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Revisin
Introduccin. Se efecta una revisin de las estudio de las diferentes respuestas a la infla-
caractersticas y significado de la respuesta in- macin, con fines pronsticos y teraputicos.
flamatoria. Se describen las reacciones progra-
madas que se desencadenan cuando la respues- PALABRAS CLAVE: inflamacin, SIRS, citocinas, mediadores
ta inflamatoria se generaliza y se analizan los inflamatorios.
mecanismos de puesta en marcha y finalizacin
del proceso.
Material. Revisin bibliogrfica de los estudios
recogidos en Medline. SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE:
Resumen de la revisin. Tras la agresin se PATHOPHYSIOLOGY AND MEDIATORS
desencadena una serie de respuestas orgni- Introduction. Inflammatory response characte-
cas programadas que tienden a limitar el cua- ristics and significance are reviewed. The pro-
dro inflamatorio. La prdida del control local grammed reactions which are displayed when
induce una respuesta inflamatoria generaliza- the reactions is widespread and those mecha-
da, rpida y ampliada, controlada humoral y ce- nisms involved in its onset and ending are analy-
lularmente (complemento, cininas, coagulacin sed.
y cascada fibrinoltica) y desencadenada por la Methods. Systematic review of Medlines biblio-
activacin conjunta de fagocitos y clulas en- graphy.
doteliales. Si esta respuesta inflamatoria no es Reviews summary. When injury ensues, there
adecuadamente modulada, se origina un sn- are several programmed reactions displayed
drome inflamatorio sistmico, que puede alte- which tend to restrict the inflammatory reaction.
rar el metabolismo intermediario y el funcio- When local control is overwhelmed, a quick and
nalismo de los diferentes rganos. Se describe generalized reaction promoted by the joint acti-
el complejo entramado de los mediadores de vation of phagocytes and endotelial cells and un-
la inflamacin, as como sus relaciones con la der humoral and cellular control (complement,
respuesta neuroendocrina y con la respuesta citokynes, clotting and fibrinolysis) takes place.
de fase aguda. Se pasa revista a los mecanis- As long as this inflammatory reaction is not
mos que ponen en marcha la respuesta infla- adequately suppressed, a systemic inflammatory
matoria y a los sistemas orgnicos estableci- syndrome ensues which may disturb the inter-
dos para su modulacin o contrarregulacin. mediate metabolism and several organ function.
Se concluye en la necesidad de sistematizar el Inflammatory mediators are described, as well as
their role in the neuroendocrine and in the acute
phase reaction. Mechanisms involved in the on-
Correspondencia: Dr. A. Garca de Lorenzo y Mateos.
set of the inflammatory reaction and its up or
Servicio de Medicina Intensiva. downregulation are reviewd. To sum up, we
Hospital Universitario La Paz. stress the need of systematic approaches to
Paseo de la Castellana 261. study the different reactions to inflammation if
28046 Madrid.
we try to achieve improvements in prognosis
Manuscrito aceptado el 5-III-2000. and therapy.
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KEY WORDS: Inflammation, SIRS, citokines, inflammatory me- la respuesta inicial e inespecfica del organismo ante
diators. estmulos mecnicos, qumicos o microbianos. Es
(Med Intensiva 2000; 24: 353-360)
una respuesta rpida y ampliada, controlada humo-
ral y celularmente (complemento, cininas, coagula-
cin y cascada fibrinoltica) y desencadenada por la
activacin conjunta de fagocitos y clulas endotelia-
les. Es una respuesta beneficiosa si el proceso infla-
INTRODUCCIN matorio mantiene un equilibrio entre clulas y me-
diadores.
