Biología de Los Tnos Psiquiátricos

PSICOFARMACOLOGA
Unidad didctica 2 Biologa de los trastornos psiquitricos Pg 41
UNIDAD DIDCTICA 2
Biologa de los trastornos psiquitricos
1. OBJETIVOS
En la presente unidad didctica, el alumno deber alcanzar los siguientes objetivos:
z Conocer las teoras biolgicas, bioqumicas y neurolgicas de distintos trastornos

psiquitricos.
2. TEORA BIOLGICA DE LOS TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO
2.1. ANTECEDENTES HISTRICOS
La primera interpretacin biolgica de los trastornos del estado de nimo se remonta a

Hipcrates (460-357 a. C.). ste ya haca mencin de la influencia de los planetas sobre el
estado de nimo del ser humano. Segn el cientfico, la alineacin planetaria haca que el
bazo secretara bilis negra, que conllevaba la depresin del estado de nimo.
No es hasta 2.000 aos ms tarde que Robert Burton (1621) postula en su obra Anatomy
of Melancholy el papel de los genes en la patogenia de la depresin.
Posteriormente, Kraepelin (1856-1926) aporta ms informacin en esta lnea sobre la psi-

cosis manaco-depresiva y nos habla de alteraciones en la estructura cerebral.
Comienza una fructfera poca de teoras explicativas en el campo de la salud mental

gracias al auge en la investigacin cientfica. Adolf Meyer (1866-1950) intenta integrar la
teora psicolgica y biolgica de los trastornos mentales, influenciado por las teoras de
Freud, y enfatiza los aspectos personales y vivencias estresantes del individuo como facto-
res que influencian en la expresin de la depresin. Es en este momento, y debido al
desarrollo de las teoras psicoanalticas, que la atencin de los aspectos fisiopatolgicos
de los trastornos mentales se desva hacia teoras ms psicolgicas.
MSTER EN PSICOLOGA CLNICA Y DE LA SALUD

PSICOFARMACOLOGA
No es hasta la dcada de 1950 y con la comercializacin del primer antipsictico

(clorpromazina) y la introduccin de los antidepresivos que se retoma el estudio biolgico
de la depresin.
Basndose en las acciones clnicas y bioqumicas de los tricclicos y de los IMAO, en 1965
William Bunney, John Davis y Joseph Schildkraut sistematizaron la hiptesis catecolinrgica
de la depresin y la mana, basada en una deficiencia de DA y NA en la primera y en un
exceso en la segunda. Posteriormente I. P. Lapin y Oxenkrug (1969) y Alec Coppen (1972)
propusieron la hiptesis serotoninrgica, que propone una deficiencia en la serotonina y
de sus receptores. Asberg (1976) define con ms precisin la hiptesis, aportando datos
que confirman concentraciones bajas de cido 5-hidroxiindolactico (5-HIAA) en pacien-
tes depresivos con tentativa violenta de suicidio. En la dcada de 1970 Janowsky destaca
la implicacin de la acetilcolina en la mana.
La hiptesis de las aminas biognicas estuvo tambin fundamentada en la observacin de

la respuesta clnica a varios frmacos que afectaban el estado de nimo. Pacientes en
tratamiento antihipertensivo con reserpina, presentaban sintomatologa claramente de-
presiva, mientras, que el uso de la iproniazida utilizado en el tratamiento de la tuberculo-
sis dio pie al desarrollo de los inhibidores de la monoaminoxidasa. La imipramina un
antidepresivo tricclico con accin presinptica NA y 5-HT y sobre el receptor colinrgico
as como la introduccin de los inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina
(ISRS) a finales de la dcada de 1980 ha contribuido a un mayor conocimiento de la
fisiopatologa de la enfermedad afectiva.
El desarrollo de la biologa molecular ha permitido la caracterizacin estructural de los

receptores 5-HT y de su transportador, posibilitando la creacin de molculas con accin
selectiva.
De forma paralela al avance del estudio de la neurotransmisin cerebral, la observacin

clnica de alteraciones del estado de nimo en pacientes con trastornos endocrinos, ha
fomentado una lnea de investigacin, a mediados de siglo, que implica el papel del cortisol
en los trastornos afectivos. Es en la dcada de 1970 y a partir de los estudios de supresin
con dexametasona, cuando fructifican las investigaciones y se obtienen resultados defini-
dos centrados en alteraciones en el eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal y el eje hipotlamo-
hipfiso-tiroidal.

PSICOFARMACOLOGA
2.2. ASPECTOS GENTICOS
Los estudios con gemelos y familiares, demuestran una predisposicin gentica asociada
a los trastornos del estado de nimo. Los aspectos genticos no son definitorios per se,
sino que indican una cierta vulnerabilidad ante situaciones potencialmente
desencadenadoras del trastorno.
Existen tres tipos de herencia: la herencia monognica (donde el responsable es un gen

dominante, recesivo o ligado al sexo), polignica (debida a la combinacin de varios genes)
o multifactorial (relacionada con la combinacin de varios genes y a su interaccin con
factores ambientales). Existe una limitacin en el estudio gentico, puesto que los genes
pueden tener diferencias en cuanto a penetrancia (probabilidad que se exprese la altera-
cin gentica) y expresividad (el gen que conlleva una susceptibilidad hacia una patologa
concreta puede dar lugar a un abanico de manifestaciones clnicas variable). Otras limita-
ciones, como cuadros clnicos similares producidos por genes distintos o casos espordi-
cos, dificultan la interpretacin de los estudios genticos.
Derivado de las diversas lneas de estudio, se plantea que en la interaccin de diversos genes
y de sus polimorfismos subyace la gnesis de los trastornos del estado de nimo. La impor-
tante poblacin necesaria para conseguir resultados significativos dificulta el avance en su
conocimiento. El desarrollo tecnolgico de los ltimos aos permite abrir una puerta de
esperanza en la posibilidad del estudio gentico y en la mejora de los tratamientos.
2.3. HIPTESIS NEUROENDOCRINA Y DE LOS NEUROPPTIDOS
Numerosos estudios demuestran la interaccin del sistema endocrino con las alteraciones
del estado de nimo. Esta relacin es bidireccional, de manera que alteraciones en los
diversos niveles del eje hipotlamo-hipfiso-adrenal y tiroidal genera sintomatologa
afectiva, y, a su vez, los neurotransmisores implicados en estas alteraciones influencian en
la secrecin hormonal a diferentes niveles.
2.3.1. Eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal
Es el eje que ms se ha estudiado y el que ms se relaciona con la depresin. Tambin se

activa en respuesta al estrs, siendo las vas que contienen CRF las encargadas de las
respuestas endocrinas y comportamentales.

PSICOFARMACOLOGA
El sistema se inicia en el ncleo paraventricular del hipotlamo donde se localizan las

neuronas secretoras del factor de liberacin de la corticotropina (CRF). sta ser transpor-
tada hasta la adenohipfisis donde actuar estimulando la antesis y liberacin de
corticotropina y -endorfinas. Y stas estimularn la produccin de corticoides en la gln-
dula suprarrenal. El eje no acaba en este punto, sino que mantiene un sistema de retroa-
limentacin, de manera que se regula dependiendo de las necesidades del mismo.
Existen sustancias que pueden modular la accin de la CRF en el hipotlamo como la

vasopresina y la oxitocina. La primera acta inhibiendo la liberacin de CRF hipotalmica.
En pacientes depresivos se observa una disminucin de la sntesis y liberacin de

vasopresina. El CRF no es exclusivo de este circuito, y se encuentra en menores concentra-
ciones en la amgdala y la corteza.
La depresin se relaciona con una hiperactividad del eje HHS. Las evidencias de esta alte-
racin se encuentran en un aumento de CRF en lquido cefalorraqudeo en pacientes de-
presivos sin tratamiento antidepresivo y en pacientes suicidas. Se han observado un au-
mento de neuronas hipotalmicas productoras de CRF y de vasopresina, ello conlleva un
incremento en la liberacin del neuropptido. Este exceso en la liberacin es reversible
con tratamiento antidepresivo, as como la falta de recuperacin de los niveles previos de
CRF son indicativos de un mal pronstico o recidivas.
La excesiva estimulacin de CRF conlleva alteraciones estructurales en la hipfisis, aumen-

tando su tamao. Tambin se ha observado una hipertrofia en las glndulas suprarrenales
en pacientes suicidas debido al incremento de secrecin de corticotropina. Este efecto es
reversible tras tratamiento.
Tabla 6 Trastornos afectivos relacionados con la alteracin del eje HHS.

PSICOFARMACOLOGA
Existen varias pruebas que demuestran la hiperactividad del eje HHS en los trastornos
afectivos.
z La inyeccin de CRF en animales de experimentacin genera depresin en los mismos.
z Prueba de estimulacin con CRF: Se administra CRF y se determinan las concentracio-
nes de corticotropina y el cortisol por intervalos de 30 minutos durante 2-3 horas. En
pacientes con depresin no tratada, queda anulada la respuesta de corticotropina
pero slo en aquellos pacientes que no muestran supresin en la prueba de supre-
sin de la dexametasona. En los que s se da la supresin, existe respuesta de la
corticotropina frente a la CRF. Esta atenuacin en la secrecin de corticotropina posi-
blemente se deba a una disminucin en la densidad de receptores de CRF en la
adenohipfisis por una secrecin excesiva crnica de CRF en las terminaciones de la
eminencia media.
z Prueba de supresin de la dexametasona (PSD): Es una prueba til para predecir
recadas. Tras la administracin de dexametasona, se evidencia una secrecin excesi-
va de corticoides plasmticos. La tasa de falta de supresin se relaciona con la grave-
dad del subtipo de depresin. Los estudios evidencian un patrn de alteracin en la
secrecin de corticotropina y cortisol segn el trastorno afectivo. La falta de supre-
sin se relaciona con el aumento de CRF en LCR. La PSD se normaliza tras la mejora
clnica, y puede ser til para predecir recadas.
z Prueba de estimulacin con desametasona y CRF: Tras la administracin, los pa-
cientes depresivos muestran respuestas de corticotropina y cortisol muy inten-
sas. Esta prueba es indicativa de una alteracin en el feedback negativo de los
glucocorticoides en el eje HHS.
Tabla 7 Marcadores de estado en los trastornos afectivos.

