REVISIN EN NEUROCIENCIA

Actualizacin en neuroqumica y teraputica

farmacolgica de las ataxias cerebelosas
J. Gazulla

ACTUALIZACIN EN NEUROQUMICA Y TERAPUTICA FARMACOLGICA DE LAS ATAXIAS CEREBELOSAS

Resumen. Objetivo. Recopilar los datos neuroqumicos disponibles sobre las diferentes ataxias cerebelosas y los mltiples
ensayos teraputicos realizados hasta el momento actual. Desarrollo. Se han clasificado las ataxias cerebelosas, segn las
estructuras afectadas, en atrofias cerebelosas corticales, atrofias olivopontocerebelosas, atrofias espinocerebelosas, degene-
raciones del ncleo dentado y vas eferentes del cerebelo, y se han incluido las ataxias episdicas al ser eminentemente trata-
bles. No se ha seguido, por tanto, ninguna clasificacin nosolgica o gentica. Primero se han expuesto en cada apartado los
datos neuroqumicos, que han resultado incompletos en ocasiones, y a continuacin, los intentos de teraputica farmacolgi-
ca ms relevantes realizados en los ltimos 25 aos. Tal como se desprende de los datos presentados, los fundamentos neuro-
qumicos han sido escasamente atendidos en la mayor parte de los ensayos clnicos analizados. Se repasa la neurotransmi-
sin fisiolgica del cerebelo al comienzo del trabajo. Conclusin. Se plantea la bsqueda sistemtica de ataxias tratables,
ante la gravedad de las degenerativas. Se propugna el empleo de frmacos gabrgicos en ataxias que conllevan una deficien-
cia de GABA, y el de frmacos glutamatrgicos en otras con escasez de glutamato, y se desestima el uso de frmacos seroto-
ninrgicos por carecer de base neuroqumica suficiente. La bsqueda de remedios curativos para las ataxias cerebelosas
debera basarse en datos moleculares o, en su defecto, en otros de tipo neuroqumico. Para ello, se aconseja el estudio de mo-
delos animales o experimentales, el empleo de mtodos de medicin objetiva de la ataxia y el reclutamiento de poblaciones de
estudio homogneas. [REV NEUROL 2007; 45: 31-41]
Palabras clave. Ataxia episdica. Ataxia espinocerebelosa. Ataxia telangiectasia. Atrofia cerebelosa cortical. Atrofia denta-
dorrubropalidoluysiana. Atrofia olivopontocerebelosa. Enfermedad de Machado-Joseph. Neuroqumica. Teraputica farma-
colgica.