Ante una agresin de cualquier etiologa, se de-
Aparece vasodilatacin, aumento de la permeabi-
sencadena un proceso inflamatorio mediado por fac-
lidad vascular, activacin/adhesin celular e hiper-
tores humorales y celulares, que intenta limitar y re-
coagulabilidad. La vasodilatacin y el incremento
parar la lesin producida.
de la permeabilidad microvascular en el lugar de la
La inflamacin localizada es una respuesta de
inflamacin aumentan la disponibilidad local de nu-
proteccin estrechamente controlada por el organis-
trientes y de oxgeno, produciendo calor, hinchazn
mo en el lugar de la lesin. La prdida de este con-
y edema tisular. Los cambios hemodinmicos pro-
trol local o la aparicin de una respuesta hiperacti-
ducen los cuatro sntomas clsicos asociados a la in-
vada condiciona una repuesta sistmica que se
flamacin local: rubor (eritema), tumor (edema), ca-
conoce como sndrome de respuesta inflamatoria
lor y dolor.
sistmica o SIRS. Una vez iniciada la respuesta in-
La respuesta a la agresin induce cambios cardio-
flamatoria se ponen en marcha mecanismos com-
vasculares (aumento de la frecuencia cardaca, de la
pensadores concertados y la evolucin (resolucin,
contractilidad y del gasto cardaco) y neuroendocri-
sndrome de disfuncin multirganica [SDMO] o
nos5 (liberacin de catecolaminas, cortisol, hormona
muerte) depende del balance entre el SIRS y estos
antidiurtica, hormona de crecimiento, glucagn e
mecanismos.
insulina). Existe atrapamiento de lquidos debido al
En el paciente crtico, la incidencia de SIRS es
tercer espacio, e incremento del consumo de oxge-
alta (68%) y puede evolucionar hacia el SDMO/
no. La diferencia en la concentracin arteriovenosa
FMO, pudindose estratificar su riesgo con criterios
de oxgeno se mantiene en rangos normales por la
de isogravedad tipo APACHE II, MPM1 o ISS (In-
adaptacin del aporte de oxgeno (DO2) pero, si apa-
jury Severity Score).
rece deuda de oxgeno, el organismo adopta rpida-
El SDMO es la consecuencia deletrea del SIRS
mente la va anaerobia. Asociado al aumento en las
y puede definirse como el fallo para mantener la
necesidades metablicas, se comprueba una cada en
homeostasis sin intervencin. El SDMO primario es
las resistencias vasculares sistmicas. Si no aparece
resultado directo de la agresin, mientras que el
una segunda agresin estas alteraciones fisiolgicas
SDMO secundario es consecuencia de la respuesta
locales y sistmicas persisten de tres a cinco das y
del husped, independiente de la agresin.
desaparecen en siete-diez das, con reduccin clnica
La incidencia de SDMO es variable segn la etio-
del tercer espacio, aumento de la diuresis y normali-
loga del SIRS. Casi todos los pacientes spticos de-
zacin del pulso y de la temperatura6.
sarrollan disfuncin de un sistema orgnico, pero el
En ocasiones, la intensidad o la repeticin de la
SDMO slo aparece en el 30% de los pacientes con
agresin provocan la prdida del control local o la ac-
sepsis o traumatismo, en el 24% de las pancreatitis
tivacin de unos mecanismos de respuesta que estn
agudas y en el 40% de los quemados crticos.
habitualmente quiescentes y que sobrepasan los siste-
El SIRS es una reaccin inflamatoria anormal y
mas de control, con una reaccin sistmica exagerada
generalizada que afecta a rganos a distancia de
que se denomina SIRS. Puede desencadenarse por
la agresin inicial. Su etiologa ms frecuente es la
una infeccin (virus, bacterias, protozoos y hongos) o
sepsis y, basndose en su fisiopatologa se han pro-
por una causa no infecciosa (traumatismo, reacciones
puesto diversas terapias innovadoras2. A pesar de su
autoinmunes, cirrosis o pancreatitis).