PSICOFARMACOLOGA
2.3.2. Eje hipotlamo-hipfiso-tiroidal
La observacin clnica de alteraciones tiroidales en pacientes depresivos, as como la bue-

na respuesta al tratamiento con hormona tiroidea en pacientes bipolares, es una eviden-
cia ms de la relacin entre el sistema endocrino y el central.
El eje se inicia en el hipotlamo donde se sintetiza la hormona liberadora de tirotropina

(TRH). sta es liberada en la eminencia media y transportada por los vasos del sistema
portal hipotlamo-hipofisario hasta la adenohipfisis, donde interacciona con los recep-
tores estimulando la sntesis y liberacin de la hormona estimuladora de la tiroides (TSH).
sta es liberada al torrente circulatorio hacia la tiroides estimulando la produccin de T3 y
tiroxina (T4). A partir de aqu, se establece un sistema de biofeedback negativo que acta
sobre la hipfisis y el hipotlamo.
La TRH tiene funciones de hormona y neurotransmisor fuera del sistema HHT. Las hormo-
nas tiroideas estn, adems, implicadas en el desarrollo neuronal normal.
En la depresin, se observa un hipotiroidismo relativo del SNC con una funcionalidad

sistmica normalizada. La hormona tiroidea activa en el cerebro es la T3, que se genera a
partir de la T4, a travs de la accin de 5-deyodinasa tipo II cerebral. La presencia de
cortisol inhibe la 5-deyodinasa tipo II, de manera que la T4 se transforma en T3 inversa
por efecto de la deyodinasa tipo III. De hecho, se ha observado que el uso de antidepresivos
aumentara la actividad de la 5-deyodinasa tipo II, restableciendo las concentraciones
previas de T3. Independientemente, se han detectado bajas concentraciones de la globulina
transtiretina, encargada del transporte de la hormona tiroidea, que facilitara el aumento
de la concentracin de TSH.
Las pruebas que demuestran la disfuncin del eje HHT son las siguientes:
z Prueba de respuesta de la TSH a la TRH: La administracin de 200-500 g de TRH

provoca una respuesta ms elevada de lo normal en pacientes con hipotiroidismo
primario y por debajo de la normalidad en el hipertiroidismo primario.
El 25 % de los pacientes depresivos mayores presentan un aplanamiento impor-
tante de la respuesta de la TSH. Ello se entendera por la hipersecrecin crnica
de la TRH en la eminencia media que implicara una disminucin de receptores en
la adenohipfisis, y por tanto una menor capacidad de respuesta al pptido. Esta
interpretacin no deja de estar en controversia por la variabilidad de resultados.

PSICOFARMACOLOGA
Por otra parte, los pacientes bipolares muestran una respuesta exagerada de la
concentracin plasmtica frente a la estimulacin con TRH, aunque tambin se
han observado respuestas aplanadas, y elevacin de las concentraciones
plasmticas de TSH. Tambin se observa reduccin o ausencia del incremento
nocturno en las concentraciones plasmticas de TSH.
z Patrn de secrecin circadiana de la TSH: Entre las 23.00 h y la 1.00 h es el

intervalo de mayor secrecin de TSH. A partir de este dato, se estimul con TRH a
las 8.00 h y a las 23.00 h, y se calcul la diferencia entre las dos. En pacientes
depresivos se observa una diferencia menor entre la modificacin de la TSH a las
23.00 h y a la 1.00 h. Por otro lado, Duval y otros (1996) muestran que los pacien-
tes depresivos con concentraciones menores de TSH a las 23.00 h mostraban una
menor respuesta clnica a los antidepresivos.
Tabla 8 Alteraciones de la actividad del eje HHT.
2.3.3. Eje hipotlamo-hormona del crecimiento
Los trastornos del estado de nimo se relacionan con alteraciones en la sntesis y libera-
cin de GH. El sistema se inicia en el hipotlamo (ncleo arciforme), donde se sintetiza el
factor liberador de la hormona del crecimiento (GHRH). ste es liberado en la eminencia

PSICOFARMACOLOGA
media y transportado por el sistema portal hacia la hipfisis anterior, donde estimula la
sntesis y liberacin de la GH. Este sistema puede ser inhibido por la somatostatina y
diversos neurotransmisores como la DA, NA y la 5-HT.
Durante la primera fase de sueo nocturno se produce un pico de liberacin de GH. En

pacientes depresivos, este pico est reducido mientras que en enfermos bipolares y
unipolares se observa un aumento de esta secrecin durante el da.
2.3.4. Eje hipotlamo-hipfiso-gonadal (HHG)
Aunque existe una amplia poblacin de mujeres posmenopusicas con trastornos depre-
sivos en las consultas externas de psiquiatra, parece que los estudios sobre la implicacin
de las hormonas sobre el estado de nimo reflejan resultados contradictorios.
El sistema se inicia en el ncleo arciforme del hipotlamo, donde se sintetiza la hormona

liberadora de gonadotropinas (GnRH), que es transportada hacia la denohipfisis, donde
se estimula la sntesis y liberacin de la hormona luteinizante (LH) y la hormona
foliculoestimulante (FSH). La secrecin de dos hormonas en la mujer depende de la fase
del ciclo menstrual donde se encuentre. Esta liberacin estimula la produccin de
estrgenos y progesterona, y, a su vez, se establece un mecanismo de feedback negativo
hacia el hipotlamo y la hipfisis.
El sistema HHG puede ser modulado por otras hormonas pertenecientes a otros sistemas,
como la CRF y la -endorfina que inhiben la GnRH, y, a su vez, ste puede influir sobre
otros (p. ej., los estrgenos y la progesterona influencian sobre la produccin de cortisol
en las mujeres).
2.3.5. Funcin pineal y ritmo circadiano
La glndula pineal produce melatonina por estimulacin noradrenrgica. La melatonina

regula el ritmo circadiano y est modulada por la presencia/ausencia de estimulacin
lumnica. De manera, que su estimulacin variar segn la estacin del ao.
En los depresivos, se ha observado una alteracin en la produccin nocturna de melatonina,

que es la responsable del ritmo circadiano del sueo.

PSICOFARMACOLOGA
2.4. HIPTESIS NEUROQUMICA DE LOS TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO
Basndose en las acciones clnicas y bioqumicas de los tricclicos y de los IMAO, en 1965
Bunney, Davis y Schildkraut sistematizaron la hiptesis catecolinrgica de la depresin
basada en una deficiencia de DA y NA; posteriormente Lapin y Oxenkrug (1969) y Coppen
(1972) propusieron la hiptesis serotoninrgica. Estas hiptesis proponen una disminu-
cin de las monoaminas en el espacio extracelular. Esta disminucin implicara un aumen-
to de los receptores postsinpticos (regulacin al alta), con el fin de captar el poco
neurotransmisor presente. La administracin de antidepresivo conllevara una normaliza-
cin de la cantidad del mismo presente en la sinapsis, de manera que la liberacin y la
recaptacin se normalizara. Ello implicara una disminucin de los receptores postsinpticos
(regulacin a la baja). En este momento se evidenciara la mejora clnica.
La alteracin del sistema de neurotransmisin cerebral central no transcurre de forma

paralela al endocrino. Ambos sistemas estn relacionados, y el malfuncionamiento de
uno determina la disfuncin del otro.
En los trastornos del estado de nimo se da una alteracin en la neurotransmisin

catecolaminrgica, serotoninrgica y dopaminrgica.
z En los trastornos depresivos se observa una deficiencia en el funcionalismo de las

CA mientras que en la mana se da un exceso en la actividad.
La forma de estudiar la actividad de la NA es a partir de las concentraciones de su
metabolito, el 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG) en plasma y en orina.
En pacientes con depresin se han observado concentraciones en LCR mayores
del MHPG que en sujetos controles, concentraciones que aumentan si la depre-
sin es melanclica. Parece que el tipo de trastorno afectivo se relaciona con la
elevacin en la concentracin del metabolito por lo que parece que tiene un
valor predictivo en cuanto a la respuesta al tratamiento.
Por otro lado, se ha observado un aumento de la densidad de receptores 2
presinpticos en suicidas, densidad que disminuye tras el tratamiento con
antidepresivo (incluso con antidepresivos de accin serotoninrgica).
z La serotonina es el segundo neurotransmisor en importancia implicado en los

trastornos del estado de nimo. Los estudios realizados han evidenciado una
disminucin de la concentracin de 5-HIAA en LCR en depresivos, sobre todo en

PSICOFARMACOLOGA
pacientes con suicidio violento. Es por ello que se ha planteado si se le podra

considerar como un valor predictivo de la conducta suicida. De hecho, los valores
detectados son similares en una variedad de conductas cuya caracterstica co-
mn es la falta en el control de los impulsos (pirmanos, criminales violentos).
V. M. Linnoila y Virkkunen (1992) describieron un modelo de sndrome
serotoninrgico caracterizado por una disminucin en la concentracin de 5-
HIAA, hipoglucemia y alcoholismo de inicio temprano por un lado, y comporta-
miento violento por otro. Adems de este hallazgo, se han relacionado bajas
concentraciones de cidos grasos esenciales con concentraciones bajas de 5-HIAA
en LCR en comportamientos violentos, lo que posibilita la modificacin de este
tipo de comportamiento a travs de la dieta (Hibbeln et al., 1998).
De todos los receptores identificados hasta la fecha, los 5-HT1A son los que estn
ms implicados en la fisiopatologa de la ansiedad y la depresin. En pacientes
deprimidos se observa un aumento en el nmero de receptores 5-HT2 debido a
una disminucin de serotonina funcional.
Un coadyugante eficaz en pacientes depresivos es la administracin oral del pre-
cursor de la serotonina, el L-triptfano. La restriccin alimenticia de triptfano en
pacientes con remisin de los sntomas tras tratamiento conlleva, en ocasiones,
una recada, lo que se ha considerado como valor predictivo de recidivas.
z La observacin de los frmacos que incrementan la disponibilidad de dopamina,

como las anfetaminas, que producen euforia, ha hecho pensar en la implicacin
de sta en la gnesis de los trastornos de nimo.
Los estudios han confirmado que en la depresin psictica se da un incremento
en la actividad dopaminrgica. Esto se produce debido a una menor actividad de
la dopamina -hidroxilasa (que transforma la DA en NA), lo que conduce a un
incremento de concentracin plasmtica de DA y de cido Homovanlico (su
metabolito) en LCR y en plasma. El incremento de la actividad DA puede deberse
al aumento de la actividad de la corteza suprarrenal, por lo que al aumentar la
liberacin de glucocorticoides se induce la tirosina hidroxilasa que limita la reac-
cin de la DA a NA.

