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ASPECTOS MOLECULARES Y CELULARES DE

LA METASTASIS CANCEROSA

La metstasis se puede definir como la capacidad que tienen las clulas malignas de
abandonar el tumor primario, migrar e implantarse en los tejidos de un rgano a distancia,
proliferando y formando nuevos focos tumorales. La diseminacin metastsica est asociada a la
infiltracin o invasividad tisular local de las clulas tumorales, caracterizada por su propiedad de
penetrar e invadir el tejido normal vecino al tumor; aun cuando es propia de los tumores malignos,
ciertas clulas normales poseen capacidad de abandonar su tejido de origen42, como puede
observarse en el embrin en el curso de la migracin de las clulas hacia el timo, y en los adultos
luego de una reaccin inmunitaria, donde se manifiesta una migracin y proliferacin de clulas
linfocticas en los ganglios. Sin embargo, estos eventos que conducen a la proliferacin de clulas
normales en sitios particulares, obedecen seales de control de la proliferacin, vinculados la
mayora de las veces a la diferenciacin o al fenmeno de la apoptosis, mientras que las clulas
malignas escapan a estos controles, proliferando en los rganos blancos y formando focos
secundarios que frecuentemente son mltiples.

HISTORIA CLINICA DEL CANCER, MICROMETASTASIS, METASTASIS Y


PROGRESION TUMORAL.

La diseminacin metastsica es un evento clave en la historia natural del cncer, ya que ella
transforma una enfermedad circunscrita y potencialmente curable por un tratamiento local, en una
enfermedad generalizada cuyo tratamiento es sistmico. En la historia de un cncer se pueden
describir tres fases (figura 1):

A) La fase de crecimiento local, caracterizada por la transformacin de una o varias clulas de un


tejido a partir de la seleccin de un clon que origina el tumor primario. Aqu la nocin de clon es
relativa, ya que en el momento de la deteccin, el tumor es heterogneo por numerosos caracteres,
sin descartar que sea posible encontrar elementos genticos que prueben el origen comn de las
clulas.

B) una segunda fase, constituida por la diseminacin micrometastsica o migracin de clulas


tumorales aisladas o en pequeos grupos, originadas del tumor primario, que pueden permanecer
latentes o proliferar y formar metstasis de inmediato, a mediano o corto plazo. La caracterstica de
esta fase es la de presentar la dificultad para descubrir las clulas tumorales aisladas o en micro
grupos en rganos que no son siempre los blancos de metstasis, como es el caso de la mdula
sea en el cncer de colon;

c) una tercera fase, caracterizada por la proliferacin de clulas tumorales en rganos


distantes del tumor primario. Las clulas tumorales de un foco metastsico pueden migrar y formar
nuevos, constituyendo una cascada metastsica; estos focos secundarios son formados a partir de
clulas tumorales que hacen suponer que son particulares, ya que han sufrido una fuerte seleccin,
en la que su velocidad de proliferacin puede ser diferente a la del tumor primario. As la proliferacin
puede ser lenta, ya que los nuevos focos aparecen despus de un determinado tiempo de latencia
que permite una evolucin gentica diferente a la del tumor primario; el crecimiento puede ser rpido
y la velocidad de proliferacin puede ser tal que lleve a la muerte del paciente en poco tiempo, sin
dar tiempo a que el tumor primario alcance un tamao que se pueda detectar o incluso que pueda
haber desaparecido, lo que puede llamarse metstasis sin punto de partida conocido. La
diseminacin metastsica ocurre esencialmente por dos vas: la sangunea y la linftica, habiendo
preferencias por una u otra va de acuerdo al rgano y tejido donde se origina el tumor primario.
Punto a considerar es la distancia entre los ganglios invadidos y el tumor primario, que distingue
clnicamente diferentes potenciales evolutivos en ciertos tipos de cncer, pero sin dejar de
considerar, desde un punto de vista biolgico, que la invasin a un ganglio proximal es una
metstasis.

Figura 1. Crecimiento del tumor primario, diseminacin de micrometstasis e invasin local, metstasis y cascada metastsica. El tumor primario
constituye el origen comn de todas las formaciones secundarias.

LOS DETERMINANTES MOLECULARES IMPLICADOS EN EL PROCESO


METASTSICO.