adecuado diseo, los diferentes ensayos clnicos en
Bone7, en 1996, describe tres fases en el desarro-
spticos han obtenido resultados ambiguos, peligro-
llo del SIRS (fig. 1). En la fase I, como respuesta a
sos o negativos3, y no han conseguido mejorar, hasta
la agresin, se liberan localmente citocinas que in-
la fecha, la evolucin de la sepsis o del SIRS4. La
ducen la respuesta inflamatoria, reparan los tejidos y
eficacia de ciertos agentes a nivel celular o en mode-
reclutan clulas del sistema retculoendotelial. En la
los animales no ha podido confirmarse en estudios
fase II, se liberan pequeas cantidades de citocinas a
clnicos. Se hace necesario un mayor conocimiento
la circulacin para aumentar la respuesta local. Se
de las respuestas compensadoras antiinflamatorias
reclutan macrfagos y plaquetas y se generan facto-
y de las respuestas mixtas pro y anti inflamatorias.
res de crecimiento. Se inicia una respuesta de fase
aguda, con disminucin de los mediadores proinfla-
matorios y liberacin de los antagonistas endgenos.
FISIOPATOLOGA DE LA INFLAMACIN
Estos mediadores modulan la respuesta inflamatoria
La defensa natural del organismo se basa en tres inicial. Esta situacin se mantiene hasta completar
elementos: barrera externa, sistemas inespecficos, y la cicatrizacin, resolver la infeccin y restablecer la
respuestas antgeno-especficas. La inflamacin es homeostasis. Si la homeostasis no se restablece,
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Agresin
Respuesta local
Citocinas Fase I
Respuesta paracrina/Autocrina
Fase II
Alteracin de la homeostasis
Fig. 1. Fases evolutivas de los procesos inflamatorios. En una primera fase se produce la activacin de las clulas inflamatorias y la libe-
racin de sus mediadores. Si el sndrome inflamatorio progresa, se inicia una segunda fase con activacin de sistemas endocrino, autocri-
no y paracrino que conduce al sndrome de respuesta inflamatoria sistmica. La desfavorable evolucin de este sndrome da lugar a una
tercera fase de disfuncin y fallo orgnico mltiple. La aparicin de distrs respiratorio agudo suele marcar el inicio de esta cascada de
fracasos orgnicos.
aparece la fase III o reaccin sistmica masiva. Las fagoctica de las clulas mesodrmicas. Sin embar-
citocinas activan numerosas cascadas humorales de go, en esta reaccin pueden participar no slo los
mediadores inflamatorios que perpetan la activa- cambios en el sistema vascular sino tambin la ac-
cin del sistema retculo endotelial, con prdida de cin qumica del plasma sanguneo y de los fluidos
la integridad microcirculatoria y lesin en rganos tisulares en la licuefaccin y disolucin de los agen-
diversos y distantes. tes irritantes.
Esta definicin, publicada en 1892, puede ser em-
pleada palabra por palabra en el momento actual.
INFLAMACIN AGUDA. MECANISMO
Metchnikoff consigue reconocer los elementos ma-
DE PUESTA EN MARCHA Y FINALIZACIN
yores de la inflamacin y su naturaleza beneficiosa
La inflamacin aguda es un proceso que interesa porque valora el proceso desde una perspectiva de
al tejido conectivo, a los vasos, y a los leucocitos de comparacin biolgica. Sus observaciones le condu-
la lnea mieloide no involucrados en la inmunidad jeron a la conclusin de que el fenmeno vascular
especfica. era secundario a la reaccin de los fagocitos, en tr-
Segn Metchnikoff8 la inflamacin es una reac- minos evolutivos y patognicos.
cin local, frecuentemente beneficiosa, de los teji- Actualmente, Slejelid y Plytycz9 describen la in-
dos vivos frente a la sustancia irritante. Esta reac- flamacin como un prototipo. El primer cambio ob-
cin est principalmente producida por la actividad servado en los tejidos del husped es la aparicin de
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El hgado es el rgano diana de los mediadores in- El contenido lipdico de la dieta es capaz de alte-
flamatorios, al sintetizar las protenas reactantes de rar la funcin metablica y celular. Los lpidos mo-
fase aguda. Intervienen cuatro categoras de media- difican la composicin y funcin de la membrana
dores: citocinas tipo IL-6, tipo IL-1 y TNF, glucocor- celular, alteran la generacin de citocinas y prosta-
ticoides y factores de crecimiento que inducen en los glandinas y la respuesta del husped a la infeccin26.