INTRODUCCIN cuarto ventrculo, rodeados por un manto superficial de sustan-

El propsito de este trabajo ha sido revisar las alteraciones neu-
roqumicas de las enfermedades del cerebelo y confrontarlas
con los intentos realizados para su tratamiento farmacolgico.
Tal y como se mostrar en el texto, la aplicacin de los datos
neuroqumicos recogidos en el primer apartado no ha sido nor-
ma habitual, ni el empleo coherente de frmacos, en el segundo.
La alusin predominante (aunque no exclusiva) a ataxias
degenerativas se ha debido a que la especificidad de las pobla-
ciones celulares lesionadas debera permitir anticipar o identifi-
car alteraciones neuroqumicas ms o menos especficas y, so-
bre esos datos, proponer medidas teraputicas ante la falta de
remedios curativos en la mayor parte de estas patologas. No se
ha pretendido ser exhaustivo en nosologa, gentica o errores
congnitos del metabolismo de las ataxias, ni se han revisado
tratamientos de sntomas ajenos a la ataxia. Se mencionan, ade-
ms, las bases neuroqumicas de algunas ataxias no degenerati-
vas o con respuesta favorable a frmacos. Se ha considerado con-
veniente comenzar el trabajo repasando la neurotransmisin fi-
siolgica en el cerebelo (Tabla I).
NEUROTRANSMISIN EN EL CEREBELO
Estructuralmente, el cerebelo consiste en cuatro pares de ncleos
situados en la profundidad de la sustancia blanca que cubre el
Aceptado tras revisin externa: 18.04.07.
Servicio de Neurologa. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, Es-
paa.
Correspondencia: Dr. Jos Gazulla. Luis Vives, 6, esc. dcha., 7-B. E-50006
Zaragoza. E-mail: josegazulla@wanadoo.es
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2007, REVISTA DE NEUROLOGA
cia gris. En contraste con la corteza cerebral, la del cerebelo tiene
una estructura celular muy uniforme y una densidad celular mayor.
En la corteza del cerebelo existen varios tipos de interneuro-
nas inhibidoras cuyo neurotransmisor es el cido -aminobutri-
co (GABA): las clulas de Golgi (que coexpresan GABA con
glicina), las estrelladas, en cesta y las clulas de Lugaro.
Las clulas de Purkinje son tambin gabrgicas y las nicas
cuyos axones abandonan la corteza del cerebelo, proyectando a
los ncleos cerebelosos y vestibulares. Utilizan taurina como re-
gulador osmtico.
El aminocido excitador glutamato es utilizado en la corteza
del cerebelo por las clulas granulosas, cuyos axones dan lugar
a las fibras paralelas de la capa molecular, y por las clulas uni-
polares en cepillo.
La mayor parte de las fibras aferentes del cerebelo son exci-
tadoras y usan glutamato como neurotransmisor principal. Las
fibras trepadoras, que comienzan en la oliva inferior contralate-
ral y sinaptan con las dendritas de las clulas de Purkinje, son
mayoritariamente glutamatrgicas, adems de utilizar cido ho-
mocisteico y probablemente aspartato en una pequea propor-
cin. Las fibras musgosas, ms numerosas que las trepadoras,
tienen origen en mltiples lugares, como los ncleos del pie de
la protuberancia, la formacin reticular, la mdula espinal, los
ncleos profundos del cerebelo (como colaterales de los axones
nucleares) y las clulas unipolares en cepillo; alcanzan las den-
dritas de las clulas granulosas en las estructuras denominadas
glomrulos. La gran mayora de las fibras musgosas utilizan
glutamato; una pequea proporcin utiliza acetilcolina (las afe-
rentes desde los ncleos vestibulares y algunas de los ncleos
cerebelosos) y pptidos como encefalinas, colecistoquinina, fac-
tor liberador de corticotropina (CRF) o el pptido relacionado
con el gen de la calcitonina (CGRP). Parte de las fibras trepado-

REV NEUROL 2007; 45 (1): 31-41 31

J. GAZULLA

ras y de las musgosas de origen precerebeloso emiten una rami- Tabla I. Neurotransmisores en el cerebelo [1-7].
ficacin axonal colateral que llega a los ncleos del cerebelo en
su trayecto hacia la corteza. Las fibras eferentes nucleares son Glutamato Fibras musgosas
excitadoras, excepto las destinadas a la oliva inferior, que tienen Fibras trepadoras
funcin inhibidora.
Adems de las fibras musgosas y trepadoras, otro grupo de Clulas granulosas
fibras que utiliza monoaminas llega a las tres capas de la corte- Fibras paralelas
za del cerebelo; sus axones tienen forma arrosariada.
Un contingente de fibras noradrenrgicas procede del locus Clulas unipolares en cepillo
coeruleus, y parece existir un grupo de aferencias dopaminrgi- GABA Clulas de Golgi
cas cuyo origen no est bien precisado. Las fibras serotoninr-
gicas comienzan en los ncleos reticulares paramediano y late- Clulas estrelladas
ral, en la formacin reticular periolivar y en la regin tegmental Clulas en cesta
lateral; no se ha conseguido demostrar conexiones entre los n-
cleos del rafe y la corteza del cerebelo. Algunas fibras histami- Clulas de Lugaro
nrgicas alcanzan la corteza del cerebelo desde el hipotlamo. Clulas de Purkinje
Otro neurotransmisor (no sinptico) presente en la corteza
del cerebelo es el xido ntrico (NO), que se fabrica fundamen- Glicina Clulas de Golgi (coexpresin con GABA)
talmente en las clulas granulosas, tanto en el soma celular como Noradrenalina Origen en el locus coeruleus
en las fibras paralelas. Esta molcula gaseosa difunde a travs de
las membranas y acta en las clulas gliales y en algunas neuro- Serotonina Origen en la formacin reticular
nas, donde estimula la sntesis de guanosina-monofosfato cclico Acetilcolina Origen en los ncleos vestibulares
(GMPc). Las clulas en cesta y las unipolares en cepillo tambin
pueden sintetizar NO, no as las de Purkinje [1-7]. Histamina Origen en el hipotlamo
Como se concluye de lo expuesto, la gran mayora de los
fenmenos sinpticos que se producen en el cerebelo implica a
Tabla II. Neuroqumica de las ataxias cerebelosas.
los aminocidos glutamato y GABA, en un equilibrio entre fe-
nmenos excitadores e inhibidores (Tabla I). Atrofia cerebelosa Descenso de la concentracin de GABA
cortical en los ncleos dentados y en el LCR