El proceso metastsico se desarrolla: (Figura 2)

1. Perdida de Cohesin Intercelular.


Un tumor slido primario est constituido de clulas cohesivas, por lo que la perdida de adhesin
intercelular es una etapa necesaria para el proceso de migracin celular. La adhesin celular est
asegurada por estructuras complejas tales como los desmosomas y/o determinantes moleculares,
entre los que destaca la E-cadherina, del tejido epitelial, siendo el prototipo de los sistemas
adhesivos intercelulares. Esta es una molcula de transmembrana, que en presencia de calcio, se
une a una estructura idntica presente en la clula vecina; se ha demostrado que la perdida de
funcin adhesiva esta asociada al potencial metastsico en numerosos tipos de cncer y este se
relaciona a diferentes alteraciones como lo es una mutacin, disminucin o perdida de expresin y la
alteracin de la interaccin cadherina/catenina. En efecto, la parte intracitoplamtica de la E-
cadherina hace parte de un complejo catenina asociando las subunidades y la protena APC,
responsable de la poliposis familiar y estando mutada en numerosos cnceres de colon. Las
alteraciones cualitativas y cuantitativas de estas molculas ocasionan indirectamente una perdida de
funcin de la E-cadherina, lo cual es observado en muchos tumores agresivos; por otra parte, la E-
cadherina es considerada como un supresor de la metstasis e igualmente forma parte de una
familia de molculas, las molculas de adhesin celular o CAM (Cell Adhesin Molecules).

Figura 2. Circulacin de las clulas tumorales desde el tumor primario hasta el sitio metastsico. Etapa 1. Liberacin de las clulas
tumorales, perdida de los sistemas de cohesin intercelular, motilidad, sntesis de enzimas proteolticas, neoangiognesis. Etapa 2.
Interacciones con los elementos de la sangre, linfocitos y plaquetas. Etapa 3. Anclaje en el sitio metastsico, interaccin con el endotelio.
Etapa 4. Crecimiento.

2. Sntesis de Enzimas Proteolticas.

La liberacin de las clulas tumorales no est solamente relacionada a la prdida de conexiones


intercelulares, sino tambin a la sntesis de enzimas lticas, que por un efecto de degradacin del
ambiente celular contribuye al desprendimiento de las clulas metastsicas. Numerosas enzimas
han sido identificadas y estn relacionadas al potencial metastsico de las clulas tumorales (figura
3), muchas de las cuales son sintetizadas por las clulas tumorales, tales como las metaloproteasas
MMP, (figura 4), las catepsinas y las glicosilasas. Las MMP tienen en comn un ncleo de Zinc (Zn),
el cual corresponde a un sitio cataltico responsable de su funcin enzimtica y una extremidad pro
que permite la transicin bajo una seal cataltica de una pro-enzima no activa en enzima activa.
Otros tipos de enzima son sintetizados por las clulas normales del hospedador bajo la influencia de
las clulas tumorales, tales como estromelisina-3 y la urokinasa-4.
Figura 3. Activacin de las enzimas proteolticas. uPA: Urokinasa del activador del plasmingeno. PAI: Inhibidor
del activador del plasmingeno. TIMPs: Inhibidor tisular de las metaloprotesas .

Figura 4. Representacin esquemtica de la estructura de una metaloproteasa (MMP2).

Cultivos de fibroblastos y clulas epiteliales de carcinomas mamarios han permitido identificar varios
factores solubles capaces de estimular la produccin de la colagenasa-3; de stos, la interleukina-1 y
el factor de crecimiento TGF, una vez sintezados y secretados por las clulas epiteliales tumorales,
inducen la expresin de la colagenasa-3 en las clulas estromales adyacentes al tumor. Estas
enzimas liberadas al medio extracelular se acoplan a receptores presentes en las clulas tumorales
invasivas y esta unin desencadena la reaccin de lisis. Por ejemplo, el sitio receptor de la MMP2 es
una integrina 3, en el cual el fragmento terminal PEX de la MMP2, desprovisto de sitio cataltico,
bloquea esta reaccin, como se muestra en la Figura 5; estas interacciones estn implicadas en la
migracin de las clulas endoteliales en el curso de la angiognesis.
Figura 5. Interaccin entre una metaloproteasa MMP2 y una integrina alpha v beta 3 en la migracin de las
clulas endoteliales. Papel inhibidor de un fragmento MMP2 bloqueando el sitio de interaccin de la integrina
con el colgeno.