PSICOFARMACOLOGA
z El aumento de cortisol tambin se relaciona con una disminucin de la actividad

de la MAO plaquetaria, pero slo en pacientes con trastorno bipolar I, y un au-
mento de la actividad de la MAO en pacientes con depresin psictica.
z Otro neurotransmisor implicado en la depresin es la acetilcolina. El inters por

este neurotransmisor surge de la observacin de la aparicin de sntomas depre-
sivos en animales a los que se les ha administrado inhibidores de la
acetilcolinesterasa. Es habitual, observar tambin rasgos depresivos en pacientes
con Alzheimer tratados con estos frmacos. Esto podra hacer pensar en los
anticolinrgicos como tratamiento para la depresin. Los resultados son poco
claros, si tenemos, adems, en cuenta que los nuevos ISRS interaccionan poco
con los receptores muscarnicos.
Mientras que algunos autores creen que existe una sensibilidad colinrgica en
pacientes depresivos, otros opinan que existe un aumento de la actividad de la
acetilcolina, que implica un incremento en la liberacin de catecolaminas; ello se
da en paralelo a la elevacin de cortisol en un grupo de pacientes depresivos.
Independientemente de las dos opciones, todava no queda claro cul es la impli-
cacin de la acetilcolina en la gnesis de los trastornos afectivos.
z El GABA es el neurotransmisor inhibitorio por excelencia del sistema nervioso

central. Acta de forma selectiva sobre neuronas noradrenrgicas y
dopaminrgicas inhibindolas. Parece que en los trastornos del estado de nimo,
el GABA disminuye su actividad.
La implicacin del GABA est tambin fundamentada por la capacidad eutimizante
de los anticonvulsivos, como el cido valproico y la carbamacepina, que ayudan a
disminuir las fases maniacas y depresivas en el trastorno bipolar.
Los estudios familiares demuestran que los sujetos sanos con antecedentes de
primer grado de depresin presentan menores concentraciones plasmticas de
GABA.
Los estudios demuestran que el GABA es inversamente proporcional a la grave-
dad de la depresin.

PSICOFARMACOLOGA
Tabla 9 Correlacin entre los cambios qumicos y su expresin clnica en la depresin.

PSICOFARMACOLOGA
2.5. ALTERACIONES EN NEUROIMAGEN
Los estudios de imagen cerebral han contribuido a dar luz sobre las alteraciones estructu-
rales y funcionales del SNC, concretamente del sistema lmbico, en pacientes con trastor-
nos del estado de nimo.
El hipocampo forma parte del sistema lmbico. Es una estructura implicada en procesos
de aprendizaje y memoria, y presenta una gran cantidad de receptores de glucocorticoides
con accin inhibitoria sobre el eje HHS. Est relacionado con el control de las emociones y
es muy susceptible a las situaciones de estrs. La elevacin de corticoides en situaciones
de importante estrs conlleva una prdida de neuronas hipocampales en primates
(Magarinos et al., 1996). En pacientes depresivos se ha observado una reduccin signifi-
cativa del volumen del hipocampo (Sheline et al., 1996), reduccin que es proporcional a
la duracin de la depresin. Pero estos hallazgos no son especficos de la depresin, tam-
bin los hallamos en pacientes sometidos a situaciones blicas (Bremner et al., 1995) y
vctimas de abuso sexual infantil (Vythilingam et al., 2002).
La reduccin del volumen del hipocampo izquierdo parece que se correlaciona con la
puntuacin en la escala de Hamilton para la depresin, y la disminucin del volumen de
los hipocampos derecho e izquierdo se relaciona con la presencia de depresin en la vejez
(Bell-McGinty et al., 2002).
Estudios de la sustancia blanca han observado una degeneracin mayor en pacientes con
depresin de inicio tardo (> 60 aos) (Hickie y Scott, 1998) que correlacionara con ma-
yor dficit cognitivo de tipo fronto-subcortical.
Estudios de PET y SPECT cerebral han detectado que los pacientes con depresin unipolar
presentan una disminucin de la actividad en la corteza prefrontal izquierda (Martinet et
al., 1990). Cuando la depresin es de inicio tardo se asocia a una disminucin de la
actividad en la corteza frontal anterior izquierda, que desaparece tras la mejora clnica
(Navarro y otros, 2002). El incremento en la densidad de las lesiones en la sustancia blan-
ca de la corteza orbitofrontal medial se correlaciona con la gravedad de la depresin en
los ancianos (McFall et al., 2001). Los pacientes con depresin mayor en fase de remisin
parecen presentar volmenes significativamente ms pequeos de la corteza orbitofrontal
medial (Bremner et al., 2002). Por ltimo los pacientes con mana presentan un volumen
menor de la sustancia gris prefrontal izquierda ( (Lpez-Larson et al., 2002).

PSICOFARMACOLOGA
Los ganglios basales expresan el comportamiento motor secundario a la vivencia cognitiva

de las emociones. En pacientes unipolares y bipolares existira una alteracin en las co-
nexiones de los ganglios basales y estructuras del sistema lmbico (hipocampo, amgdala)
y corteza prefrontal y cingulado (Alexander et al., 1986). Se observan alteraciones en los
ganglios basales, centradas en una disminucin de la actividad en caudado y putamen en
los casos de depresin unipolar y bipolar. Cuando mayor son los sntomas de retraso
motor, mayor es la disminucin de la actividad del ncleo caudado izquierdo. En los pa-
cientes con mana, se observa un incremento de la actividad en la cabeza del ncleo
caudado izquierdo y en la parte dorsal anterior izquierda del cingulado (Blumberg et al.,
2000). En los pacientes con trastorno bipolar se detecta un incremento del volumen del
ncleo plido izquierdo y una disminucin del volumen del ncleo putamen izquierdo
(Brambilla et al., 2001).
3. TEORA BIOLGICA DE LA ESQUIZOFRENIA
3.1. INTRODUCCIN CONCEPTUAL
La esquizofrenia es una de las enfermedades mentales ms graves dentro del espectrum

psiquitrico. A la alteracin de la esfera de la cognicin y del comportamiento, se le une
un estado de empobrecimiento caracterstico de la enfermedad que merma, todava ms,
la tormentosa evolucin de la misma.
El concepto de la esquizofrenia ha evolucionado de forma considerable. Desde la concep-

tualizacin inicial como demencia precoz y posterior definicin de las alteraciones de la
sensopercepcin, sin posibilidad de tratamiento efectivo, pasando por el inicio del trata-
miento con neurolpticos con efectos secundarios importantes, que, aunque mejoraban
los aspectos positivos asociados a la enfermedad, generaban un estado de empobreci-
miento, que dificultaban la adherencia al tratamiento, vivimos en la actualidad la edad de
oro de la teraputica farmacolgica. El desarrollo de los nuevos antipsicticos con una
mejora en la respuesta teraputica y minimizacin de los efectos secundarios, as como
una conceptualizacin social del enfermo psictico dirigida a una reinsercin social, ha
ayudado a la normalizacin de la enfermedad.
La evolucin de las nuevas tcnicas en investigacin molecular y de neuroimagen ha per-

mitido, aumentar el conocimiento sobre los mecanismos alterados subyacentes de la en-
fermedad y dirigir los esfuerzos teraputicos hacia la resolucin de dichas alteraciones.

PSICOFARMACOLOGA
3.2. HIPTESIS TERICAS DE LA ENFERMEDAD
La etiopatogenia de la esquizofrenia es multicausal. Existe una confluencia entre la base

gentica, factores ambientales (sociales, familiares y laborales), lesivos (vricos, txicos e
hipxicos), y presencia de alteraciones neuroanatmicas en reas del sistema lmbico,
corteza prefrontal, ganglios basales y diencfalo.
La probabilidad de padecer esquizofrenia es mayor si existe un familiar enfermo.
Tabla 10 Probabilidades de padecer esquizofrenia si algn familiar es esquizofrnico.
Las complicaciones mdicas durante el embarazo (rubola o gripe) en el transcurso del

primer o segundo trimestre de embarazo y el sangrado antes del parto, as como durante
el parto, bajo peso o la hipoxia perinatal, aumenta el riesgo a padecer esquizofrenia.
El consumo de drogas produce cuadros psicticos temporales, que en personas con pre-
disposicin gentica (antecedentes de primer grado) conlleva un riesgo del 50 % a desen-
cadenar un brote psictico. Esto es de suma importancia en la actualidad por el aumento
de consumo de cannabis en la poblacin joven.
Por otro lado, parece que algunos estudios han demostrado que el hecho de vivir en una
gran ciudad aumenta la probabilidad de padecer esquizofrenia.

PSICOFARMACOLOGA
Por ltimo, en la dcada de 1990, Weinberger y Murray describieron la hiptesis del

neurodesarrollo. Esta teora se basa en los hallazgos en neuroimagen y de la necropsia de
pacientes esquizofrnicos. Las alteraciones objetivadas como la dilatacin ventricular, la
atrofia hipocampal, alteraciones en la citoarquitectura del lbulo frontal, y regiones
temporolmbicas como la amgdala e hipocampo se daran durante el segundo trimestre
de embarazo, alterndose el proceso normal de migracin neuronal y generando circuitos
alterados entre las diferentes zonas cerebrales.
Etiolgicamente, existira una alteracin gentica y el cuadro se manifestara en la adoles-

cencia, que es cuando las neuronas alcanzan su madurez funcional. La evolucin neuronal
natural implica la eliminacin natural de circuitos malfuncionantes, en estos pacientes,
esta seleccin natural, conllevara un deterioro cognitivo, que sera parcialmente controla-
ble con la introduccin de los nuevos antipsicticos.
Figura 7 Estudio del Dr. Akbarian y cols. sobre la citoarquitectura del cerebro. Se observa un exceso de neuronas en
las capas profundas de la corteza prefrontal en pacientes con esquizofrenia indicativas de una alteracin de
la migracin neuronal durante el desarrollo del cerebro.
En la prctica, todos estos factores de predisposicin interaccionan entre ellos

incrementando o disminuyendo la posibilidad de generar esquizofrenia.

PSICOFARMACOLOGA
Existen, por otro lado, esquizofrenias secundarias (5 %) cuyo manejo difiere de la

esquizofrenia primaria, y que en ocasiones, el cuadro psictico puede ser reversible.
Tabla 11 Esquizofrenias secundarias.
3.3. NEUROTRANSMISIN EN LA ESQUIZOFRENIA
3.3.1. Teora dopaminrgica de la esquizofrenia
Es indudable que el elemento crtico para entender la patogenia de la enfermedad y su

evolucin es la presencia de una hiperactividad dopaminrgica.