NEUROQUMICA Y TERAPUTICA Atrofia olivoponto- Reduccin de los niveles de GABA y glutamato

cerebelosa en la corteza del cerebelo y de GABA en
FARMACOLGICA DE LAS ATAXIAS CEREBELOSAS los ncleos dentados
La abundancia de agentes neurotransmisores en el cerebelo com-
Reduccin de la concentracin de dopamina
plica la tarea de determinar cules de ellos estn implicados en la y HVA en el putamen, el caudado y el ncleo
patogenia de las ataxias; adems, los conocimientos son frag- accumbens
mentarios en la mayor parte de las enfermedades que se van a tra-
LCR: disminucin de los niveles de GABA
tar. Se expondrn los hallazgos neuroqumicos (Tabla II), segui- y glutamato
dos de los intentos de tratamiento farmacolgico (Tabla III) en
cada uno de estos apartados: a) Atrofias de la corteza del cerebe- Ataxia de Friedreich Disminucin de la concentracin de glutamato
en la sustancia gris y cordones posteriores en
lo; b) Atrofias de las vas aferentes desde el tronco cerebral y de la mdula espinal lumbar
la corteza del cerebelo atrofias olivopontocerebelosas (OPCA);
En la corteza del cerebelo, menor concentracin
c) Atrofias espinocerebelosas; d) Enfermedades del ncleo den- de glutamato y GABA
tado y vas eferentes del cerebelo; y e) Ataxias episdicas.
Enfermedad de Reduccin de HVA en el LCR
Atrofias de la corteza del cerebelo Machado-Joseph

La atrofia cerebelosa cortical (ACC) idioptica constituye un
modelo neuroqumico sencillo puesto que la prdida de clulas
de Purkinje en el vermis anterior [8] ocasiona un descenso se-
lectivo de la concentracin de GABA en los ncleos dentados
[9] y en lquido cefalorraqudeo (LCR) [10-13], mas no de glu-
tamato [9], cido homovanlico (HVA) o cido 5-hidroxiindola-
ctico (5-HIAA), ni del metabolito noradrenrgico 3-metoxi-4-
hidroxifeniletilenglicol (MHPG) [14]. Se ha encontrado una
reduccin en el consumo de glucosa en el cerebelo, medido me-
diante tomografa por emisin de positrones (PET) [15]. Se pre-
senta como un sndrome cerebeloso puro de comienzo tardo [8].
La deficiencia de GABA en el cerebelo puede conllevar ata-
xia cerebelosa, como sugieren las alteraciones en la neurotrans-
misin gabrgica en presencia de anticuerpos dirigidos contra el
enzima glutmico-decarboxilasa (GAD) [16], y la coexistencia
de ataxia con dichos anticuerpos [17-19]. Se han encontrado an-
Atrofia dentado- Disminucin de GABA y sustancia P
rrubropalidoluysiana en el globo plido y la sustancia negra,
y de colina-acetiltransferasa en el
putamen y el ncleo caudado
Reduccin de GABA en el LCR
Ataxia episdica 6 Recaptacin defectuosa de glutamato
ticuerpos anti-GAD en la forma juvenil de ceroidolipofuscino-
sis, enfermedad que cursa con ataxia [20], y afectacin selectiva
de neuronas gabrgicas en otras enfermedades lisosomales [21];
as mismo, se logr mejora de la ataxia con frmacos gabrgi-
cos en un caso de gangliosidosis GM2 del adulto [22].
Se revisan a continuacin los ensayos farmacolgicos reali-
zados en la ACC.