Las enzimas sealadas son relativamente especificas de un sustrato determinado, como lo es


por ejemplo la colagenasa, que degrada especficamente el colgeno, pero su activacin genera la
activacin de otras enzimas en el punto de contacto de la lisis, lo que constituye un proceso de lisis
en cascada. Algunas MMP pueden regular la formacin de nuevos vasos escindiendo el
plasmingeno y generando angiostatina, un potente inhibidor de la angiognesis, por lo que se
origina un efecto inhibidor de la metstasis; igualmente, ellas estn implicadas en el crecimiento de
las clulas metastsicas. Los inhibidores de las proteasas desempean una funcin esencial en la
regulacin de la actividad proteoltica, siendo producidas por el organismo hospedador o por la
misma clula tumoral, siendo capaces de bloquear su accin, por lo que pudiesen funcionar como
protenas supresoras de la metstasis. La importancia de los inhibidores de proteasas que
impiden la progresin de los tumores malignos ha sido apreciada por la propia naturaleza al dotar a
los organismos de una amplia batera de inhibidores endgenos. Hay que sealar que existen
inhibidores especficos de las distintas subfamilias de proteasas, como las serpinas, que
bloquean la actividad de la sern-proteasa; cistatinas que actan sobre la cistein-proteasas; los TIMP
(Tissue Inhibitors of Metalloproteinases), inhibidores de las metaloproteasas, habindose observado
que su adicin a cultivo de clulas de melanomas o fibrosarcomas bloquea la capacidad invasiva de
estas clulas, tanto en sistemas in vitro.

Tambin se ha demostrado que la sobre-expresin de estos inhibidores en fibroblastos


transformados por el oncogn ras, reduce la velocidad de crecimiento de los tumores e inhibe su
capacidad invasiva. Se ha postulado que los TIMPs podran ser definidos como genes supresores
tumorales: primero por su accin inhibitoria directa sobre las metaloproteinasas activas; y segundo
en forma indirecta, debido a las consecuencias del microambiente celular alterado: Dentro de un
modelo estocstico, la disminucin de los niveles de TIMP-1 no solo iniciara la oncognesis, sino
tambin predispondra a la clula a cambios posteriores en la expresin gnica conducentes a la
progresin tumoral. De gran inters es la capacidad de degradacin enzimtica que depende de un
equilibrio entre las enzimas proteolticas y sus inhibidores, por lo cual la cuantificacin o deteccin de
enzimas e inhibidores podran servir de marcadores de pronstico de malignidad y la base para
futuros desarrollos teraputicos.

3. Migracin y motilidad.

Numerosas clulas, entre ellas las tumorales, estn dotadas de motilidad, poseyendo factores
que estimulan esta propiedad, tal como lo es el factor autocrino de motilidad o factor scatter, que
fue aislado a partir de clulas en cultivo y presenta la propiedad de favorecer la dispersin,
acoplndose a un receptor de membrana que es el mismo producido por el oncogn Cmet. Otro
factor importante es el de necrosis tumoral (TNF), el cual acta tambin como factor de motilidad de
las clulas tumorales e interacciona con un receptor especfico. Destaca el factor de crecimiento de
fibroblastos (FGF), sintetizado por numerosos tipos celulares entre ellas las clulas endoteliales,
presentando efecto scatter, movilizando las clulas y hacindolas invasivas. La migracin de las
clulas es un fenmeno complejo en el cual se necesita la intervencin de molculas de adhesin, tal
como lo es la metstasis; igualmente, ellas estn implicadas en el crecimiento de las clulas
metastsicas. Los inhibidores de las proteasas desempean una funcin esencial en la regulacin de
la actividad proteoltica, siendo producidas por el organismo hospedador o por la misma clula
tumoral, siendo capaces de bloquear su accin, por lo que pudiesen funcionar como protenas
supresoras de la metstasis. Tal como lo es la 5; tambin de factores de degradacin, como el
activador del plasmingeno. Aqu es importante destacar que fragmentos de la matriz extracelular,
liberados de la degradacin enzimtica del estroma, estimulan la motilidad celular.