hepatocitos la expresin de los genes de las protenas
de fase aguda. Los ms importantes son el tipo IL-6
e IL-1, mientras que los glucocorticoides y los facto- Molculas de adhesin
res de crecimiento actan de forma sinrgica o regu-
Existen cuatro familias principales de molculas
lando la accin de la IL-6 e IL-1. De esta forma, las
de adhesin. Las selectinas atraen a los neutrfilos y
citocinas proinflamatorias estaran implicadas en el
a las plaquetas hacia el endotelio. Las integrinas ha-
hipermetabolismo caracterstico del estrs.
cen que los neutrfilos se aplanen y facilitan su exu-
Los nutrientes y la malnutricin modifican la pro-
dacin a travs de la pared endotelial; son importan-
duccin de citocinas23, pero el soporte nutricional, la
tes para la transcripcin y otras funciones celulares.
neutralizacin de mediadores o el bloqueo de los re-
Las caderinas unen las clulas. Finalmente, las in-
ceptores de las citocinas proinflamatorias, ensaya-
munoglobulinas actan unindose a las clulas27.
dos en sepsis graves y shock sptico, muestran re-
Las molculas de adhesin pueden, ocasional-
sultados contradictorios. Lo mismo ocurre con la
mente, causar lesin. La agregacin en exceso de los
inhibicin de la produccin de NO.
polimorfonucleares provoca isquemia, mientras que
una adherencia excesiva producir lesin endotelial,
edema, hemorragia o trombosis tanto local como
Eicosanoides distal a la lesin28.
La oxidacin parcial del cido araquidnico ori-
gina cidos grasos poliinsaturados (PUFA) de 20
Mediadores especficos
tomos de carbono, los eicosanoides, que incluyen
prostaglandinas (PG), leucotrienos (LT), lipoxinas La respuesta inmunolgica especfica es realizada
(Lx), cido hidroxieicosatetranoico (HETE) y epxi- por los linfocitos B y T tras la estimulacin antig-
dos. Se incluyen en este grupo productos de oxida- nica, especialmente por agentes infecciosos29. Los
cin de otros cidos grasos como el cido eicosa- linfocitos B maduran y se diferencian de clulas
pentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA). plasmticas productoras de inmunoglobulinas o an-
Los mediadores lipdicos productores de la ciclo- ticuerpos, siendo la respuesta muy especfica.
oxigenasa, leucotrienos y PAF son fundamentales Los linfocitos T responden a los antgenos que le
en la fisiopatologa de la sepsis24. La produccin de son presentados por las clulas de la serie monoci-
eicosanoides est limitada a la liberacin de araqui- to/macrfago (y otras clulas presentadoras de ant-
dnico a partir de los fosfolpidos de la membrana genos) en conjuncin con los antgenos del comple-
por la fosfolipina A, la fosfolipasa A2 o la fosfolipa- jo mayor de histocompatibilidad (CMH) (antgenos
sa C. HLA). La especificidad de la respuesta se inicia en
El cido araquidnico puede metabolizarse por el receptor para el antgeno (TcR), y las molculas
dos vas a) la ciclooxigenasa para la sntesis de PG12 sintetizadas, linfocinas o mediadores linfocitarios,
(prostaciclina), PGD2, PGE2, PGF2 y TxA2 y b) las por los linfocitos CD4-colaboradores, inducen la ac-
lipooxigenasas, para la sntesis de leucotrienos tivacin y diferenciacin de otros linfocitos, espe-
(LTA4, LTB4, 5-HETE, LTC4, LTE4 y lipoxinas). cialmente las clulas citotxicas (CD8), las clulas
Aunque se necesitan pequeas cantidades de ci- natural killer (NK) y los linfocitos B.