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 ATAXIAS CEREBELOSAS

unindose a la subunidad 2 de los

Tabla III. Teraputica farmacolgica de las ataxias cerebelosas, con las referencias bibliogrficas de los
ensayos clnicos. canales de calcio dependientes de vol-
taje (CCDV) de tipo P/Q [25], estimu-
Atrofia cerebelosa cortical Frmacos anticolinestersicos: fisostigmina [13,46]
la la neurotransmisin gabrgica me-
Frmacos serotoninrgicos: L-5-hidroxitriptfano [32-35], diante mecanismos presinpticos [26]
buspirona [37-41] y aumenta la concentracin de GABA
Frmacos antagonistas serotoninrgicos: ondansetrn [42] en el cerebro de voluntarios sanos [27].
Los experimentos de Chan-Palay
Pptidos: TRH [44,45] et al, en los que se indujo ataxia me-
Frmacos gabrgicos: gabapentina [24] diante deprivacin de tiamina y se ve-
rific una prdida de fibras serotoni-
Frmacos agonistas del receptor NMDA: D-cicloserina [47] nrgicas en el sistema nervioso de ani-
Inhibidores del enzima anhidrasa carbnica: acetazolamida [48,49] males [28], llevaron a proponer el dfi-
cit de serotonina como base neuroqu-
Atrofia olivopontocerebelosa Frmacos serotoninrgicos: L-5-hidroxitriptfano [34,83], buspirona [40] mica de las ataxias humanas [29]. Sin
Frmacos anticolinestersicos: fisostigmina [46,84] embargo, ha de apuntarse que no se
ha demostrado dficit de serotonina ni
Frmacos dopaminrgicos: amantadina [81] atrofia de estructuras que pudieran cau-
Pptidos: TRH [45] sar denervacin serotoninrgica en hu-
manos con ACC, y que el papel modu-
Frmacos colinrgicos: lecitina [85], L-acilcarnitina [89] lador de dicha molcula sobre la neu-
Frmacos gabrgicos: vigabatrina [82], gabapentina [92], zolpidem [91] rotransmisin gabrgica [30,31] po-
dra justificar algunos de los resultados
Frmacos glucocorticoides: betametasona [94] que se exponen a continuacin.
Frmacos glutamatrgicos: aminocidos ramificados [90] En dos estudios abiertos con el
precursor serotoninrgico L-5-hidro-
Ataxia de Friedreich Frmacos colinrgicos: L-acilcarnitina [89] xitriptfano se obtuvo mejora en el
Frmacos dopaminrgicos: amantadina [81,104] componente esttico y la disartria en
grupos constituidos por pacientes con
Frmacos gabrgicos: vigabatrina [105] ataxias degenerativas y secundarias,
Frmacos serotoninrgicos: L-5-hidroxitriptfano [34,83] entre ellas ACC [32,33]. No obstante,
en otro estudio comparativo con pla-
Pptidos: TRH [45] cebo de esquema doble ciego cruzado
Agentes antioxidantes: idebenona [107,108] en 13 pacientes con ACC, siete con
OPCA y 19 con ataxia de Friedreich
Enfermedad de Trimetoprim-sulfametoxazol [115-119] (AF), no se obtuvo mejora con ese
Machado-Joseph
Tetrahidrobiopterina [114] frmaco [34]. Tal como puede deducir-
se, la inclusin de varias clases de ata-
Frmacos serotoninrgicos: fluoxetina [120], tandospirona [121] xia impidi valorar el efecto de L-5-
Antiepilpticos: lamotrigina [123] hidroxitriptfano sobre la ACC en los
trabajos citados. Ms an, la adminis-
Antiarrtmicos: mexiletina [122] tracin de ese frmaco a seis pacientes
Ataxia episdica con ACC en un estudio abierto tampo-
co modific la amplitud del movimien-
Tipo 1 Acetazolamida, difenilhidantona [129] to ni la latencia del comienzo de la ac-
Tipo 2 Acetazolamida [132] tividad electromiogrfica en msculos
antagonistas, concluyendo que el L-5-
Tipo 3 Acetazolamida [134] hidroxitriptfano no era eficaz en el
Tipo 4 Dimenhidrinato [136] tratamiento de la ACC [35].
El frmaco buspirona acta esti-
Tipo 5 Acetazolamida [139] mulando los receptores serotoninrgi-
cos 5-HT1A; su indicacin es como an-
sioltico [36], por lo que este efecto ha
Un estudio abierto con gabapentina administrada inicial- debido excluirse al asesorar su eficacia en el tratamiento de
mente en dosis nicas de 400 mg, y posteriormente durante cua- ACC [37-41]. Trouillas et al, en un estudio abierto con buspiro-
tro semanas en dosis entre 900 y 1600 mg/da, demostr una na [37] y en otros dos comparativos de buspirona con placebo
mejora clnica y estadsticamente significativa en los signos en pacientes con ACC [38,39], definieron sus resultados como
de ataxia, verificados mediante las puntuaciones en apartados modulacin progresiva ms que transformacin radical de los
escogidos de la International Cerebellar Ataxia Rating Scale sntomas atxicos [37,39], expresando la levedad y tardanza de
(ICARS) [23], en 10 pacientes con ACC: cada paciente mejor la mejora obtenida. Lou et al [40] administraron buspirona en
y en tres se normaliz la marcha [24]. La gabapentina acta un estudio abierto a 14 pacientes con ACC y seis con OPCA