4. Clulas Metastsicas Circulantes.

La presencia en la circulacin sangunea o linftica de clulas tumorales ha sido demostrado,


siendo un fenmeno posible en la medida que el tumor primario desarrolle una neo-angiognesis.
Las clulas tumorales producen factores angiognicos que tienen la capacidad de inducir nuevos
vasos sanguneos, destacando el melanoma, que ilustra perfectamente esta etapa y en la cual su
pronstico depende del tamao del tumor primario, ya que con un dimetro inferior a 0.76 mm son
avasculares y no metastticos, mientras un dimetro superior a 0.9 mm ya presenta neo-
vascularizacin y la posibilidad de estar asociado a la metstasis es muy alta. Estas observaciones
se extienden a otros tumores, tales como el carcinoma in situ de vejiga, rin y cuello de tero, que
permanecen avasculares y de dimetro pequeo durante muchos aos. El aumento de crecimiento
determina la invasin local y diseminacin metastsica, que caracteriza a la etapa maligna; siendo
por ello que en carcinomas avanzados es concomitante a la aparicin de micrometstasis. Esto hace
pensar que el fenmeno de latencia de ciertas metstasis, algunas veces silenciosas durante aos,
son explicadas por su incapacidad de promover la angiognesis, aparte de que las clulas tumorales
circulantes presentan una viabilidad y una capacidad de proliferacin frecuentemente limitada. El
proceso de angiognesis tumoral es producto de un equilibrio entre la elaboracin de varios
polipptidos con accin angiognica por parte de las clulas normales y tumorales. Al igual que otras
clulas normales embrionarias y adultas, las clulas endoteliales realizan fenmenos activos de
remodelacin de matrices tisulares para crear nuevos vasos sanguneos. Esta remodelacin suele
acompaar a aquellas que efectan las propias clulas cancerosas durante la invasin tumoral e
intravasin. Los nuevos capilares en proliferacin tienen membranas basales fragmentadas y son
porosos, lo que permite la penetracin de las clulas tumorales con ms facilidad que en los vasos
maduros. Diversos productos proteicos inducen el crecimiento de las clulas endoteliales en el seno
de una masa neoplsica. El ms estudiado de los factores angiognicos y el que genera la respuesta
ms prominente es una variante del factor de crecimiento fibroblstico, el bFGF (basic fibroblast
growth factor). Otras molculas, como EGF (epidermal growth factor) , TGFa (transforming growth
factor) , HGF (hepatocyte growth factor) , PDGF (platelet-derived growth factor) , factor VIII de la
coagulacin , Interleuquina 4 y VEGF (vascular endotelial growth factor). Por otra parte es necesario
un crecimiento en contacto con un sustrato, ellas no crecen en suspensin y su sobrevivencia
depende de la capacidad de resistir a las agresiones mecnicas, como choques debido a la presin
sangunea, elongacin y friccin en los capilares sanguneos. Weiss demostr que solo una fraccin
de clulas tumorales sobrevive a este tipo de condiciones y que estas clulas resistentes muestran
un elevado potencial metastsico. Aqu resalta que la agregacin plaquetaria es aprovechada por las
clulas tumorales tanto para protegerse de las agresiones mecnicas como el adherirse a las
paredes de los vasos sanguneos, adems de protegerse de la toxicidad de los linfocitos NK. Estos
ltimos pueden lisar las clulas tumorales reconocindolas como anormales, y estar anormalmente
presentes en el compartimiento sanguneo, pensndose que las clulas metastsicas son por tanto
sensibles a la toxicidad por parte de las clulas NK; ya ha sido demostrado que la estimulacin del
sistema inmunitario por el interfern reduce la capacidad de formar metstasis.

5. Resistencia a la Anokis.

Las clulas normales, epiteliales y endoteliales, cuando pierden contacto con las protenas de la
matriz extracelular, activan una forma de apoptosis denominada anokis (figura 6). Se sabe que la
interaccin de las integrinas con la matriz extracelular activa kinasas especificas de la placa de
adhesin focal FAK (Focal Adhesin Kinase) tal como la tirosinquinasa, lo cual hace que tal
fosforilizacin se oponga al desencadenamiento de seales apopttica que se generan por la perdida
de contacto; haciendo pensar que la sobrevivencia de las clulas tumorales circulantes es debido a
una resistencia al fenmeno de anokis. A propsito de este fenmeno hay que sealar que existe
una verdadera conexin entre la matriz extracelular y el citoesqueleto celular, a travs de un
mecanismo conocido como adhesin focal, que es un elemento dinmico de unin. Las adhesiones
focales sirven como estructuras de soporte para permitir la unin del filamento terminal de actina
intracelular con la matriz extracelular. Adems de la actina, en estas uniones participan una serie de
protenas estructurales como la alfa-actinica, vitronectina, vinculina, tensina, talina, que constituyen
un complejo receptor integrina que acta tambin como unidad sealizadora.

