C O M U N I C A C I O N E S O R A L E S

SESIN DE HGADO
Dr. Javier Vaquero
Hospital Universitario Gregorio Maran Madrid

Tratamiento de la encefalopata heptica

Introduccin

L a encefalopata heptica (EH) comprende las manifestaciones neuro-psiquitricas derivadas de

los efectos en el cerebro de una funcin heptica alterada, ya sea por enfermedad hepatoce-
lular primaria o por la existencia de colaterales venosas porto-sistmicas. Las manifestaciones pue-
den ser leves, slo detectables con test neuropsicolgicos o neurofisiolgicos especficos, o ms
severas con dficits importantes de atencin, cognitivos y de coordinacin motora, alteracin del
sueo y ritmos circadianos, agitacin e incluso coma profundo. Con el objeto de unificar la ter-
minologa y facilitar la comparacin de ensayos clnicos, se ha adoptado una clasificacin de la EH
(Figura 1) que considera tanto la naturaleza de la enfermedad heptica subyacente como la du-
racin y caractersticas de las manifestaciones clnicas, reconociendo tres categoras principales:
EH tipo A (asociada a fracaso heptico Agudo), HE tipo B (asociada a By-pass porto-sistmico sin
enfermedad hepatocelular intrnseca) y HE tipo C (asociada a Cirrosis e hipertensin portal con o
sin shunts porto-sistmicos) (1).

Fisiopatologa de la EH
El amonaco es la principal sustancia de la circulacin esplcnica que puede causar disfuncin ce-
rebral al no ser depurada por el hgado en pacientes con EH. El conocimiento del trfico de amo-
naco entre rganos, por tanto, es importante para el diseo de terapias (Figura 2). El intestino li-
bera a la circulacin esplcnica grandes cantidades de amonaco. Aunque la lisis de la urea por la
flora bacteriana intestinal se sola considerar la principal fuente de amonaco intestinal, tambin
es importante la contribucin de las clulas epiteliales intestinales, las cuales producen amonaco
a partir de glutamina por la enzima glutaminasa (2). En condiciones normales, la mayor parte del
amonaco intestinal es transformado en urea por el hgado, siendo el resto combinado con glu-
tamato y transformado en glutamina por la enzima glutamina sintetasa en los hepatocitos peri-
centrales. El hgado depura eficazmente el amonaco mediante estas dos vas, resultando en una
menor concentracin de amonaco en las venas suprahepticas que en sangre arterial. En presen-
cia de disfuncin heptica y/o de colaterales porto-sistmicas, la concentracin de amonaco en
la circulacin sistmica puede aumentar y llegar en altas concentraciones al cerebro y otros rga-
nos. Estudios en pacientes con cirrosis heptica en los que se ha medido el flujo de amonaco a
travs del hgado y otros rganos sugieren, sin embargo, que el hgado cirrtico depura eficaz-
mente el amonaco procedente del intestino, y que el principal responsable del aumento de amo-
naco en la circulacin sistmica tras una comida es el rin, un rgano que puede tanto depu-
rar como liberar amonaco a la circulacin (3). Dado que slo los hepatocitos expresan todas las
enzimas del ciclo de la urea, los principales lugares donde el amonaco sistmico puede ser me-
tabolizado son el msculo y los astrocitos en el cerebro, gracias a su elevada expresin de gluta-
mina sintetasa. Mientras que la formacin de glutamina en el msculo se considera beneficiosa,
su aumento en astrocitos con la consiguiente carga osmtica es uno de los principales mecanis-
mos patognicos de la EH. Otros factores frecuentes en la enfermedad heptica, como la infla-

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macin y las infecciones, la hiponatremia o la hipermanganesemia, pueden modular y potenciar

los efectos cerebrales del amonaco (Figura 2, panel derecho).