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distribuidos segn la gravedad de la ataxia, hallando que la bus-
pirona era efectiva en ataxias leves o moderadas, sin individua-
lizar la eficacia de la molcula en ninguna de las dos enfer-
medades. Andrade-Filho et al [41] obtuvieron mejora al aadir
buspirona a agentes antiatxicos o antiepilpticos en 11 pacien-
tes con ACC, si bien los mtodos empleados no permitieron
asegurar una etiologa degenerativa ni precisar la eficacia del
frmaco.
En un estudio doble ciego del antagonista serotoninrgico
ondansetrn frente a placebo, se comprob un empeoramiento
en la realizacin de la maniobra taln-rodilla en 15 pacientes
con ACC [42].
La hormona liberadora de tirotropina (TRH) incrementa el
recambio de noradrenalina, facilita la transmisin colinrgica y
ajusta la gabrgica [43]; aunque su administracin intravenosa a
un paciente con ACC familiar no produjo mejora [44], en otro
estudio con pacientes con ACC, OPCA y AF se observ menor
inestabilidad postural [45]. Naturalmente, el riesgo de hiperti-
roidismo previene el uso prolongado de este elemento poten-
cialmente beneficioso.
La administracin del anticolinestersico fisostigmina y de
un placebo en esquema doble ciego no mejor la ataxia en un
grupo de seis pacientes con ACC [13] ni en otro de nueve [46],
concluyendo ambos trabajos que ese frmaco no poda conside-
rarse eficaz en el tratamiento de la ataxia cerebelosa.
El aminocido D-cicloserina, agonista parcial de los recep-
tores glutamatrgicos N-metil-D-aspartato (NMDA), se compa-
r con placebo en un grupo de dos pacientes con ACC, dos con
ataxia espinocerebelosa tipo 6 (SCA6) forma de ACC domi-
nante causada por expansin de CACNA1A en 19p13, que codi-
fica la subunidad 1A de los CCDV de tipo P/Q [46], 10 con
atrofia multisistmica y uno con degeneracin espinocerebelo-
sa, hallando una ligera mejora en las puntuaciones de algunos
apartados de la ICARS y proponiendo que la activacin de los
receptores NMDA podra mejorar los sntomas en las ataxias
espinocerebelosas [47].
Por ltimo, en tres pacientes con SCA6, la toma de acetazo-
lamida no modific la ataxia [48]. Sin embargo, en un estudio
abierto con nueve pacientes con SCA6 que recibieron 500 mg/
da de acetazolamida, se demostr una mejora estadsticamente
significativa en la puntuacin de la ICARS y en los resultados
de anlisis posturogrficos [49].
Existen formas de ACC de causa no degenerativa. As, el
consumo crnico de etanol puede lesionar cualquier capa del
crtex cerebeloso, en especial la de clulas de Purkinje, ocasio-
nando prdida de neuronas con receptores GABAA y atrofia del
vermis. El tratamiento propuesto ha sido la abstinencia de alco-
hol [50].
La degeneracin cerebelosa paraneoplsica es una conse-
cuencia remota del cncer caracterizada histolgicamente por
prdida de clulas de Purkinje y presencia de infiltrados infla-
matorios perivasculares y leptomenngeos [51]. Se invoca una
causa autoinmune por la presencia de anticuerpos dirigidos con-
tra eptopes comunes al tumor y a las clulas de Purkinje (Yo,
Tr) [52,53], protenas neuronales como Hu y Ri (nucleares) [53],
Tr (dendrticas) (54), CCDV de tipo P/Q [55,56] y receptores
metabotrpicos de glutamato de tipo mGluR1 [57]. Estos lti-
mos son capaces de alterar la respuesta tanto aguda como pls-
tica de las clulas de Purkinje y provocar disfuncin cerebelosa
[57]. El tratamiento sera antineoplsico, o inmunoterapia en su
defecto [53].
34
Atrofias olivopontocerebelosas
El trmino atrofia olivopontocerebelosa incluye una serie hete-
rognea de enfermedades (degenerativas, prionopatas, errores
hereditarios del metabolismo y encefalomiopatas mitocondria-
les) cuya base histolgica es la prdida de neuronas en la oliva
inferior y porcin ventral de la protuberancia, de fibras musgo-
sas y trepadoras, y atrofia del crtex cerebeloso [58]. ste exhi-
be deplecin de clulas de Purkinje y de clulas granulosas,