Figura 6. Interacciones pro y anti-apoptticas que intervienen en la supervivencia de las clulas relacionadas a la
adhesin.

6. Implantacin en un rgano blanco

La adhesin de las clulas metastsicas en los tejidos de un rgano se lleva a cabo en el


momento en que mecnicamente exista una disminucin del flujo sanguneo, especficamente dentro
de un capilar, permitiendo as a las clulas tumorales establecer contacto directo con el sustrato,
teniendo as acceso realmente a dos tipos diferentes de sustrato: las clulas endoteliales y la
membrana basal subyacente, donde la adhesin heterotpica entre las dos clulas nteractuantes
se realiza por la presencia de estructuras moleculares presente en una de ellas, mientras que la otra
presenta un receptor. Estudiando estos fenmenos se ha puesto en evidencia un alto nivel de
expresin del CD44 o receptor del cido hialurnico en clulas del cncer del colon, por lo que se
le ha considerado un marcador para el pronstico de la enfermedad en el paciente. Tambin se ha
encontrado que el antgeno carcinoembrinico (ACE) est implicado en la formacin de metstasis
hepticas.

Por otra parte, la adhesin de la clula tumoral sobre un sustrato no celular necesita la expresin
de una molcula que tenga afinidad por uno de los componentes del sustrato, tal como las integrinas
que interactan con componentes de la membrana basal. Estas integrinas estn formadas por dos
subunidades y, ambas con un dominio citoplasmtico y un dominio extracelular (figura 7), donde las
dos cadenas unidas forman un sitio receptor que interacta con un pptido RGD (argininaglicina-
cido asprtico) presente en la laminina, fibronectina y la vitronectina, todos componentes de la
membrana basal25; dentro de estos mecanismos de interaccin hay que sealar que tambin las
lectinas pueden servir igualmente como molculas de adhesin. En la mecnica de estos fenmenos
de contacto la interaccin entre los residuos de azcar van a permitir el reconocimiento entre las
membranas celulares, destacando por ejemplo la galactosa, que est frecuentemente implicada en la
formacin de metstasis hepticas.

Figura 7. Estructura de una integrina. Las dos cadenas alpha y beta interactan para formar un sitio receptor de
la secuencia peptdica RGD. Esta secuencia se encuentra presente en numerosos sustratos.

7. Crecimiento de la Metstasis.

La proliferacin de las clulas malignas en un rgano invadido puede ocurrir una vez que llegan
las clulas al nuevo ambiente, con una dinmica de proliferacin espontnea. Por otra parte, la
preferencia de las clulas tumorales por ciertos rganos est relacionada con otros mecanismos o
condiciones que hacen posible un ambiente ms propicio para el crecimiento de los focos
metastsicos, as podemos tener las siguientes dos condiciones:

a) vascularizacin del rgano blanco que asegura un abundante abastecimiento sanguneo60;

b) presencia de factores de crecimiento tisulares sintetizados in situ.

En contraposicin a la proliferacin inmediata que se observa en ciertas metstasis contrasta con


el retardo de la proliferacin metastsica que se observa en ciertos tumores, planteando las dos
preguntas siguientes: La ausencia de proliferacin es dependiente de factores inhibitorios de
crecimiento? La iniciacin de la proliferacin, despus de un largo perodo de latencia, est
relacionada bien sea a una activacin de la inhibicin o a la activacin de un control positivo? Para
dar respuesta a las mismas, debemos considerar que las clulas tumorales metastsicas son
sensibles a numerosos factores de crecimiento, tanto circulantes como tisulares y entre estas
tenemos las citoquinas, que estimulan el crecimiento y que pueden originarse en las clulas
endoteliales y macrfagos, tal como es el caso de las interleukinas 1, en el caso de los fibroblastos
con la interleukina 614 o tambin pueden producirse en las clulas del rgano invadido. Por otra
parte, las citoquinas inhibidoras del crecimiento tales como TGF o TNF podran influenciar el
crecimiento de estas clulas malignas, mantenindolas aisladas en forma de micrometstasis. Todos
estos conocimientos alcanzados abren perspectivas a todos los niveles, faltando todava por explorar
el papel teraputico de estas citoquinas, ya que la ambigedad de sus efectos, algunas veces
actuando como estimuladores y otras veces actuando como inhibidores, hacen de estas especies
moleculares un instrumento de difcil manejo por ahora.