do linoleico, precursor del araquidnico, para el nor- Las linfocinas son protenas de bajo peso molecu-
mal funcionamiento del sistema inmune, dosis ele- lar y vida media muy corta. Su sntesis es rpida, y
vadas tienen un efecto inmunosupresor. Este efecto desempea un papel regulador de la amplitud y du-
est mediado por la sntesis de prostaglandinas racin de la respuesta inmunitaria.
mono y dienoicas (con uno o dos dobles enlaces). Algunas citocinas como la IL-2 y el IFNy, son
La administracin de cidos grasos w3 (cidos lino- imprescindibles para la respuesta antiinfecciosa ante
lnico, EPA, DHA) induce produccin de prosta- grmenes intracelulares (virus, hongos, parsitos) y
glandinas trienoicas, con menor efecto biolgico (el en la respuesta antitumoral; otras linfocinas estimu-
TxA3 produce menos agregacin plaquetaria que el lan la maduracin de las clulas precursoras hema-
TxA2 o la PGE3 menos inmunosupresin que la topoyticas (IL-3, G-CSF, M-GSF, GM-CSF) y ac-
PGE2). tivan la maduracin de los linfocitos B (IL-4,
Las dietas ricas en cidos grasos de la serie w6 IL-5)30.
son inmunosupresoras al generar grandes cantidades Puede existir sntesis de mediadores de la res-
de PGE2. Los estudios in vitro, en sepsis experimen- puesta especfica en procesos graves producidos por
tal animal y en sujetos sanos25 demuestran el efec- agresiones no infecciosas (grandes quemados, poli-
to antiinflamatorio de los cidos grasos w3 (EPA y traumatizados, etc.). En estos casos, los mediadores
DHA), pero su efecto sobre la sepsis en pacientes de la respuesta inflamatoria estimulan inespecfica-
crticos no es conocido. mente a la clula B (en la hipergammaglobulinemia
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inducida por estimulacin policlonal) o incrementan Aunque respondan a un mismo estmulo, no existe
la sntesis de IL-2 (en situaciones de estrs y ejerci- relacin causal entre hormonas y citocinas. La velo-
cio fsico agudo). En grandes quemados, el incre- cidad de respuesta hormonal es diferente para cada
mento de clulas T activadas y de la sntesis de IL-2 tipo de hormona. Las catecolaminas (epinefrina y
puede inducir la apoptosis, o muerte celular progra- norepinefrina) responden en segundos, la insulina y
mada, y ser responsable de los estados de inmuno- el glucagn en minutos, la hormona de crecimiento
deficiencia transitoria que se detecta en estos casos. y el cortisol entre 6 y 12 horas, mientras que las hor-
Se han descrito y caracterizado ms de 17 citoci- monas tiroideas y sexuales tardan varias horas en
nas distintas, algunas con funciones similares, como responder34.
las citocinas inflamatorias y las quimiocinas (IL-8). Las citocinas proinflamatorias estimulan los fac-
En base a los mediadores sintetizados por los linfo- tores B, C3 y C4, reactantes de fase aguda del com-
citos T colaboradores (CD4) activados, se distin- plemento, activando las vas del ste, con incremen-
guen dos familias de linfocitos T. to del complejo leucocitario CD11b/CD18 y de la
1. Linfocitos Th1: producen IL-2, IFNy que acti- 2-integrina de los neutrfilos. El TNF-alfa y la IL-2
van la respuesta citotxica. activan a nivel del endotelio vascular la ICAM-1 y
2. Linfocitos Th2: producen IL-4, IL-5, IL-10 que la E-selectina35. Con ello, se facilita una mayor ad-
estimulan la produccin de Igs y son mediadores in- hesin de neutrfilos al endotelio inflamado, favo-
flamatorios. reciendo el estrs oxidativo y el dao endotelial.
