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Aspectos Moleculares de La Metastasis
Aspectos Moleculares de La Metastasis
LA METASTASIS CANCEROSA
La metstasis se puede definir como la capacidad que tienen las clulas malignas de
abandonar el tumor primario, migrar e implantarse en los tejidos de un rgano a distancia,
proliferando y formando nuevos focos tumorales. La diseminacin metastsica est asociada a la
infiltracin o invasividad tisular local de las clulas tumorales, caracterizada por su propiedad de
penetrar e invadir el tejido normal vecino al tumor; aun cuando es propia de los tumores malignos,
ciertas clulas normales poseen capacidad de abandonar su tejido de origen42, como puede
observarse en el embrin en el curso de la migracin de las clulas hacia el timo, y en los adultos
luego de una reaccin inmunitaria, donde se manifiesta una migracin y proliferacin de clulas
linfocticas en los ganglios. Sin embargo, estos eventos que conducen a la proliferacin de clulas
normales en sitios particulares, obedecen seales de control de la proliferacin, vinculados la
mayora de las veces a la diferenciacin o al fenmeno de la apoptosis, mientras que las clulas
malignas escapan a estos controles, proliferando en los rganos blancos y formando focos
secundarios que frecuentemente son mltiples.
La diseminacin metastsica es un evento clave en la historia natural del cncer, ya que ella
transforma una enfermedad circunscrita y potencialmente curable por un tratamiento local, en una
enfermedad generalizada cuyo tratamiento es sistmico. En la historia de un cncer se pueden
describir tres fases (figura 1):
Figura 1. Crecimiento del tumor primario, diseminacin de micrometstasis e invasin local, metstasis y cascada metastsica. El tumor primario
constituye el origen comn de todas las formaciones secundarias.
Figura 2. Circulacin de las clulas tumorales desde el tumor primario hasta el sitio metastsico. Etapa 1. Liberacin de las clulas
tumorales, perdida de los sistemas de cohesin intercelular, motilidad, sntesis de enzimas proteolticas, neoangiognesis. Etapa 2.
Interacciones con los elementos de la sangre, linfocitos y plaquetas. Etapa 3. Anclaje en el sitio metastsico, interaccin con el endotelio.
Etapa 4. Crecimiento.
Cultivos de fibroblastos y clulas epiteliales de carcinomas mamarios han permitido identificar varios
factores solubles capaces de estimular la produccin de la colagenasa-3; de stos, la interleukina-1 y
el factor de crecimiento TGF, una vez sintezados y secretados por las clulas epiteliales tumorales,
inducen la expresin de la colagenasa-3 en las clulas estromales adyacentes al tumor. Estas
enzimas liberadas al medio extracelular se acoplan a receptores presentes en las clulas tumorales
invasivas y esta unin desencadena la reaccin de lisis. Por ejemplo, el sitio receptor de la MMP2 es
una integrina 3, en el cual el fragmento terminal PEX de la MMP2, desprovisto de sitio cataltico,
bloquea esta reaccin, como se muestra en la Figura 5; estas interacciones estn implicadas en la
migracin de las clulas endoteliales en el curso de la angiognesis.
Figura 5. Interaccin entre una metaloproteasa MMP2 y una integrina alpha v beta 3 en la migracin de las
clulas endoteliales. Papel inhibidor de un fragmento MMP2 bloqueando el sitio de interaccin de la integrina
con el colgeno.
3. Migracin y motilidad.
Numerosas clulas, entre ellas las tumorales, estn dotadas de motilidad, poseyendo factores
que estimulan esta propiedad, tal como lo es el factor autocrino de motilidad o factor scatter, que
fue aislado a partir de clulas en cultivo y presenta la propiedad de favorecer la dispersin,
acoplndose a un receptor de membrana que es el mismo producido por el oncogn Cmet. Otro
factor importante es el de necrosis tumoral (TNF), el cual acta tambin como factor de motilidad de
las clulas tumorales e interacciona con un receptor especfico. Destaca el factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF), sintetizado por numerosos tipos celulares entre ellas las clulas endoteliales,
presentando efecto scatter, movilizando las clulas y hacindolas invasivas. La migracin de las
clulas es un fenmeno complejo en el cual se necesita la intervencin de molculas de adhesin, tal
como lo es la metstasis; igualmente, ellas estn implicadas en el crecimiento de las clulas
metastsicas. Los inhibidores de las proteasas desempean una funcin esencial en la regulacin de
la actividad proteoltica, siendo producidas por el organismo hospedador o por la misma clula
tumoral, siendo capaces de bloquear su accin, por lo que pudiesen funcionar como protenas
supresoras de la metstasis. Tal como lo es la 5; tambin de factores de degradacin, como el
activador del plasmingeno. Aqu es importante destacar que fragmentos de la matriz extracelular,
liberados de la degradacin enzimtica del estroma, estimulan la motilidad celular.
5. Resistencia a la Anokis.
Las clulas normales, epiteliales y endoteliales, cuando pierden contacto con las protenas de la
matriz extracelular, activan una forma de apoptosis denominada anokis (figura 6). Se sabe que la
interaccin de las integrinas con la matriz extracelular activa kinasas especificas de la placa de
adhesin focal FAK (Focal Adhesin Kinase) tal como la tirosinquinasa, lo cual hace que tal
fosforilizacin se oponga al desencadenamiento de seales apopttica que se generan por la perdida
de contacto; haciendo pensar que la sobrevivencia de las clulas tumorales circulantes es debido a
una resistencia al fenmeno de anokis. A propsito de este fenmeno hay que sealar que existe
una verdadera conexin entre la matriz extracelular y el citoesqueleto celular, a travs de un
mecanismo conocido como adhesin focal, que es un elemento dinmico de unin. Las adhesiones
focales sirven como estructuras de soporte para permitir la unin del filamento terminal de actina
intracelular con la matriz extracelular. Adems de la actina, en estas uniones participan una serie de
protenas estructurales como la alfa-actinica, vitronectina, vinculina, tensina, talina, que constituyen
un complejo receptor integrina que acta tambin como unidad sealizadora.