8. Papel del sistema inmunolgico del hospedador

El sistema inmunolgico juega un papel relevante en la prevencin de la metstasis, teniendo


como una de sus funciones la eliminacin tanto de las clulas tumorales circulantes como de las
micrometstasis; sin embargo y pese a las evidencias de una respuesta hacia las clulas
transformadas, usualmente el crecimiento de los focos tumorales indica que existe una falla de la
vigilancia inmunolgica. Existen muchos problemas por resolver, pero ya se conoce lo suficiente
como para saber el papel que juegan algunos de los elementos celulares inmunolgicos,
comprendiendo los linfocitos T, linfocitos NK y los macrfagos. En el caso de los linfocitos T, por
ejemplo, estos reconocen los epitopes (antgenos) celulares cuando ellos estn asociados a los
antgenos de histocompatibilidad (HLA) y sumado a ello, en la interaccin entre la clula tumoral y
el linfocito, estn implicadas igualmente molculas de adhesin, tal como es el caso del determinante
molecular B747. Se ha observado que cuando existe una represin en la expresin de HLA
disminucin en la expresin de B7, no hay reconocimiento antignico por parte de los linfocitos T;
adems en el caso de represin de HLA, las clulas tumorales deben ser reconocidas por los
linfocitos NK, sin embargo, las experiencias muestran que la capacidad de lisis por parte de estos
linfocitos es muy limitada, con la consecuente formacin de metstasis. Adems la defectuosa
expresin de determinadas molculas de adhesin, por parte de una clula tumoral, puede tener
implicaciones inmunolgicas importantes, ya que pueden convertirse en clulas capaces de evadir
los mecanismos normales de linfotoxicidad. As, las clulas del linfoma de Burkitt son resistentes a la
lisis mediada por linfocitos T citotxicos debido a la baja expresin del LFA- 1 (antgeno asociado a
funcin leucocitaria). En cuanto a los macrfagos, su estimulacin, por numerosos agentes,
muestran una efectiva capacidad en reducir la formacin de metstasis.

9. Ambiente o Ecosistema Metastsico.

El sitio de implantacin de las clulas metastsicas depende de algunos factores entre los que
destaca la localizacin del tumor primario y las vas de dispersin, que pueden ser linfticas o
venosas. Las metstasis son ms frecuentes en algunos rganos blanco, destacando los ms
vascularizados, sin embargo, es evidente por los estudios ya establecidos, que este factor no es
siempre determinante, ya que las clulas tumorales circulantes establecern una colonizacin
metastsica si ellas encuentran, en el sitio de implante, los diferentes factores necesarios para su
adhesin y proliferacin; de existir estas condiciones, se constituira un medio ambiente propicio para
la proliferacin y desarrollo de las clulas emigrantes que pudiramos llamar ecosistema
metastsico.

LA METASTASIS OSEA COMO EJEMPLO DE ESTE FENOMENO

Un considerable nmero de tumores tiene preferencia de formar metstasis en la mdula