Los factores estimuladores de colonias desempe- Tambin activan los sistemas de coagulacin y fibri-
an un papel importante en procesos infecciosos nlisis con incremento de la anafilatoxina C3a y apa-
graves al ayudar a la recuperacin de la neutropenia ricin de complejos trombina-antitrombina III. Au-
y al aportar nuevas clulas para combatir la infec- menta el activador tisular del plasmingeno y el
cin31. inhibidor del activador del plasmingeno I, as como
La funcin reguladora-supresora de la respuesta los niveles de fosfolpidos A2 y los complejos elas-
inmune depende del balance entre la sntesis de dis- tasa de los PMN-alfa 1 antitripsina.
tintas citocinas con acciones diversas32. Algunas de Estos cambios endocrinos, paracrinos y autocri-
estas molculas, como la IL-10, tienen un efecto su- nos provocan hipermetabolismo, hipercatabolismo,
presor de la respuesta de los linfocitos Th1 y del incremento de la proteolisis, aumento de la sntesis
monocito/macrfago. de protenas reactantes de fase aguda, menor snte-
sis heptica de protenas viscerales, aumento de la
neoglucognesis, intolerancia al aporte de glucosa, y
REPERCUSIN SISTMICA Y CAMBIOS
cambios del metabolismo lipdico con hipocoleste-
METABLICOS
rolemia e hipertrigliceridemia.
La respuesta tisular depende de la modulacin en-
docrina, paracrina, autocrina y oxidativa. Numero-
CONCLUSIN
sos mediadores actan en las fases humoral y celu-
lar. Los que derivan de leucocitos, macrfagos, El complejo entramado de respuestas, a veces an-
linfocitos y clulas endoteliales son los que con ma- tagnicas, de los diferentes sistemas involucrados en
yor frecuencia conducen a la aparicin de la disfun- la respuesta inflamatoria, y el conocimiento cada
cin multisistmica (SDMO). El TNF- y la IL-1 vez ms extenso de los mecanismos que pueden fa-
son capaces de reproducir de forma experimental la vorecer su generalizacin y la aparicin de disfun-
casi totalidad del sndrome inflamatorio. Las altas ciones orgnicas, aconsejan la integracin de estas
dosis de estas linfocinas son letales. Junto con la respuestas en grupos sindrmicos, que puedan ser
IL-6, la IL-8 y el interfern gamma constituyen el fcilmente reconocibles. Su sistematizacin permiti-
grupo de mediadores proinflamatorios. r ensayar nuevas teraputicas que permitan modu-
El entramado de las citocinas difiere del sistema lar la respuesta inflamatoria y controlar adecuada-
hormonal clsico. Las citocinas presentan acciones mente la evolucin.
paracrinas y autocrinas, evidencian un importante
polimorfismo estructural y muestran una importan-
te superposicin de funciones. Estn relacionadas
con el sistema endocrino, induciendo la liberacin
de corticoides, sobre todo de cortisol, en la fase BIBLIOGRAFA
post-agresin, e interactuando con los glucocorticoi-
des para modular la respuesta al estrs. Esta relacin 1. Serrano Hernndez N, Garca de Lorenzo y Mateos A, Mora
Quintero ML, Fedriani Gorria J. Validacin de los Mortality Pro-
no implica dependencia, ya los sueros anti-TNF y bability Models II al ingreso (MPM-II-0), a las 24 horas (MPM-
anti IL-1 no modifican la respuesta de la corticoste- II-24) y a las 48 horas (MPM-II-48) comparados con las predic-
rona tras provocar un absceso de fijacin. Existen ciones de mortalidad hospitalaria de APACHE II y SAPS II
otros mecanismos, adems de las citocinas, capaces realizadas en los das 1 y 2 de estancia en UCI. Med Intensiva
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