PSICOFARMACOLOGA
Figura 8 Representacin de estructuras del sistema lmbico implicadas en el control de las emociones y la memoria.
Coincidiendo con la identificacin de la dopamina (DA), en 1958, como precursora de

otras sustancias, como la noradrenalina y la adrenalina, y de la observacin de cmo
sustancias afines (anfetaminas) provocaban sntomas psicticos o empeoraban el cuadro
en enfermos, se describi la teora dopaminrgica. sta se fundamenta en una
hiperactividad en el tono de la dopamina. La hiptesis cobr mayor relevancia a la vista
del uso de antipsicticos (que provocaban un bloqueo de la DA en los receptores D2) y la
mejora del cuadro clnico. La implicacin con los receptores y los sntomas negativos y
cognitivos, o el hecho que se evidencie una mejora parcial o escasa de la enfermedad
plantea dudas sobre si existen diferentes bases fisiopatolgicas con similar expresividad
clnica. Otra interpretacin radica en el efecto sobre las diferentes vas dopaminrgicas.
Es a partir de 1987 que Weinber y Davis, en 1991, estudian la implicacin de las vas
mesolmbicas y mesocorticales en la gnesis de los sntomas positivos y negativos.
A nivel funcional, encontramos cuatro vas dopaminrgicas implicadas en los procesos

psicticos:
z Va nigroestriada. Parte de la sustancia negra y proyecta al ncleo estriado. Esta

va forma parte del sistema extrapiramidal. El bloqueo de los receptores de DA
aumenta el tono muscular provocando distonas.

PSICOFARMACOLOGA
z Va mesolmbica. Se inicia en el rea tegmental ventral y proyecta al sistema

lmbico. Su disfuncin genera los sntomas positivos en la esquizofrenia.
z Va mesocortical. Se inicia en el rea tegmental ventral y proyecta al crtex fron-
tal. Su disfuncin es la responsable de los sntomas negativos.
z Va tuberoinfundibular. Sus proyecciones nacen en el hipotlamo y proyecta a
la hipfisis. Es la responsable de la liberacin de la prolactina.
Figura 9 Representacin de las cuatro vas dopaminrgicas del SNC: a) nigroestriada; b) mesolmbica; c) mesocortical,
y d) hipofisaria.
En la esquizofrenia, se da una desregulacin de los tractos mesocortical y mesolmbico, de

forma que las alteraciones prefrontales dorsolaterales induciran una hipoactividad
dopaminrgica mesocortical que sera responsable de los sntomas negativos y de los
cognitivos, y una hiperdopaminergia en la va mesolmbica que sera la responsable de los
sntomas positivos.
A nivel neuroqumico, se han identificado dos tipos de receptores de la dopamina: D1 (D1

y D5) y los tipo D2 (D2, D3 y D4). Todos los receptores DA estn acoplados a protenas G
(fijadoras de nucletidos de guanina), bien estimuladoras (D1 y D5) o inhibidoras (D2, D3 y

PSICOFARMACOLOGA
D4). La activacin de los receptores D1 y D5 provoca la activacin de la adenilciclasa. Los

receptores D2 se acoplan con mltiples efectores, entre ellos la inhibicin de la actividad
de la adenilciclasa, supresin de las corrientes de Ca++ y activacin de las corrientes de K+.
Los estudios autorradiogrficos y de visualizacin han permitido la localizacin anatmi-

ca de la mayor parte de los receptores. La mayora de los estudios, se han centrado en el
receptor D2, ya que existe una fuerte correlacin entre la eficacia clnica de los frmacos
antipsicticos y su afinidad por este subtipo, afinidad que no se da en los receptores tipo
D1. La constatacin de la relacin entre la clozapina y el receptor D4 ha generado numero-
sos estudios. Menor informacin han merecido los receptores D1 y D3. Respecto al recep-
tor D5, los cambios en la densidad del mismo no han podido ser estudiados debido a la
ausencia de ligandos selectivos.
Los estudios demuestran que el receptor D2 se localiza fundamentalmente en ganglios

basales, la sustancia negra, hipocampo y corteza prefrontal. El receptor D3 se localiza
principalmente en el caudado y corteza prefrontal, aunque con densidades ms bajas que
el D2. El receptor D4 se localiza, sobre todo, en la corteza prefrontal, hipocampo y, en
menor medida, en el caudado y putamen.
Pero existen otros neurotransmisores malfuncionantes en el proceso psictico.
3.3.2. Implicacin de la serotonina y la noradrenalina en la esquizofrenia
La implicacin de la serotonina en la esquizofrenia fue descrita en 1959 por Brodie, quien

describi la deficiencia tanto de la serotonina como la deplecin de la noradrenalina. La
observacin de que el LSD (antagonista de la 5-HT) poda desencadenar sntomas pareci-
dos a la esquizofrenia reafirm la hiptesis. Posteriormente, se descubri que el LSD era
tanto agonista como antagonista serotoninrgico. La hiptesis serotoninrgica de la
esquizofrenia describe como, en el paciente esquizofrnico, se produce un aumento y una
disminucin de la serotonina siguiendo un patrn cclico. La comercializacin de los
antipsicticos atpicos que actan sobre los receptores 5-HT2 reafirma la teora.
Las neuronas 5-HT del ncleo medial y dorsal del Rafe producen un efecto inhibidor sobre
las neuronas dopaminrgicas del estriado y sustancia negra. Se ha postulado que los
efectos teraputicos de los antipsicticos atpicos (como la clozapina) sobre los sntomas
negativos se deben a que las neuronas de la va mesocortical dejan de estar inhibidas. El

PSICOFARMACOLOGA
problema es que no todos los antipsicticos de nueva generacin han demostrado tener
la misma eficacia sobre los sntomas negativos.
Estudios post mortem (Gurevich et al.,1997) han mostrado un aumento de la densidad de

los receptores 5-HT1A en la corteza prefrontal, mientras que otros estudios han observado
una disminucin de la densidad de receptores 5-HT2A y/o 5-HT2c en el crtex y el
hipocampo.
3.3.3. Implicacin del glutamato y el GABA en la esquizofrenia
Siguiendo el modelo de drogas, en la dcada de 1960 se relacion el uso del PCP y la

aparicin de sntomas similares a la esquizofrenia. El PCP acta sobre el receptor NMDA.
El hecho de que el glutamato tenga un papel importante en el desarrollo madurativo
cerebral, y la presencia de anormalidades de estructuras cerebrales que utilizan predomi-
nantemente el glutamato como neurotransmisor principal (p. ej., corteza entorrinal), ha
contribuido a sealar la implicacin del NT en la fisiopatologa de la psicosis.
Se han planteado nuevas teoras, que apuestan por un papel del GABA y del glutamato. A
partir de estos datos, se ha pensado sobre la posibilidad de utilizar agonistas glutamargicos
para mejorar el cuadro psictico, pero debe tenerse en cuenta la neurotoxicidad del NT. Se
requieren nuevos estudios para desarrollar un tratamiento eficaz y poco txico con agonistas
glutamargicos.
Por otro lado, se han detectado alteraciones en el funcionalismo de GABA en pacientes

esquizofrnicos (la alteracin en el lbulo prefrontal del cido glutmico descarboxilasa
67, enzima necesaria para la sntesis del NT y la reelina. Esta ltima, implicada en el desa-
rrollo neural.
3.4. NEUROIMAGEN EN ESQUIZOFRENIA
Los estudios de neuroimagen han detectado que el 50 % de pacientes esquizofrnicos

presentan anomalas cerebrales centradas en: dilatacin de los ventrculos laterales (se
dara en el segundo trimestre de embarazo), disminucin del volumen del lbulo tempo-
ral y de la formacin amgdalo-hipocampal, reduccin del volumen de la corteza prefrontal
y disminucin global del tamao del cerebro.

PSICOFARMACOLOGA
Los estudios de funcionalismo cerebral destacan alteraciones en las vas que conectan
distintas estructuras cerebrales y la alteracin de las funciones cognitivas asociadas a es-
tos circuitos cerebrales.
z Alteracin de los ventrculos laterales: Se observa un aumento en el tamao de

los ventrculos laterales y tercer ventrculo como expresin de una reduccin en el
volumen cerebral o alteracin de una o varias reas del cerebro.
Figura 10 Reconstruccin tridimensional de los ventrculos laterales y el hipocampo procedente del grupo de la docto-
ra N. Andreasen. Obsrvese la dilatacin ventricular y la atrofia hipocampal en un paciente esquizofrnico
(figura a) comparado con un individuo sano (figura b).
z Volumen cerebral y sustancia gris: Se observa una disminucin en el volumen

cerebral total con ensanchamiento de los surcos corticales con mayor afectacin
del lbulo temporal. Se detecta una reduccin del 5 % de la corteza predominan-
temente en reas frontales, temporales y parietales.
z Se han detectado alteraciones estructurales en el rea frontal ventral, la cor-
teza orbitofrontal en pacientes con el primer episodio psictico, y en pacientes
crnicos, una atrofia cortical progresiva tras cinco aos de enfermedad.

PSICOFARMACOLOGA
z Se ha observado una reduccin en el volumen del lbulo temporal, que parece

que se relaciona con una disminucin de estructuras del lbulo temporal medio
(amgdala, hipocampo, parahipocampo y circunvolucin temporal superior). La
reduccin del volumen en la parte anterior de la circunvolucin temporal supe-
rior izquierda se ha relacionado con la intensidad de las alucinaciones auditivas
(Sentn y cols., 1992), mientras que la gravedad de los trastornos del pensamien-
to se relaciona con la disminucin del volumen de la parte posterior (Buchanan y
cols., 2004). Otros estudios hallan tambin reducciones significativas en el l-
bulo parietal inferior y corteza de asociacin heteromodal (circunvolucin
angular y supramarginal) (Matsumoto y cols., 2001).
z Estudios con neuroimagen funcional detecta una hipofrontalidad dependiente
de la tarea, es decir, que se hace evidente cuando se realizan tareas propias del
lbulo frontal. Por otro lado en el proceso de las alucinaciones auditivas se acti-
van reas relacionadas con la audicin como Broca, Wernicke, el estriado y el
complejo amgdala-hipocampo y/o corteza cingular anterior.
Figura 11 Resonancia funcional en pacientes

esquizofrnicos con alucinaciones
auditivas. Se observa un aumento en
la actividad de la corteza auditivo-
lingstica de la regin temporal
encargada de procesar el lenguaje
externo (a). Este patrn es similar al
obtenido durante la estimulacin
acstica (b).