sea, lo cual pudiera indicar que este ambiente constituye uno de los medios ms favorables para el
crecimiento de las clulas tumorales, conocindose tambin que la mdula sea, sitio donde se
realiza la hematopoyesis, es rica en factores de crecimiento. Por otra parte no se conoce, hasta el
presente, cuales son los mecanismos biolgicos que son determinantes para el sealado tropismo
por establecerse en la mdula sea que presentan muchas clulas tumorales. En el caso del cncer
de mama, las clulas metastsicas interactan con los osteoclastos, que son estimulados por la
hormona PTH-rP (peptide parathyroid hormonerelated peptide); mientras en el caso del cncer
prosttico, las clulas metastsicas estimulan a los osteoblastos con la consecuente formacin de
hueso. La sntesis de PTHrP, en el hueso, es estimulada por factores de crecimiento, entre los
cuales podemos mencionar el TGF-; en este caso se establece un crculo vicioso en el cual las
clulas tumorales producen la hormona que estimula a las clulas seas a sintetizar factor de
crecimiento, que aumenta la sntesis de la hormona creando un sistema cerrado de retroalimentacin
(Figura 8). Experimentalmente es posible bloquear la sntesis de PTH-rP por parte de las clulas
tumorales, inhibiendo la sealizacin dependiente de TGF-, transfectando con un vector de
expresin portador de un TGF- mutado. Por otra parte, dentro de los mecanismos que actan e
interactan en estos procesos, los osteoclastos son inhibidos por los bisfosfonatos; agentes que
ejercen un efecto inhibitorio sobre el crecimiento de las clulas tumorales. Adems, se ha
demostrado un efecto potenciador de los bisfosfonatos y un inhibidor de las metaloproteasas
MMP265. Actualmente se estn llevando a cabo investigaciones para la bsqueda de marcadores
biolgicos que indiquen la capacidad de formar metstasis en los huesos a partir de tumores
primarios de cnceres de mama y prstata. La BMP2 (Bone Morphogenetic Protein) estimula
experimentalmente la sntesis de otros BMP as como de la osteocalcina, osteopontina, BSP (Bone
Sialoprotein) y la diferenciacin sea de los osteoblastos fetales donde la expresin de las BSP est
asociada a la capacidad de originar metstasis sea en el cncer de la mama.
Figura 8. La sntesis de PTH-rP por las clulas tumorales metastsicas que estimulan osteoclastos. Los
osteoclastos producen TGF-beta que estimula la sntesis de PTH-rP por las clulas tumorales. Este proceso
puede ser bloqueado por expresin de un mutante negativo TGF-beta.

GENERACION DEL PROCESO METASTASICO

La formacin de metstasis necesita de la expresin de un conjunto de propiedades de las


clulas tumorales, generalmente relacionadas a cambios en la expresin de genes y muy
excepcionalmente a alteraciones genticas y que tienen como caracterstica, general, ser
redundantes.

Inestabilidad Genmica

Es probable que en la generacin del potencial metastsico intervengan un conjunto de genes


-no siendo responsabilidad exclusiva de un solo gen, estando por tanto ntimamente asociado a la
inestabilidad gentica, siendo caracterstica propia a la transformacin maligna. Las bases
moleculares de la inestabilidad genmica son objeto de intensas investigaciones, sabindose ya, por
ejemplo, que ciertos genes, particularmente los anti-oncogenes, son responsables de una notoria
inestabilidad o de una intensificacin de la inestabilidad. Tal caso es ejemplarizado por ciertas
mutaciones del gen p53, las cuales hacen que no cumple con su papel de guardin del genoma y
permite que la clula continu a travs del ciclo celular con su ADN alterado; Estas inestabilidades
genmicas se traducen en alteraciones cromosmicas que acompaan de una forma constante a la
progresin tumoral, como se ha podido constatar por las diferentes investigaciones ya realizadas.