Tratamiento de la EH
El diseo, realizacin e interpretacin de ensayos clnicos en pacientes con EH es compleja, debi-
do al carcter fluctuante y frecuente reversibilidad espontnea, a la diversidad de manifestacio-
nes clnicas, funciones cerebrales alteradas, curso clnico y etiologas de la enfermedad heptica,
y a la heterogeneidad de las escalas de medida y end-points de cada estudio. Las evidencias pro-
venientes de estudios clnicos randomizados, controlados y con un nmero apropiado de pacien-
tes son limitadas, por lo que el manejo de la EH se basa en los hallazgos de estudios clnicos si-
milares, en la experiencia clnica, y en la base racional de los estudios experimentales (4,5).

MEDIDAS GENERALES

La identificacin y correccin de factores precipitantes (Tabla 1) es esencial en el tratamiento de

la EH. Un alto ndice de sospecha para la presencia de infeccin es fundamental, ya que la fiebre
y otros signos faltan con frecuencia en estos pacientes. Se debe asegurar un estado adecuado de
hidratacin, as como valorar la proteccin de la va area con intubacin oro-traqueal y ventila-
cin mecnica en pacientes en coma y/o con agitacin severa. Es importante tambin descartar
otras causas metablicas y no metablicas de encefalopata. La administracin de una dosis de
prueba de flumazenil, un antagonista del receptor de benzodiazepinas, puede ser til en pacien-
tes en coma sin factores predisponentes identificados o con EH precipitada por psicofrmacos.

DIETA

La malnutricin es frecuente en pacientes con enfermedad heptica y predispone al desarrollo de

descompensacin y mortalidad (6). El que la ingesta excesiva de protenas sea un factor precipitan-
te de EH no quiere decir que los pacientes con EH deban recibir una dieta hipoproteica. Crdoba
y cols. demostraron la falta de fundamento de la tradicional restriccin severa de protenas en la
dieta de pacientes con EH en un estudio de 30 pacientes con cirrosis heptica ingresados por un
episodio de EH que fueron randomizados a recibir una dieta hipoproteica (0 g de protena los 3
primeros das con aumento progresivo posterior) o una dieta normoproteica (1.2 g/kg/da desde
el primer da) durante 14 das (7). Mientras que la remisin de la EH fue similar, la dieta hipopro-
teica indujo un estado catablico mayor, sugiriendo que no slo no aporta beneficio sino que es
perjudicial. Las guas actuales recomiendan una dieta normoproteica en pacientes con EH tan
pronto como su nivel de conciencia lo permita (4). En caso de bajo nivel de conciencia prolongado
por ms de 24 h, la nutricin mediante sonda enteral es preferible a la nutricin parenteral. La re-
posicin de dficits vitamnicos y minerales es tambin una parte integral del tratamiento.

DISACRIDOS NO ABSORBIBLES

Los disacridos no absorbibles lactulosa y lactitol, dosificados para inducir 2-3 deposiciones blan-
das al da, continan siendo el principal tratamiento farmacolgico para la EH (4,5). Ambos frma-
cos aumentan la eliminacin de amonaco por el intestino, gracias a la acidificacin de las heces,
a la incorporacin de productos nitrogenados a la flora bacteriana, a la promocin de bacterias
sacarolticas frente a bacterias productoras de ureasa, a la interferencia directa con el metabolis-
mo intestinal de la glutamina, y a su efecto catrtico. Su eficacia ha sido cuestionada en un re-
ciente meta-anlisis en el que, de los seis estudios incluidos, slo en los cuatro considerados de

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baja calidad se observaba un efecto beneficioso de los disacridos no absorbibles frente al place-
bo o no-tratamiento, mientras que los dos de alta calidad no detectaban diferencias significativas
(8)
. As, se conclua que las evidencias existentes no permitan ni recomendar ni rechazar el uso de
disacridos no absorbibles, motivando que algunos grupos reclamasen la realizacin de estudios
controlados con placebo. La tica de tales estudios, sin embargo, es cuestionable, dada la inocui-
dad y amplia experiencia clnica con estos frmacos, la base mecanstica proporcionada por estu-
dios experimentales, y la existencia de diversas deficiencias en el citado meta-anlisis (5). Estudios
recientes bien diseados y con un nmero elevado de pacientes han evaluado la eficacia de los
disacridos no absorbibles en situaciones en las que el placebo o no-tratamiento eran ticamen-
te aceptables, encontrando beneficios significativos en pacientes con EH mnima (9,10), en la profi-
laxis de la EH en pacientes con hemorragia digestiva variceal (11), y en la profilaxis de la recurren-
cia de episodios de EH en pacientes con cirrosis (12). Estos estudios refuerzan la utilidad de estos
frmacos en pacientes con EH.

