricos de pH y bicarbonato normales; si
no se determina la concentracin de amonaco en sangre pueden continuar sin ser
diagnosticados y sucumbir a su enfermedad.
El diagnstico concreto, incluso en los casos en los que la muerte parece inevitable, es
de gran importancia para el consejo gentico de la familia. Se deben realizar todos los
esfuerzos posibles para determinar el diagnstico mientras el lactante permanece con
vida; la exploracin posmortem no siempre es de utilidad. El diagnstico especfico
puede establecerse por la medicin de los metabolitos anormales en los fluidos
corporales, por el anlisis de la actividad de la enzima especfica o por la identificacin
del gen mutado.
La mayora de los errores congnitos del metabolismo que causan sntomas en los
primeros das de vida presentan variantes ms leves con un inicio ms insidioso. En
ocasiones, estas formas no se diagnostican durante el perodo neonatal y el
diagnstico se retrasa durante meses o incluso aos. Las manifestaciones clnicas
iniciales en estos nios suelen ser inespecficas y se pueden atribuir a lesiones
perinatales no identificadas.
Las manifestaciones clnicas, tales como retraso mental, dficit motor, sntomas
regresivos, convulsiones, miopata, vmitos recurrentes y miocardiopata, son los
hallazgos ms comunes en los nios ms mayores. Puede existir un patrn episdico o
intermitente, con episodios de manifestaciones clnicas agudas separados por otros en
los que parece que no existe enfermedad alguna. Generalmente, los episodios son
desencadenados por el estrs o una lesin catablica inespecfica, tal como una
infeccin. El nio puede morir durante uno de estos episodios agudos.
En cualquier nio con una o varias de las siguientes manifestaciones clnicas se debe
considerar la presencia de errores congnitos del metabolismo: retraso mental sin
causa aparente, retraso o regresin en el desarrollo, dficit motores o convulsiones,
olor inusual, especialmente durante una enfermedad aguda, episodios intermitentes de
vmitos sin causa aparente, acidosis, deterioro mental o coma, hepatomegalia, litiasis
renal o debilidad muscular o miocardiopata.
ENFERMEDAD DE LA ORINA CON OLOR A JARABE DE ARCE (EOOJA).
EOOJA CLSICA
Esta forma presenta las manifestaciones clnicas ms graves. Los lactantes afectados,
que son normales en el momento de nacer, desarrollan dificultad para la alimentacin y
vmitosla urante la 1. semana de vida y al cabo de unos das presentan letargo y
coma. La exploracin fsica revela hipertonicidad y rigidez muscular con opisttonos
grave. Los perodos de hipertonicidad alternan con momentos de flacidez. Los
sntomas neurolgicos se confunden generalmente con sepsis generalizada y
meningitis. Puede producirse edema cerebral, la mayora de los lactantes tiene
convulsiones y tambin suelen presentar hipoglucemia. A diferencia de la mayora de
estados hipoglucmicos, la correccin de la glucemia no mejora la enfermedad clnica.
Las pruebas complementarias sistemticas no suelen ser reveladoras, excepto por una
acidosis metablica. En los pacientes no tratados sobreviene la muerte durante las
primeras semanas o meses de vida. ELSEVIER. Fotocopiar sin autorizacin es un
delito.