Inestabilidad Cromosmica

El examen de los cariotipos de los tumores slidos avanzados muestran que la evolucin
hacia la malignidad se realiza a travs de etapas sucesivas de rearreglos cromosmicos como lo son
delecciones, endo-reduplicaciones y prdida de fragmentos de cromosomas15. La hiptesis actual
postula que la adquisicin del potencial metastsico resulta de la combinacin de la expresin de
diferentes genes en un contexto de acumulaciones de cambios genticos y celulares; esta hiptesis
seala la diversidad de genes activos en el curso del proceso metastsico, que ellos se expresan
simultneamente, y que solo sera suficiente un cambio para que se logre una transicin, que haga
posible que una clula adquiera capacidad metastsica. La capacidad metastsica en una poblacin
de clulas tumorales se origina espontneamente y fue Hill quien demostr la naturaleza mutacional
de la generacin del potencial metastsico, demostracin que se realiz utilizando el anlisis de
fluctuacin descrita por Luria y Delbrck. Este anlisis se fundamenta en el principio que expresa
que cuando un evento -en este caso la adquisicin del potencial metastsico es poco frecuente,
donde adems el tamao de la poblacin celular inicial es pequeo, tal evento es estadsticamente
ausente. Si el evento se produce espontneamente y al azar, debido a una mutacin gentica, el
evento aparece muy temprano en cierto nmero de clulas en el curso de su expansin y ms tarde
en otras, definiendo as una variabilidad de expresin del fenmeno en la descendencia de las
clulas. As, si se dejan proliferar los clones, estos terminaran siendo metastsicos, ponindose en
evidencia que la adquisicin de la capacidad metastsica est determinada por una mutacin
gentica. Por otra parte, tambin se ha puesto en evidencia que una frecuencia de mutacin muy
elevada como lo es 104 a 105 cercano a las frecuencias de amplificacin gentica, es incompatible
con un mecanismo de mutacin puntual, donde la frecuencia es de 108 a 109. Adems, ello ha
demostrado que la tasa de mutacin espontnea en las lneas metastsicas es ms elevada que en
las lneas celulares poco metastsicas. Esta demostracin ha conducido a evidentes conclusiones
para los enfoques clnicos: estadsticamente, para un tipo particular de cncer, mientras ms grande
es el tamao del tumor primario, ms grande ser el chance de generar variantes metastsicas,
mientras que si el tumor es de tamao pequeo, hay mas probabilidades de encontrarlo localizado.
Este modelo de evolucin que genera una heterogeneidad tumoral es paralelo al descrito por Goldie
con respecto a la aparicin de variantes quimioresistentes e igualmente muy relacionado a las
mutaciones.

GENES RELACIONADOS CON EL MECANISMOS DE LA METASTASIS

La migracin de las clulas cancerosas es un requisito indispensable que sigue a la


degradacin proteoltica de matrices tisulares en el avance de la cascada metastsica. Muchos
modelos de animales de cncer revelaron la presencia de ciertos factores con la capacidad de
estimular o inhibir la motilidad celular. Estos factores con frecuencia se expresan de forma aberrante
en los tejidos neoplsicos dando cabida a un terreno frtil para las migraciones celulares que
caracteriza la invasin tumoral primaria. Por otra parte se identific y secuenci una nueva molcula
de timosina, la 15 que estimula la motilidad de las clulas neoplsicas prostticas. La expresin de
esta molcula se correlaciona muy estrechamente con la produccin de metstasis experimentales
en animales de laboratorio. Adems, el bloqueo especfico de la sntesis de timosina 15 mediante
oligonucleotidos anti-sentido previene el desarrollo de metstasis. Se report que la timosina 15 no
se expresa en clulas epiteliales prostticas normales ni en neoplasias benignas del mismo origen;
por el contrario, su expresin es muy significativa en tejidos malignos; Por otra parte, debido al papel
de las distintas protenas en la diseminacin del cncer, se ha comenzado a reconocer la existencia
de verdaderos metastogenes, es decir genes que codifican protenas y enzimas que promueven la
invasin tumoral y metstasis, en lugar de fomentar el crecimiento neoplsico como lo hacen los
oncogenes. Como contrapartida, tambin se han descrito genes supresores de la metstasis, que
corresponden a genes normales que codifican protenas que modulan la adhesin, invasin o
migracin de las clulas, adecundolas a las necesidades orgnicas. Se ha descrito un gen en el
brazo corto del cromosoma 11 que cumple con los requisitos para ser aceptado como un gen
supresor de la metstasis en clulas prostticas. El nuevo gen es conocido como KAI-1, y el cual
introducido en clulas de carcinoma prosttico de rata, reduce significativamente la capacidad
metastsica de las mismas cuando son inoculadas en animales. El gen KAI- 1 se encuentra muy
conservado desde el punto de vista evolutivo y su expresin es relevante en muchos rganos y
tejidos, particularmente en prstata, pulmn, hgado, rin, mdula sea y placenta44 El gen nm23
supresor de la metstasis presenta una reducida expresin en clulas de melanoma altamente
metastsicas comparadas con clulas de bajo potencial metastsico53. En humanos se han
identificado dos genes con propiedades supresoras, nm23-H1 y nm23-H2; clulas de cncer de
mama transfectadas con nm23-H1 reducen su potencia.

Bibliografas consultadas
Aspectos Moleculares y Celulares de la Metstasis Cancerosa, de Francisco Arvelo y Marie-France
Poupon (Vol. 52(4):304-312).

Asociacin Venezolana para el Avance de la Ciencia, 2017. http://www2.scielo.org.ve

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