ANTIBITICOS

La neomicina, la vancomicina, el metronidazol y la paramomicina administrados por va oral se

han utilizado en pacientes con EH, aunque el riesgo de efectos secundarios (ototoxicidad, nefro-
toxicidad, neurotoxicidad) y de resistencias bacterianas impide su uso prolongado (4,5). Al alterar la
flora intestinal, podran interferir con la accin de los disacridos no absorbibles. Todos estos an-
tibiticos reducen la generacin intestinal de amonaco mediante la eliminacin de bacterias pro-
ductoras de ureasa. En el caso de la neomicina, la inhibicin de la glutaminasa en las clulas epi-
teliales intestinales puede ser un mecanismo adicional.
La rifaximina (1.200 mg/da p.o.) es una forma no absorbible de la rifamicina efectiva contra
bacterias entricas Gram positivas y negativas, aerobias y anaerobias. Su uso en pacientes con EH
se propuso hace ms de 25 aos (13), pero slo recientemente ha alcanzado popularidad. Mas y
cols. observaron en 103 pacientes con cirrosis heptica y EH grado I-III que el lactitol y la rifaximi-
na eran igualmente eficaces en inducir la remisin de la EH (14). Ms recientemente, la eficacia de
la rifaximina frente a placebo para la prevencin de la recurrencia de la EH fue evaluada en 299
pacientes con cirrosis heptica y episodios previos de EH (15). Aunque el 90% de los pacientes en
ambos grupos tambin recibieron lactulosa, la rifaximina redujo significativamente el riesgo de
presentar un nuevo episodio de EH y el riesgo de hospitalizacin por EH a los 6 meses. Otros es-
tudios controlados con placebo en pacientes con EH mnima tambin sugieren que la rifaximina
aumenta la remisin de la EH y mejora la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL) y la ca-
pacidad de conduccin (16,17).
Posibles ventajas de la rifaximina frente a los disacridos no absorbibles son una mejor tole-
rancia y adherencia al tratamiento, y una mayor rapidez en la disminucin del amonaco plasm-
tico y en la remisin de la EH. Sin embargo, la experiencia clnica con la rifaximina es escasa y la
relacin coste-beneficio est por determinar. Aunque los costes directos del tratamiento con rifa-
ximina son mucho mayores que los de la lactulosa (620 $ vs. 50 $ al mes), los costes totales po-
dran ser menores si se incluye la reduccin del riesgo de hospitalizacin (7.958 $ vs. 13.285 $ al
ao) (18).

OCLUSIN TERAPUTICA DE COLATERALES PORTO-SISTMICAS

La oclusin de colaterales porto-sistmicas mediante tcnicas de radiologa intervencionista pue-

de ser el tratamiento de eleccin en pacientes con EH tipo B, siendo necesario descartar la exis-
tencia de hipoplasia de la vena porta que pudiese ocasionar hipertensin portal severa tras la in-

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tervencin (4). Datos preliminares sugieren que esta tcnica tambin podra ser una alternativa en
pacientes con EH tipo C que presentan EH recurrente o persistente, grandes colaterales, funcin
heptica relativamente preservada (Child-Pugh 7), y bajo riesgo de hemorragia por varices (4,19).
En pacientes portadores de prtesis intrahepticas transyugulares (TIPS) con EH persistente o re-
currente, la oclusin o reduccin del calibre de la prtesis tambin es una opcin a considerar.