PSICOFARMACOLOGA
z En pacientes esquizofrnicos, se detecta una reduccin hipocampal (Crespo-

Facorro y cols., 2000) y de la nsula (Breier y cols., 1992).
z Las alteraciones en los ganglios basales son ms controvertidas. Parece que las
encontradas se relacionan con la aparicin de los movimientos extrapiramidales,
sntomas afectivos y alteraciones cognitivas.
z Se ha planteado que la alteracin en las estructuras de la lnea media como el
tlamo (disminucin del volumen), cuerpo calloso, septum pellucidum (aumento
de la cavidad) podran justificar las alteraciones en la atencin y en el procesa-
miento de la informacin de los enfermos esquizofrnicos.
z En pacientes esquizofrnicos, se da una ausencia de asimetra cerebral (presen-
te en poblacin normal) o con un patrn invertido (volumen mayor en el hemis-
ferio dominante).
Los estudios referidos al cerebelo son contradictorios.
3.5. ALTERACIONES COGNITIVAS ASOCIADAS A LA ESQUIZOFRENIA
No todos los pacientes esquizofrnicos presentan alteraciones cognitivas. Se estima que

el 85 % presentan algn dficit cognitivo, y de estos en el 40 % el dficit puede conside-
rarse grave.
No es el objetivo de este mdulo profundizar en las alteraciones cognitivas asociadas a los

trastornos psicticos, pero teniendo en cuenta que las alteraciones estructurales, y por
tanto, de la neurotransmisin cerebral interfieren en el rendimiento cognitivo del enfer-
mo esquizofrnico, merece la pena que hagamos una breve referencia.

PSICOFARMACOLOGA
Tabla 12 Alteraciones de las funciones detectadas por neuroimagen en pacientes esquizofrnicos.
4. BIOLOGA DE LOS TRASTORNOS DE ANSIEDAD
4.1. MECANISMOS DE APRENDIZAJE DE LA ANSIEDAD Y EL MIEDO
El miedo est sujeto a un proceso de aprendizaje basado en el condicionamiento clsico,

a partir del que un estmulo neutro, por asociacin temporal con uno aversivo, genera
una respuesta aversiva cuando se presenta de forma aislada.

PSICOFARMACOLOGA
El miedo es una respuesta adaptativa, utilizada en el medio animal y humano, que nos
permite reaccionar de forma adecuada ante situaciones peligrosa. En ocasiones, el ser hu-
mano presenta reacciones de miedo ante situaciones que en realidad no comportan ningn
tipo de peligro para el mismo. Estas reacciones suelen ir acompaadas de un numeroso
compendio de sntomas vegetativos de tipo ansioso y conductas fbicas, que en vez de
favorecer la adaptacin del individuo, bloquean su respuesta o generan conductas evitativas.
Veamos cules son las vas neurales implicadas en la gnesis y mantenimiento de estas
reacciones patolgicas.
4.1.1. Bases neuroanatmicas en el proceso de condicionamiento del estmulo

neutro
El estmulo neutro se transmite al tlamo a travs de vas sensitivas externas y viscerales a

travs de dos vas:
z Va subcortical rpida procedente del tlamo dorsal (sensitiva) que proyecta a la

zona basolateral de la amgdala. Esta va modula el condicionamiento del miedo.
Tambin est implicada en respuestas inmediatas ante situaciones de amenaza.
z Va cortical lenta que atraviesa la corteza somatosensorial primaria, la nsula, el
cingulado anterior y la corteza prefrontal. Esta va se ocupa de darle significado
al estmulo en funcin de la experiencia previa. Esta va proyecta a la amgdala.
Regula la respuesta inicial dada por la va corta manteniendo la respuesta o inte-
rrumpindola.
Los trastornos de ansiedad y los fbicos se contemplan como una alteracin en el control
de ambos circuitos.
La informacin de la va corta y larga llega a la zona basolateral de la amgdala que se

encarga de la modulacin de la respuesta de condicionamiento. La amgdala tiene un
importante papel en este proceso, ya que en ella se produce la potenciacin a largo plazo
que permite el almacenaje de la asociacin entre el EC y el EN. La amgdala, por s sola, no
es la responsable del condicionamiento de un estmulo, necesita de la implicacin del
hipocampo y el ncleo del lecho de la estra terminal.

PSICOFARMACOLOGA
Segn Bauer y cols. (2002) la entrada de Ca++ a travs de los receptores NMDA y de los
canales de calcio dependientes de voltaje, son los responsables de iniciar los procesos
moleculares, que consolidan los cambios sinpticos necesarios para el recuerdo a largo
plazo del estmulo condicionado. El mantenimiento de la memoria a largo plazo parece
que tiene lugar en otras regiones.
Tabla 13 Datos que apoyan la implicacin de los receptores NMDA.
4.1.2. Consolidacin y recuperacin de la memoria
Los acontecimientos con gran componente emocional se recuerdan mejor y perduran

ms tiempo en la memoria del individuo.
El sistema noradrenrgico, la CRH y los glucocorticoides intervienen en la consolidacin

de la memoria del episodio traumtico, aumentando el condicionamiento del miedo en
individuos vulnerables (McGaugh, 2002).

PSICOFARMACOLOGA
Tabla 14 Intervencin del sistema noradrenrgico, la CRH y los glucocorticoides en la consolidacin de la memoria del
episodio traumtico.
4.1.3. Reconsolidacin
Hace referencia a la consolidacin de la recuperacin de la memoria a largo plazo. Parece

que en ella estaran implicados los receptores NMDA y los -adrenrgicos.
El propanolol altera el proceso de consolidacin tras la fase de reactivacin.
4.1.4. Extincin
La falta de refuerzo durante la exposicin prolongada de un EC reduce el miedo. Ello se da

ya que el estmulo condicionado se asocia a otros estmulos diferentes a las condiciones
iniciales. Esta capacidad estara alterada en los trastornos de ansiedad y en los fbicos. La
exposicin gradual a la situacin inicial sin las consecuencias negativas que produjo la
asociacin negativa, ms la ayuda farmacolgica, ayudara, por un lado, a controlar los
sntomas vegetativos asociados a la situacin traumtica, y por otro, a someterse con
buen control a extinciones graduales del miedo.

PSICOFARMACOLOGA
En la extincin del miedo estn implicados la neurotransmisin glutamargica y el GABA

(Davis y Myers, 2002) y la corteza prefrontal.
La va neural del miedo y la ansiedad es muy difcil de describir por la complejidad en la

interrelacin de las estructuras implicadas. De todas ellas, la ms representativa sera la amg-
dala por su implicacin en el condicionamiento y aprendizaje del estmulo fbico as como
por sus conexiones hacia el estriado y la corteza responsables de la respuesta motora.

PSICOFARMACOLOGA
Diagrama 2 Interrelaciones de la va neural del miedo y la ansiedad.

PSICOFARMACOLOGA
4.2. NEUROQUMICA DEL MIEDO Y LA ANSIEDAD
Las respuestas biolgicas iniciales frente al estrs son adaptativas, pero si se cronifican o se
mantienen en ausencia del estresor, se vuelven desadaptadas y nocivas para el individuo.
Como hemos visto en el diagrama anterior, la activacin del circuito de la ansiedad y el

miedo, implica un incremento del estado de vigilancia, para favorecer la entrada de toda
la informacin sensorial que aporte informacin del estmulo aversivo. A partir de una
respuesta inicial rpida, se procede al anlisis de la situacin planificando estrategias y
formas de actuacin, a partir de experiencias previas y activando los sistemas motores
efectores.
4.2.1. Sistema noradrenrgico
La estructura con mayor cantidad de cuerpos neuronales noradrenrgicos es el locus

coeruleus. Tiene eferencias hacia regiones corticales y regiones del sistema lmbico. Por
ello, representa una estructura crucial en las respuestas de ansiedad y miedo.
En modelos animales se ha observado un incremento importante de este ncleo ante

situaciones de enfrentamiento agresivo y situaciones de indefensin aprendida. Parece
que es un neurotransmisor implicado en el fenmeno de sensibilizacin, que implica una
respuesta aumentada a un estmulo nuevo tras la respuesta continuada a un estmulo
condicionado aversivo. Este tipo de respuestas se dara por una sobreestimulacin y res-
pondera a la hiperexcitabilidad en la que se encuentra un individuo en situacin de estrs
continuado. En trminos clnicos, correspondera a la situacin de tensin nerviosa, irrita-
bilidad, hipervigilancia o reactividad exagerada. Esta sensibilidad favorecera la evolucin
hacia un trastorno de ansiedad.

PSICOFARMACOLOGA
Tabla 15 Datos que apoyan la alteracin noradrenrgica en trastornos de estrs postraumtico y en trastornos de ansiedad.
4.2.2. Eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal
Con anterioridad comentbamos que las respuestas iniciales de activacin del eje
hipotlamo-hipfiso-suprarrenal con un aumento de secrecin del cortisol se consideraba
una respuesta normal y adaptativa. De hecho, el cortisol potencia la atencin, la vigilan-
cia, el recuerdo rpido y la capacidad para movilizar las reservas energticas para dar una
respuesta eficaz y rpida.

PSICOFARMACOLOGA
Durante el mantenimiento de esta situacin, existe una contencin de la respuesta

inmunitaria, inhibicin de la actividad de la hormona del crecimiento y de reproduccin.
El objetivo sera canalizar todas las energas para facilitar una respuesta adecuada ante la
situacin agresiva. Una vez resuelta la situacin de estrs, la secrecin de cortisol queda
contenida a partir de un sistema de retroalimentacin negativa. En casos de estimulacin
cronificada se generara hipertensin, osteoporosis, inmunosupresin, resistencia a la
insulina, dislipemia, alteraciones de la coagulacin, ateroesclerosis y enfermedad
cardiovascular (Karlamangla y cols., 2002).
Los estsudios con TEPT y trastorno de angustia sobre el eje HHS han sido contradictorios.
4.2.3. Hormona liberadora de corticotropina
La CRH es una hormona de gran implicacin en perodos de estrs. El estrs incrementa la

secrecin hipotalmica de CRH que incrementa a su vez los niveles de cortisol. Existen
receptores para el cortisol en la corteza prefrontal y cingulada, el ncleo central de la
amgdala, el ncleo del lecho de la estra terminal, el ncleo accumbens, la sustancia gris
periacueductal, ncleos noradrenrgicos como el locus coeruleus, y serotoninrgicos como
el Rafe dorsal y medio. La elevacin del cortisol activa dichas estructuras.
El incremento de CRH relacionada con el estrs inhibe funciones neurovegetativas como

el consumo de alimentos, la actividad sexual, inhibe el crecimiento y la capacidad
reproductiva. Los estudios demuestran que sujetos que han estado sujetos a situaciones
de estrs infantil presentan una elevacin crnica de CRH y un proceso de sensibilizacin
de las neuronas productoras de CRH que hace que el umbral de activacin ante situacio-
nes poco estresantes sea ms bajo.
4.2.2. Neuroesteroides
Los neuroesteroides pueden actuar como moduladores en determinadas neuronas. Se ha

postulado que la produccin de esteroides contrarresta los efectos negativos del estrs
agudo y permite recuperar al paciente la homeostasia interna. Actuaran de forma
paransioltica.