Figura 6. Interacciones pro y anti-apoptticas que intervienen en la supervivencia de las clulas relacionadas a la
adhesin.
Por otra parte, la adhesin de la clula tumoral sobre un sustrato no celular necesita la expresin
de una molcula que tenga afinidad por uno de los componentes del sustrato, tal como las integrinas
que interactan con componentes de la membrana basal. Estas integrinas estn formadas por dos
subunidades y, ambas con un dominio citoplasmtico y un dominio extracelular (figura 7), donde las
dos cadenas unidas forman un sitio receptor que interacta con un pptido RGD (argininaglicina-
cido asprtico) presente en la laminina, fibronectina y la vitronectina, todos componentes de la
membrana basal25; dentro de estos mecanismos de interaccin hay que sealar que tambin las
lectinas pueden servir igualmente como molculas de adhesin. En la mecnica de estos fenmenos
de contacto la interaccin entre los residuos de azcar van a permitir el reconocimiento entre las
membranas celulares, destacando por ejemplo la galactosa, que est frecuentemente implicada en la
formacin de metstasis hepticas.
Figura 7. Estructura de una integrina. Las dos cadenas alpha y beta interactan para formar un sitio receptor de
la secuencia peptdica RGD. Esta secuencia se encuentra presente en numerosos sustratos.
7. Crecimiento de la Metstasis.
La proliferacin de las clulas malignas en un rgano invadido puede ocurrir una vez que llegan
las clulas al nuevo ambiente, con una dinmica de proliferacin espontnea. Por otra parte, la
preferencia de las clulas tumorales por ciertos rganos est relacionada con otros mecanismos o
condiciones que hacen posible un ambiente ms propicio para el crecimiento de los focos
metastsicos, as podemos tener las siguientes dos condiciones:
El sitio de implantacin de las clulas metastsicas depende de algunos factores entre los que
destaca la localizacin del tumor primario y las vas de dispersin, que pueden ser linfticas o
venosas. Las metstasis son ms frecuentes en algunos rganos blanco, destacando los ms
vascularizados, sin embargo, es evidente por los estudios ya establecidos, que este factor no es
siempre determinante, ya que las clulas tumorales circulantes establecern una colonizacin
metastsica si ellas encuentran, en el sitio de implante, los diferentes factores necesarios para su
adhesin y proliferacin; de existir estas condiciones, se constituira un medio ambiente propicio para
la proliferacin y desarrollo de las clulas emigrantes que pudiramos llamar ecosistema
metastsico.
Inestabilidad Genmica
Inestabilidad Cromosmica
El examen de los cariotipos de los tumores slidos avanzados muestran que la evolucin
hacia la malignidad se realiza a travs de etapas sucesivas de rearreglos cromosmicos como lo son
delecciones, endo-reduplicaciones y prdida de fragmentos de cromosomas15. La hiptesis actual
postula que la adquisicin del potencial metastsico resulta de la combinacin de la expresin de
diferentes genes en un contexto de acumulaciones de cambios genticos y celulares; esta hiptesis
seala la diversidad de genes activos en el curso del proceso metastsico, que ellos se expresan
simultneamente, y que solo sera suficiente un cambio para que se logre una transicin, que haga
posible que una clula adquiera capacidad metastsica. La capacidad metastsica en una poblacin
de clulas tumorales se origina espontneamente y fue Hill quien demostr la naturaleza mutacional
de la generacin del potencial metastsico, demostracin que se realiz utilizando el anlisis de
fluctuacin descrita por Luria y Delbrck. Este anlisis se fundamenta en el principio que expresa
que cuando un evento -en este caso la adquisicin del potencial metastsico es poco frecuente,
donde adems el tamao de la poblacin celular inicial es pequeo, tal evento es estadsticamente
ausente. Si el evento se produce espontneamente y al azar, debido a una mutacin gentica, el
evento aparece muy temprano en cierto nmero de clulas en el curso de su expansin y ms tarde
en otras, definiendo as una variabilidad de expresin del fenmeno en la descendencia de las
clulas. As, si se dejan proliferar los clones, estos terminaran siendo metastsicos, ponindose en
evidencia que la adquisicin de la capacidad metastsica est determinada por una mutacin
gentica. Por otra parte, tambin se ha puesto en evidencia que una frecuencia de mutacin muy
elevada como lo es 104 a 105 cercano a las frecuencias de amplificacin gentica, es incompatible
con un mecanismo de mutacin puntual, donde la frecuencia es de 108 a 109. Adems, ello ha
demostrado que la tasa de mutacin espontnea en las lneas metastsicas es ms elevada que en
las lneas celulares poco metastsicas. Esta demostracin ha conducido a evidentes conclusiones
para los enfoques clnicos: estadsticamente, para un tipo particular de cncer, mientras ms grande
es el tamao del tumor primario, ms grande ser el chance de generar variantes metastsicas,
mientras que si el tumor es de tamao pequeo, hay mas probabilidades de encontrarlo localizado.
Este modelo de evolucin que genera una heterogeneidad tumoral es paralelo al descrito por Goldie
con respecto a la aparicin de variantes quimioresistentes e igualmente muy relacionado a las
mutaciones.
Bibliografas consultadas
Aspectos Moleculares y Celulares de la Metstasis Cancerosa, de Francisco Arvelo y Marie-France
Poupon (Vol. 52(4):304-312).
http://ceupromed.ucol.mx