OTRAS MEDIDAS Y TERAPIAS EN DESARROLLO

Las preparaciones de aminocidos de cadena ramificada no han demostrado ser tiles en el

tratamiento de episodios de EH. Sin embargo, estas preparaciones parecen tener un efecto ana-
blico y nutricional beneficioso, y mejorar la funcin heptica y la supervivencia (20). Su uso podra
ser particularmente til en pacientes con EH persistente.
Diversos estudios han observado una mejora de la EH mnima junto con una disminucin de
la endotoxemia y de la concentracin de amonaco plasmtico en pacientes tratados con probi-
ticos, aunque las preparaciones empleadas han sido dispares (4,5). Su buena tolerancia y perfil de
seguridad, y su capacidad de reducir la hiperamonemia y el estado inflamatorio aconsejan su eva-
luacin en estudios clnicos adecuadamente diseados.
La L-Ornitina-L-Aspartato (LOLA) es una mezcla de dos aminocidos que reduce el amo-
naco en sangre al estimular la ureagnesis y la sntesis de glutamina en el hgado y el msculo.
Se ha utilizado en pacientes con EH tanto por va oral como endovenosa, asocindose a una me-
jora de la EH (4,5). La glutamina formada, sin embargo, puede ser una fuente de amonaco al ser
metabolizada por la enzima glutaminasa en el rin y el intestino. Para evitarlo, se ha sugerido
que la mezcla de L-Ornitina-Fenilacetato (OP) puede ser ms efectiva. El fenilacetato evitara la
hiperamonemia de rebote al unirse a la glutamina formada, siendo eliminada como fenil-gluta-
mina por el rin (4). Tanto la LOLA como la OP necesitan de nuevos estudios que confirmen su
eficacia en pacientes con EH.
Algunos estudios clnicos y experimentales sugieren que la administracin de L-carnitina pue-
de ser un tratamiento efectivo por su capacidad para reducir el amonaco plasmtico y para me-
jorar el grado de EH y ciertos test psicomtricos (21). Dado que es un frmaco relativamente bara-
to e inocuo, la confirmacin de estos efectos es atractiva para futuros estudios clnicos.
La acarbosa, un oligosacrido utilizado en el tratamiento de la diabetes, puede favorecer la
proliferacin de bacterias sacarolticas frente a proteolticas en el intestino. En un estudio, la ad-
ministracin de acarbosa en pacientes diabticos con cirrosis heptica y EH se acompa de una
reduccin de los niveles plasmticos de amonaco, y de una mejora en los test psicomtricos y en
el control de la glicemia (22).
La bromocriptina y la L-dopa podran ser tiles en algunos pacientes con EH, pero slo se
han utilizado ocasionalmente (5). Su eficacia y pautas de tratamiento no estn bien definidas, por
lo que raramente se utilizan en la actualidad.
Las esferas de carbn no absorbibles AST-120, administradas por va oral con el fin de ad-
sorber amonaco y sustancias potencialmente txicas durante su trnsito por el intestino, parece
una opcin prometedora pero su inespecificidad podra ser problemtica. Aunque ha demostra-
do reducir el amonaco plasmtico y el edema cerebral en modelos animales, su eficacia en pa-
cientes con EH no ha sido evaluada (23).
Finalmente, la dilisis con albmina mediante el sistema MARS ha demostrado acelerar la
remisin de la EH en un estudio realizado en pacientes con cirrosis heptica avanzada, aunque sin
influir en su supervivencia (24). Nuevos estudios debern definir el subgrupo de pacientes con EH
que se podra beneficiar de esta tcnica.

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Figura 1: Clasificacin de consenso de la EH

Figura 2. Trfico de amonaco entre rganos en condiciones normales (individuo sano) y patol-
gicas (paciente con enfermedad heptica)
GLN, glutamina; Glu, glutamato; NH3, amonaco.

Tabla 1: Parmetros del equipo

Hemorragia digestiva
Infecciones (peritonitis bacteriana espontnea y otras)
Intervenciones quirrgicas
Realizacin previa de TIPS
Falta de cumplimiento del tratamiento
Estreimiento, ingesta excesiva de protenas
Deshidratacin (diurticos, diarrea, vmitos)
Alteraciones hidroelectrolticas (hiponatremia y otras)
Toma de sedantes o narcticos
Deterioro agudo de la funcin heptica

TIPS: Transjugular Intrahepatic Portal-systemic Shunt

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