PSICOFARMACOLOGA
4.2.5. Arginina vasopresina
La arginina vasopresina (AVP) acta de forma conjunta con la CRH. Se sintetiza en las
neuronas parvocelulares del ncleo periventricular y es transportada a travs del sistema
porta hacia la eminencia media. Se han detectado neuronas que contienen AVP en la
amgdala en su proyeccin hacia el septum y el hipocampo ventral. Est implicada en
procesos de aprendizaje y memoria, en la sensibilidad al dolor, sincronizacin de los rit-
mos biolgicos y en el REM.
Los estudios han detectado una accin antidepresiva y ansioltica de los antagonistas del
receptor vasopresina 1b (V1b) de la AVP (Griebel y cols., 2002).
En pacientes con TEPT se ha observado una concentracin menor de AVP, y por tanto
reflejara una disminucin de la actividad del eje HHS.
4.2.6. Neuropptido Y
El neuropptido Y (NPY) est formado por 36 aminocidos y se asocia a la NA en las

neuronas del LC, el hipotlamo, la amgdala, el hipocampo, los ganglios basales y los
ncleos mesenceflicos. Su funcin se relaciona con la adaptacin al estrs, contrarres-
tando la induccin de ansiedad mediada por el aumento de la CRH.
La dopamina modula la accin del NPY. El bloqueo del receptor DA disminuye la sntesis
de NPY. Los estudios demuestran que los militares presentan elevadas concentraciones de
NPY tras un periodo de entrenamiento y que este aumento se asocia a un rendimiento
mayor (Morgan y cols., 2000). Los pacientes con TEPT presentan disminucin plasmtica
de NPY (Rasmusson y cols., 2000).
4.2.7. Galanina
Es un pptido de 30 aminocidos implicado en funciones cognitivas como el aprendizaje

y la memoria, el control del dolor, el consumo de alimentos, el control neuroendocrino, la
regulacin cardiovascular y la ansiedad. Se asocia a la NA en el LC. Acta reduciendo la
activacin del LC a travs del auto-receptor galanina 1. En los modelos animales de la
ansiedad se ha observado que los ratones con expresin excesiva de galanina no mues-
tran ansiedad. Por el contrario, ratones con dficit en el receptor de la galanina incrementan
la ansiedad. La administracin de galanina en el hipocampo reduce la posibilidad de
condicionamiento del miedo (Kinney y cols., 2002).

PSICOFARMACOLOGA
Parece que la actuacin conjunta de la NA, el NPY y la galanina regulan la respuesta

comportamental al estrs. Aunque no se han realizacin estudios de galanina en pacien-
tes con trastornos de ansiedad parece que se perfila como un objetivo en un futuro re-
ciente.
4.2.8. Sistema dopaminrgico
El estrs puede incrementar la sntesis y metabolismo de la DA en la CPF medial (Ventura

y cols., 2002), en la va mesolmbica y en la nigroestriada e inhibir el ncleo accumbens
(Cabib y Puglisi-Allegra, 1996).
El estrs incontrolable conlleva una liberacin excesiva de DA en el CPF medial que genera
una conducta de indefensin aprendida. Mientras que la liberacin insuficiente de DA en
la CPF medial prolongara las respuestas de miedo condicionado.
Tabla 16 Datos que apoyan la alteracin dopaminrgica.
En modelos animales de TOC se ha evidenciado la existencia de una hiperactividad

dopaminrgica en el estriado.
4.2.9. Sistema serotoninrgico
El estrs incrementa el metabolismo de la serotonina en la corteza prefrontal, ncleo

accumbens, amgdala y el hipotlamo lateral. Dependiendo del tipo de receptor estimula-
do, se dar una respuesta ansiosa o ansioltica. Los receptores 5-HT1A tienen efecto ansioltico
con implicacin en procesos de adaptacin a condiciones negativas, y los 5-HT2A ansioso.

PSICOFARMACOLOGA
El aumento de CRH y cortisol secundario al estrs en etapas tempranas de la vida puede

alterar los receptores 5-HT1A y generar un umbral bajo para situaciones potenciales
generadoras de ansiedad. Por otro lado, parece que la disminucin en la densidad del
receptor tiene un componente gentico.
En el TOC se apuesta por una alteracin del sistema serotoninrgico (hiperactividad de los
receptores 5-HT frontal y una hipoactividad a nivel hipotalmico). De hecho, la respuesta
clnica a los ISRS se relaciona con la disminucin del metabolito LCR.
4.2.10. Sistema benzodiazepnico
Los receptores benzodiazepnicos forman parte del complejo GABAA, y su accin se debe
a la accin de la subunidad 2 que se expresa en el sistema lmbico. Las benzodiazepinas
potencian la frecuencia y el tiempo de apertura del canal.
4.2.11. Sistema glutamargico
El glutamato est implicado en los procesos dependientes de las reas asociativas de la corte-
za y el hipocampo, media en los procesos sensoriales dependientes del hipotlamo, en las
seales de peligro dependientes de la amgdala, e interviene en los aspectos motivacionales
dependientes de la parte basal del prosencfalo (Chambers y cols., 1999). Es un neurotransmisor
fundamental en la plasticidad cerebral y en la potenciacin a corto y a largo plazo.
La estimulacin en situaciones de estrs tiene un accin neurotxica, sobre todo a nivel

hipocampal, conllevando una reduccin en el volumen del hipocampo y generando el cono-
cido proceso kindling de lesin crnica, implicando problemas de aprendizaje a largo plazo.
Aunque sus efectos pueden ser devastadores, es un neurotransmisor poco estudiado. Es

importante destacar que la administracin de antagonistas NMDA inducen una alteracin
en la identidad y percepcin de tipo disociativo parecidas a las observadas en el TEPT y en
las crisis de ansiedad.
4.2.12. Colecistokinina
Es un neuropptido presente en la corteza cerebral, la amgdala, hipocampo, sustancia

gris periacueductal mesenceflica, sustancia negra y Rafe. Induce ansiedad e interacciona
con estructuras implicadas en ansiedad y miedo.

PSICOFARMACOLOGA
5. TEORA BIOLGICA DE LOS TRASTORNOS DE LA IMPULSIVIDAD
5.1. INTRODUCCIN CONCEPTUAL
Barrat define la impulsividad como la predisposicin a una reaccin rpida y no planeada

frente a estmulos tanto internos como externos, en la que no se tienen en cuenta las
consecuencias negativas de esta actuacin para el propio individuo o para otras personas.
La impulsividad tiene un componente motor, un aspecto cognitivo (toma rpida de deci-
sin) una falta de previsin en cuanto a consecuencias a largo plazo y un aspecto atencional.
Todo ello representa un problema de disfuncionalidad de los circuitos cerebrales, que
cristalizan en la conducta impulsiva.
La impulsividad se puede dar como parte de un trastorno psiquitrico o puede ser consi-
derada como sntoma nuclear y determinar la intervencin farmacolgica a seguir.
Figura 12 Espectro de trastornos del control de impulsos.

PSICOFARMACOLOGA
5.2. NEUROANATOMA DE LA IMPULSIVIDAD
Las estructuras cerebrales implicadas en el control de la impulsividad son el ncleo

accumbens (NACC) del estriado, que acta como centro modulador de las conductas en
las que interviene la recompensa y el refuerzo, la regin basolateral del ncleo amigdalino
que acta como regulador de conductas afectivas inmediatas, y la regin orbital de la
corteza prefrontal que acta como un centro de inhibicin conductual y de previsin de
consecuencias. Estas tres zonas reciben aferencias del rea tegmental ventral, del
mesencfalo y de los ncleos del rafe.
Figura 13 Resonancia Magntica. Corte coronal. 1. Ncleo caudado. 2. Cpsula interna. 3.

Putamen. 4. Cisura de Silvio. 5. Ncleo accumbens. 6. Claustro. 7. Quiasma ptico.
8. Amgdala

PSICOFARMACOLOGA
Figura 14 Localizacin anatmica de las regiones enceflicas relacionadas con la conducta impulsiva y las conexiones
que reciben.

PSICOFARMACOLOGA
Tabla 17 Regiones anatmicas relacionadas con la impulsividad.
5.2.1. Ncleo accumbens
La lesin parcial de este ncleo genera una conducta impulsiva persistente en animales.
En enfermos toxicmanos (Breiter y cols., 1999), situaciones de juego (Knutson y cols.,
2001) y con emociones inesperadas (Berns y cols., 2001) se ha evidenciado a partir de
resonancia magntica funcional una activacin de este ncleo.
El ncleo accumbens (NACC) forma parte del cuerpo estriado y est formado por neuronas
gabargicas e interneuronas colinrgicas. El NACC recibe aferencias dopaminrgicas del
rea tegmental ventral y del mesencfalo a travs del fascculo telenceflico medial. Y
proyecta a la corteza prefrontal, plido y al rea tegmental ventral a travs de vas
gabargicas.
5.2.2. Regin basolateral de la amgdala
Implicada en la conducta agresiva, su lesin en humanos genera una ausencia de conduc-

tas agresivas mucho ms patente si se extirpa la corteza temporal periamigdalina (sndro-
me Klver-Bucy). Su estimulacin genera violencia. A destacar en pacientes con epilepsia
del lbulo temporal la aparicin de conductas violentas preictales.

PSICOFARMACOLOGA
La amgdala se relaciona con las regiones que intervienen en los procesos de regulacin
endocrina, autonmica y respuesta motora, lo que la convierte en un centro de respuesta
rpida ante cualquier estmulo emocional.
Se localiza en la porcin medial del lbulo temporal. Se divide en una rea corticomedial
y otra basolateral. sta est formada por la regin basal, lateral y accesoria. La regin
basolateral tiene neuronas de tres tipos: tipo I y II con estructura piramidal y tipo III no
piramidal. La regin amigdalina basolateral presenta receptores para neuronas gabargicas,
neuropptidos, endorfinas y cannabinoides. Recibe aferencias de la corteza olfatoria e
hipocampal y de ncleos subcorticales talmicos e hipotalmicos y del cingulado anterior.
Y proyecta hacia el hipotlamo, estriado, ncleo dorsomedial del tlamo y ncleo basal de
Meynert.
5.3. NEUROQUMICA DE LA IMPULSIVIDAD
La impulsividad es la expresin del malfuncionamiento cerebral a distintos niveles. Los

neurotransmisores implicados son la serotonina, el GABA, la noradrenalina, la dopamina
y el glutamato.
Tabla 18 Neuroqumica de la impulsividad.