Figura 1:
El tratamiento del estado agudo est orientado a la hidratacin y la eliminacin rpida
de los aminocidos de cadena ramificada y de sus metabolitos de los tejidos y lquidos
del organismo. Debido a que el aclaramiento renal de estas sustancias es escaso, la
hidratacin por s sola no produce una mejora rpida. La dilisis peritoneal y la
hemodilisis son los tratamientos ms eficaces en los lactantes graves y se deben
instaurar lo ms precozmente posible. Al cabo de 24 horas se suele observar una
disminucin significativa de las concentraciones plasmticas de leucina, isoleucina y
valina. La administracin de caloras y nutrientes suficientes por va intravenosa u oral
debe corregir el estado catablico del paciente. El edema cerebral puede precisar
tratamiento con manitol, furosemida o solucin salina hipertnica. El tratamiento, tras la
recuperacin del proceso agudo, requiere la administracin de una dieta con bajo
contenido en aminocidos de cadena ramificada. En el mercado pueden adquirirse
frmulas sintticas desprovistas de leucina, isoleucina y valina. Debido a que estos
aminocidos no se pueden sintetizar endgenamente, se deben aadir pequeas
cantidades de ellos en la dieta, debindose calibrar cuidadosamente la cantidad
administrada mediante la realizacin de anlisis de su concentracin plasmtica. En los
lactantes afectados cuya concentracin plasmtica de isoleucina resulta muy baja
aparece un cuadro clnico que recuerda a la acrodermatitis enteroptica. La adicin de
isoleucina a la dieta determina una recuperacin rpida y completa. Los pacientes con
EOOJA deben seguir la dieta durante toda su vida. En un pequeo nmero de casos
con EOOJA clsica se ha realizado un trasplante heptico con resultados
prometedores. Estos nios son capaces de tolerar una dieta normal.
En esta forma, los nios afectados manifiestan una enfermedad leve tras el perodo
neonatal. Las manifestaciones clnicas son insidiosas y se limitan al sistema nervioso
central. Los pacientes tienen retraso mental leve o moderado (generalmente despus
de los 5 meses de edad), con o sin crisis convulsivas. Presentan el olor tpico de jarabe
de arce y excretan en la orina pequeas cantidades de aminocidos de cadena
ramificada y sus derivados cetocidos. Las concentraciones plasmticas de leucina,
isoleucina y valina estn moderadamente aumentadas, mientras que las de lactato y
piruvato son normales. El diagnstico se suele realizar durante una enfermedad
intercurrente, cuando pueden aparecer los signos y sntomas de la EOOJA clsica. La
actividad de la deshidrogenasa es del 3-30% de la normal. Dado que los pacientes con
EOOJA sensible a la tiamina suelen tener manifestaciones similares a las que se
observan en la variante clsica, se recomienda ensayar el tratamiento con tiamina. Es
necesario administrar una dieta semejante a la que se aplica en la EOOJA clsica.
EOOJA SENSIBLE A LA TIAMINA.
Algunos nios con formas leves o intermedias de EOOJA tratados con dosis elevadas
de tiamina presentan una mejora importante, tanto clnica como bioqumica. Aunque
algunos responden al tratamiento con tiamina a dosis de 10 mg/24 horas, otros
requieren dosis ms elevadas, de hasta 200 mg/24 horas durante al menos 3 semanas
antes de presentar una respuesta favorable. Estos pacientes tambin precisan la
administracin de dietas con bajo contenido en aminocidos de cadena ramificada. La
actividad enzimtica en estos casos es del 2-40% de la normal.
Es un trastorno muy poco frecuente. Los pacientes presentan acidosis lctica, adems
de unos signos y sntomas similares a los de la EOOJA intermedia, ya que la
subunidad E3 tambin es un componente de la piruvato deshidrogenasa y la -
cetoglutarato deshidrogenasa. Despus de los 2 meses de edad se observa la
aparicin de una lesin neurolgica progresiva, que se manifiesta por hipotona y
retraso del desarrollo. Los movimientos anormales progresan a ataxia. La muerte
puede ocurrir durante la primera infancia. Los resultados de las pruebas
complementarias incluyen acidosis lctica persistente con concentraciones plasmticas
elevadas de lactato, piruvato y alanina. Las concentraciones plasmticas de los
aminocidos de cadena ramificada estn moderadamente aumentadas. Los pacientes
excretan en la orina grandes cantidades de lactato, piruvato y -glutarato, as como de
los tres cetocidos de cadena ramificada. No existe ningn tratamiento para esta
enfermedad. La restriccin en la dieta de los aminocidos de cadena ramificada y los
tratamientos con dosis elevadas de tiamina, biotina y cido lipoico han demostrado ser
ineficaces.
Gentica y prevalencia de la EOOJA. Todas las formas de EOOJA