PSICOFARMACOLOGA
5.3.1. Neurotransmisin serotoninrgica
Los datos procedentes de los modelos animales en impulsividad y conducta violenta han
demostrado que el uso de precursores, de inhibidores de la recaptacin de la serotonina,
o agonistas 5-HT1A y 5-HT1B reducen el comportamiento agresivo.
El uso, en los aos setenta del litio (aumenta la actividad serotoninrgica) para el trata-
miento de la agresividad compulsiva, y posteriormente el uso de inhibidores selectivos de
la recaptacin de serotonina (fluoxetina, fluvoxamina, citalopram) y el efecto de los
antipsicticos atpicos (que actan a nivel serotoninrgico) confirmaron la hiptesis plan-
teada con el modelo animal.
Es destacable que el precursor de la serotonina es un aminocido esencial en la dieta. La

ausencia de este aminocido genera agresividad en los seres humanos.
Tabla 19 Trastornos relacionados con la disminucin 5-HT.
En pacientes suicidas se ha observado un aumento de la densidad de receptores 5-HT1A y

5-HT2A en la corteza prefrontal, con una disminucin de la cantidad de transportadores de
la serotonina.
La hiptesis planteada apostara por una disminucin de la funcin serotoninrgica, que

implicara una alteracin de la funcionalidad de los receptores postsinpticos y un au-
mento a la alza para compensar la limitacin del NT en el espacio sinptico.

PSICOFARMACOLOGA
La alteracin se dara en la sntesis de la serotonina a partir de la triptofanohidroxilasa. Se

ha descrito un polimorfismo para el gen que expresa este enzima, situado en el brazo
corto del cromosoma 11. Que implica una variacin cromosmica presente slo en el
varn.
Los circuitos cerebrales implicados en la agresividad estn formados por las siguientes
estructuras: corteza prefrontal, amgdala, hipocampo, rea preptica medial, hipotlamo,
corteza cingulada anterior, estriado ventral, y otras estructuras interconexionadas. La al-
teracin en el funcionalismo de una o ms estructuras o de sus vas puede incrementar la
susceptibilidad para la agresin y la violencia.
Estudios con PET en pacientes violentos, indican un hipometabolismo de la corteza

prefrontal ventral.
Tabla 20 Implicaciones del hipometabolismo de la corteza prefrontal ventral.
La amgdala es una estructura fuertemente relacionada con el comportamiento impulsi-

vo. Tiene una importante implicacin en el aprendizaje de los estmulos asociativos prima-
rios, a travs de la gnesis de reacciones emocionales negativas. Una alteracin en el
circuito fronto-amigdalino podra hacer disminuir la capacidad de emotividad negativa.
Por ltimo, parece que la disfuncin de las conexiones del Rafe dorsal al prefrontal hace
que los individuos tengan una mala regulacin de las emociones negativas (clera, angus-
tia y agitacin) y ello aumente la posibilidad de actos violentos.

PSICOFARMACOLOGA
5.3.2. Neurotransmisin dopaminrgica
Se han detectado una relacin inversamente proporcional entre los niveles de AHV y de 5-
HIAA en LCR en sujetos con trastorno de personalidad e historia de agresin. Se han
detectado menor densidad del transportador de dopamina en el cuerpo estriado de alco-
hlicos no violentos que en controles y un ligero aumento de los alcohlicos violentos
frente a controles. Ello permitira una permanencia mayor de la DA en el espacio sinptico.
La implicacin de la DA en la impulsividad se ve reforzada por el hecho que en el TDAH

existe una alteracin en el gen del transportador de la DA y el receptor D4 y un aumento
de las enzimas que sintetizan la DA. Los psicoestimulantes utilizados en el tratamiento del
trastorno elevaran la cantidad de dopamina extracelular.
Otro dato a favor de la implicacin de la DA es el modelo de abuso de sustancias. En

estudios animales se observa una mayor liberacin de DA en el estriado dorsal en respues-
ta al estrs. Esta liberacin afectara a la amgdala, la corteza prefrontal, el ncleo accumbens
y el hipocampo. Una disminucin de la actividad de la 5-HT en la amgdala y en la corteza
prefrontal podra variar la intensidad y el efecto producido por la droga sobre la liberacin
de la DA. El uso continuado de droga afectara a las estructuras implicadas en la motiva-
cin, aprendizaje, memoria y cognicin, implicara una alteracin en la inhibicin de la
impulsividad dependiente del crtex prefrontal y mayor fuerza de los estmulos relaciona-
dos con la recompensa a corto plazo, dependientes del aumento de DA subcortical. El
resultado sera una mayor impulsividad con bsqueda y toma de drogas.

PSICOFARMACOLOGA
Diagrama 3 Estructuras implicadas en las conductas de abuso de sustancias. El ncleo accumbens es el responsable de la
recompensa de las conductas asociadas al uso de sustancias. El hipocampo y la amgdala participan en el
valor motivacional de dichas conductas. La corteza prefrontal a travs de sus proyecciones, ejerce una ac-
cin inhibitoria de las mismas. La adiccin hace que disminuya el control inhibitorio frontal sobre el subcrtex,
por lo que se favorece la presencia de conductas impulsivas tras el consumo por un aumento de la gratifica-
cin en respuesta a la sustancia.
5.3.3. Neurotransmisin noradrenrgica
Los estudios realizados en esta lnea apuntan a que existe una desregulacin de la funcin
noradrenrgica en pacientes con tendencia agresiva. Ello explicara la buena respuesta
farmacolgica a antagonistas -adrenrgicos (propanolol) en el tratamiento de la
impulsividad agresiva en pacientes con lesiones orgnicas cerebrales.
En pacientes bipolares, la impulsividad se relacionara con la gravedad de la mana y ello

justificara el uso del litio en stos.

PSICOFARMACOLOGA
Tabla 21 Estudios con poblacin suicida en los que se ha detectado una deplecin de NA.
5.3.4. Neurotransmisin gabargica
El sistema gabargico ha sido implicado en la fisiopatologa del alcoholismo y el consumo

de sustancias. De hecho, los anticonvulsivos como la carbamazepina, fenitona y el valproato
han sido frmacos ampliamente utilizados en el tratamiento de dichos trastornos con
buenos resultados. Aunque su mecanismo de accin todava no se conoce en su totali-
dad, se sabe que aumentan la actividad gabargica.
5.3.5. Neurotransmisin glutamargica
Los antagonistas del glutamato y los agonistas 5-HT2A reducen la respuesta agresiva en
modelos animales. Una disminucin de la actividad del GLU conduce a un aumento de la
5-HT a travs de los receptores 5-HT2.
Parece que el glutamato estara implicado en el circuito crtico-estriado-plido-tlamo-

cortical, y se relaciona con el control de la motricidad, afectividad, impulsividad, atencin
y emocin. El control motor estara mediatizado a partir de neuronas dopaminrgicas,
glutamargicas y gabargicas presentes en este circuito (va corticoestrial y nigroestrial) y
su accin modulada por la serotonina presente en el crtex frontal. De hecho la interaccin
de la serotonina-glutamato-dopamina del circuito frontoestriatal se relaciona con la efi-
cacia teraputica de los nuevos antipsicticos.

PSICOFARMACOLOGA
5.3.6. Implicacin de otras sustancias
En la siguiente tabla se explican las implicaciones de otras sustancias en pacientes con

trastorno de la impulsividad.
Tabla 22 Factores qumicos implicados en la impulsividad.

PSICOFARMACOLOGA
6. TEORA BIOLGICA DE LOS TRASTORNOS DE LA CONDUCTA

ALIMENTARIA
6.1. INTRODUCCIN
La anorexia nerviosa (AN) y la bulimia (BN) son trastornos relacionados con los patrones
alimentarios y la alteracin en la imagen corporal. Los pacientes con AN y BN presentan
una importante insatisfaccin corporal y un miedo desmesurado al incremento de peso.
Asociado a ello, se observan distorsiones sobre la imagen corporal y alteracin en los
hbitos alimentarios que pueden llevar hacia una restriccin alimentaria y muerte en el
primer caso.
Con frecuencia, la BN desencadena en una AN (5 %). En ocasiones, se detecta comorbilidad

con otros trastornos mentales como depresin, trastornos de personalidad o consumo de
drogas. Es importante realizar un diagnstico diferencial en pacientes con trastorno por
atracn, en los que predomina un consumo continuado de alimentos fuera de horas pero
que no llegan a cumplir con los criterios diagnsticos de BN.
La etiologa de los trastornos alimentarios es multifactorial. Aunque se ha detallado la

influencia negativa de la moda social en el desencadenamiento de estos trastornos, pare-
ce que no es un factor determinante sino sumatorio a otras variables.
6.2. GENTICA
Los estudios epidemiolgicos confirman que existe una prevalencia de presentar trastor-
no alimentario de 7 a 12 veces mayor en familias con antecedentes.
Los estudios de gemelos evocan una importante contribucin gentica y que implicara
expresiones comportamentales o fenotipos, situadas en un continuum, donde en un ex-
tremo encontraramos hbitos conductuales alimentarios que no conllevaran alteracin y
en el otro extremo se situaran conductas claramente patolgicas. Pero los estudios, que
apuestan por una heterogeneidad gentica, no han sido capaces de obtener resultados
definitorios.

PSICOFARMACOLOGA
6.3. NEUROANATOMA DE LOS TRASTORNOS DE LA CONDUCTA ALIMENTARIA
Los estudios de neuroimagen han mostrado que las pacientes con AN presentan un au-
mento de tamao de los ventrculos y un ensanchamiento de los surcos corticales (Ellison
y Fong, 1998). La RM detecta una disminucin de seal en la sustancia blanca frontal y en
la sustancia gris occipital que se asocia a la disminucin del IMC (Roser y cols., 1999). La
normalidad de estos hallazgos tras la recuperacin permanece incierta.
Estudios de SPECT demuestran alteraciones en el lbulo temporal, frontal, cingulado y

lbulo parietal. Estudios con RM funcional, en la que se evaluaba la distorsin de la ima-
gen, objetiv una activacin de la amgdala derecha, circunvolucin fusiforme derecha y
diversas regiones del tronco. Estos resultados han llevado a proponer que en la AN se da
una alteracin en la red neural del miedo o en la integracin del estado de nimo y la
cognicin.
La BN ha sido menos estudiada. Algunos estudios apuestan por una posible alteracin
frontal o temporal y asimetra hemisfrica.
6.4. NEUROTRANSMISIN DE LOS TRASTORNOS ALIMENTARIOS
El mecanismo del consumo alimentario implica la interrelacin de la estimulacin perifrica

y central a partir de la secrecin de hormonas, neuropptidos y neurotransmisores centra-
les. La mayor parte de las alteraciones neuroendocrinas son situacionales, mientras que
las alteraciones en la neurotransmisin cerebral perduran a largo plazo. Algunas de estas
alteraciones se relacionan con la expresividad de una vulnerabilidad caracterial, en teora
inamovible, que determina la cronicidad de algunos subtipos de los trastornos alimentarios.
6.5. HORMONA LIBERADORA DE CORTICOTROPINA
Los pacientes con AN y peso inferior a lo normal presentan un aumento de cortisol

plasmtico causada por un aumento de CRH. Esta hormona se relaciona con la disminu-
cin del consumo alimentario.

PSICOFARMACOLOGA
6.6. NEUROPPTIDOS
Los neuropptidos (CCK), los opiceos endgenos (-endorfina) y el NPY regulan la fre-
cuencia, duracin y cantidad de las comidas, as como la seleccin de los alimentos. Los
neuropptidos estn implicados en la regulacin neuroendocrina, de manera que ello
implicara una alteracin en los ejes hipotlamo dependientes. La interaccin con los sis-
temas de neurotransmisin cerebral facilitara la presencia de comorbilidad psiquitrica
que habitualmente se da en este tipo de enfermos. Las alteraciones neuroendocrinas se
normalizaran tras la remisin del trastorno, lo que apoya que las alteraciones observadas
son secundarias a la malnutricin que conlleva el trastorno.
6.6.1. Pptidos opiceos
Los opiceos endgenos se relacionan con el consumo alimentario.
En pacientes AN y BN se ha detectado reduccin en la concentracin en LCR de -endorfinas

(Brewerton y cols., 1992).
6.6.2. Neuropptido Y y pptido YY
Ambos estimulan el consumo de alimentos, sobre todo los ricos en hidratos de carbono.
El NPY se relaciona ms con el inters obsesivo por el consumo de alimentos y su prepara-

cin, mientras que el PYY se relaciona ms con el consumo directo del alimento.
Pacientes con AN y disminucin de peso presentan elevaciones del NPY en LCR con nor-
malidad en el PYY. En BN los datos son menos concluyentes.
6.6.3. Colecistocinina
La CCK es segregada por el sistema gastrointestinal en respuesta al consumo de alimentos

y contribuye a la sensacin de saciedad a travs de sus conexiones vagales hacia el
hipotlamo.
En BN se observa una disminucin de CCK tras las comidas, que se normaliza tras la remi-
sin del cuadro.
En AN los resultados son contradictorios.

PSICOFARMACOLOGA
6.6.4. Leptina
Se segrega a partir de las clulas del tejido adiposo disminuyendo el consumo de alimen-
to. Su alteracin en modelos animales causa obesidad. En humanos, el modelo de obesi-
dad es multifactorial.
Los pacientes con AN presentan reduccin de leptina plasmtica (Baranowska y cols.,

2001) y menor en LCR, lo que implica que los valores se normalizan antes de que se
restablezca el peso corporal, ello dificulta el mantenimiento del peso.
Los pacientes con BN presentan concentraciones de leptina plasmtica menores a los

sujetos control y que se mantiene tras la recuperacin. Ello se traduce por una hipoactividad
del eje tiroidal y una tendencia al aumento del peso contribuyendo a la preocupacin por
el peso tan caracterstica del trastorno.
6.7. SISTEMA MONOAMINRGICO
6.7.1. Alteraciones en la dopamina
La DA se relaciona con la actividad motora (hiperactividad y comportamiento estereotipa-

do), los mecanismos de recompensa (personalidad anhednica) y bsqueda de sensacio-
nes (disminucin en la bsqueda).
Se ha observado una disminucin de la concentracin en LCR de HVA en AN y en BN con

atracones compulsivos. La disminucin es mayor si presentan un cuadro de AN que si
presentan AN+BN o BN aislada.
6.7.2. Alteraciones en la serotonina
La serotonina est implicada en la sensacin de saciedad. De manera que los tratamientos

antidepresivos que activan la funcin serotoninrgica incrementan el apetito y conllevan
aumento de peso mientras que los que la inhiben lo disminuyen. Tambin est implicada
en determinados rasgos de la personalidad, en la ansiedad y el miedo, y en trastornos
como la depresin, ansiedad y trastornos obsesivos.
Mujeres con AN y peso inferior presentan una reduccin significativa de 5-HIAA en LCR y
elevadas tras la recuperacin, patrn que tambin se da en BN. La disminucin del

PSICOFARMACOLOGA
metabolito en las fases de la enfermedad se relacionara con la prdida del control

alimentario y el aumento se relaciona con patrones de comportamiento rgidos, obsesivos
y ansiosos.
Aunque la AN y la BN son clnicamente dispares, parecen que son fenotipos de una misma
expresin gentica. Ello se deriva de la presencia de ambos trastornos de la alimentacin
en una misma familia y en estudios de gemelos homocigticos.
La posibilidad de padecer uno y/u otro trastorno y el subtipo dentro de cada uno de los
trastornos depender de la combinacin con otros factores de vulnerabilidad (p. ej., vul-
nerabilidad trastorno obsesivo-compulsivo de la personalidad + vulnerabilidad trastorno
alimentario = anorexia restrictiva).

Biología de Los Tnos Psiquiátricos

Cargado por

Información del documento

Derechos de autor

Formatos disponibles

Compartir este documento

Compartir o incrustar documentos

Opciones para compartir

¿Le pareció útil este documento?

¿Este contenido es inapropiado?

Copyright:

Formatos disponibles

Biología de Los Tnos Psiquiátricos

Cargado por

Copyright:

Formatos disponibles

PSICOFARMACOLOGA

Unidad didctica 2 Biologa de los trastornos psiquitricos Pg 41

Biologa de los trastornos psiquitricos

En la presente unidad didctica, el alumno deber alcanzar los siguientes objetivos:

z Conocer las teoras biolgicas, bioqumicas y neurolgicas de distintos trastornos

2. TEORA BIOLGICA DE LOS TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO

2.1. ANTECEDENTES HISTRICOS

La primera interpretacin biolgica de los trastornos del estado de nimo se remonta a

Posteriormente, Kraepelin (1856-1926) aporta ms informacin en esta lnea sobre la psi-

Comienza una fructfera poca de teoras explicativas en el campo de la salud mental

MSTER EN PSICOLOGA CLNICA Y DE LA SALUD

No es hasta la dcada de 1950 y con la comercializacin del primer antipsictico

La hiptesis de las aminas biognicas estuvo tambin fundamentada en la observacin de

El desarrollo de la biologa molecular ha permitido la caracterizacin estructural de los

De forma paralela al avance del estudio de la neurotransmisin cerebral, la observacin

MSTER EN PSICOLOGA CLNICA Y DE LA SALUD

2.2. ASPECTOS GENTICOS

Existen tres tipos de herencia: la herencia monognica (donde el responsable es un gen

2.3. HIPTESIS NEUROENDOCRINA Y DE LOS NEUROPPTIDOS

2.3.1. Eje hipotlamo-hipfiso-suprarrenal

Es el eje que ms se ha estudiado y el que ms se relaciona con la depresin. Tambin se

MSTER EN PSICOLOGA CLNICA Y DE LA SALUD

El sistema se inicia en el ncleo paraventricular del hipotlamo donde se localizan las

Existen sustancias que pueden modular la accin de la CRF en el hipotlamo como la

En pacientes depresivos se observa una disminucin de la sntesis y liberacin de

La excesiva estimulacin de CRF conlleva alteraciones estructurales en la hipfisis, aumen-

Tabla 6 Trastornos afectivos relacionados con la alteracin del eje HHS.

MSTER EN PSICOLOGA CLNICA Y DE LA SALUD

Tabla 7 Marcadores de estado en los trastornos afectivos.

MSTER EN PSICOLOGA CLNICA Y DE LA SALUD

2.3.2. Eje hipotlamo-hipfiso-tiroidal

La observacin clnica de alteraciones tiroidales en pacientes depresivos, as como la bue-

El eje se inicia en el hipotlamo donde se sintetiza la hormona liberadora de tirotropina

En la depresin, se observa un hipotiroidismo relativo del SNC con una funcionalidad

z Prueba de respuesta de la TSH a la TRH: La administracin de 200-500 g de TRH

MSTER EN PSICOLOGA CLNICA Y DE LA SALUD

z Patrn de secrecin circadiana de la TSH: Entre las 23.00 h y la 1.00 h es el

Tabla 8 Alteraciones de la actividad del eje HHT.

2.3.3. Eje hipotlamo-hormona del crecimiento

MSTER EN PSICOLOGA CLNICA Y DE LA SALUD

Durante la primera fase de sueo nocturno se produce un pico de liberacin de GH. En

2.3.4. Eje hipotlamo-hipfiso-gonadal (HHG)

El sistema se inicia en el ncleo arciforme del hipotlamo, donde se sintetiza la hormona

2.3.5. Funcin pineal y ritmo circadiano

La glndula pineal produce melatonina por estimulacin noradrenrgica. La melatonina

En los depresivos, se ha observado una alteracin en la produccin nocturna de melatonina,

MSTER EN PSICOLOGA CLNICA Y DE LA SALUD

2.4. HIPTESIS NEUROQUMICA DE LOS TRASTORNOS DEL ESTADO DE NIMO

La alteracin del sistema de neurotransmisin cerebral central no transcurre de forma

En los trastornos del estado de nimo se da una alteracin en la neurotransmisin

z En los trastornos depresivos se observa una deficiencia en el funcionalismo de las

z La serotonina es el segundo neurotransmisor en importancia implicado en los

MSTER EN PSICOLOGA CLNICA Y DE LA SALUD

pacientes con suicidio violento. Es por ello que se ha planteado si se le podra

z La observacin de los frmacos que incrementan la disponibilidad de dopamina,

MSTER EN PSICOLOGA CLNICA Y DE LA SALUD

z El aumento de cortisol tambin se relaciona con una disminucin de la actividad

z Otro neurotransmisor implicado en la depresin es la acetilcolina. El inters por

z El GABA es el neurotransmisor inhibitorio por excelencia del sistema nervioso

MSTER EN PSICOLOGA CLNICA Y DE LA SALUD

Tabla 9 Correlacin entre los cambios qumicos y su expresin clnica en la depresin.

MSTER EN PSICOLOGA CLNICA Y DE LA SALUD

2.5. ALTERACIONES EN NEUROIMAGEN

MSTER EN PSICOLOGA CLNICA Y DE LA SALUD