especialmente en los hemisferios [8]. Clnicamente expresa un
sndrome cerebeloso global acompaado de signos neurolgi-
cos adicionales y puede ser familiar o espordica. Las formas
familiares cursan con mayor frecuencia de signos medulares
(salvo espasticidad), movimientos anormales y alteraciones de
la oculomotricidad [58].
Una cuarta parte de los casos de OPCA espordica desarro-
lla atrofia multisistmica (que asocia parkinsonismo y fracaso
vegetativo) [59,60], en cuyo material patolgico se han descrito
inclusiones inmunorreactivas a -sinuclena en oligodendroci-
tos [61] y neuronas [62], no as en material de SCA1 o SCA2
(enfermedades causadas por expansin de tripletes CAG en
genes de 6p22.3 y 12q24.13), en que OPCA puede constituir el
sustrato patolgico [59]. La constancia de lesiones asociadas
(locus coeruleus, ncleo rojo, sustancia negra y ncleos denta-
dos, del hipogloso, motor dorsal, ambiguo, etc.) a las ya seala-
das, difumina los lmites nosolgicos de esta entidad [63].
Los estudios neuroqumicos en la OPCA han revelado una
marcada reduccin del contenido de GABA en los ncleos den-
tados [9,64,65] y en la corteza del cerebelo [64].
El contenido de glutamato en el cerebelo fluctu entre una
importante reduccin y la normalidad segn los casos [9,64],
discordancia comprensible por la extensa distribucin de esa
molcula. En cerebros de OPCA, Kanazawa et al establecieron
correlaciones entre:
El contenido de glutamato en el vermis anterior y la densi-
dad de clulas granulosas.
La concentracin de glutamato en el vermis posterior y los
hemisferios cerebelosos, con la densidad celular de la oliva
inferior.
El contenido de GABA en los ncleos dentados y la densi-
dad de clulas de Purkinje [9].
En un estudio mediante autorradiografa de receptores, Albin y
Gilman hallaron una reduccin estadsticamente significativa
en las densidades de receptores gabrgicos, benzodiazepnicos
(BZD) y glutamatrgicos en crtex cerebeloso de OPCA, com-
patible con prdida de clulas granulosas y de Purkinje [66].
Otro estudio mostr menor ligamiento de flumacenilo, verifica-
do mediante PET, en el tronco cerebral y cerebelo en cerebros
de OPCA, corroborando la merma de GABA en esta enferme-
dad [67].
En un caso espordico de OPCA se encontraron anticuerpos
IgM contra la subunidad GluR2 de los receptores glutamatrgi-
cos. Se comprob fijacin de estos anticuerpos a clulas de Pur-
kinje, pie de la protuberancia y oliva inferior mediante inmuno-
histoqumica, as como capacidad para despolarizar neuronas in
vitro, apuntando a excitotoxicidad mediada a travs de recepto-
res de glutamato, de causa autoinmune [68].
A pesar de haber considerado la reduccin de la actividad
leucocitaria del enzima glutamato-deshidrogenasa, marcador bio-
qumico de OPCA [69], posteriormente se demostr la falta de
especificidad de dicha alteracin enzimtica [70,71].
REV NEUROL 2007; 45 (1): 31-41

Se comprob mediante PET un descenso en los niveles de
dopamina y HVA en el putamen, el caudado y el ncleo accum-
bens, en casos de OPCA familiar [72], as como disminucin de
dopamina en el estriado, en OPCA espordica [73]. Adems, la
densidad de receptores dopaminrgicos D2 en el putamen y el
caudado result normal en un cerebro de OPCA, demostrando
la posibilidad de parkinsonismo presinptico en el curso de esta
enfermedad [74].
La actividad del enzima acetilcolinesterasa y la densidad de
receptores muscarnicos se encontraron reducidas en la corteza
del cerebelo en una estirpe de OPCA, proponindose la dener-
vacin colinrgica como cambio neuroqumico capital en esta
enfermedad [75,76]. Sin embargo, la actividad del enzima coli-
na-acetiltransferasa, de localizacin ms especfica en las fibras
musgosas [1,3], result mayor en casos de OPCA familiar que
en controles [75], rebatiendo la propuesta anterior.
En el LCR, adems de la disminucin de los niveles de GABA
[9-11], se han encontrado bajos los de glutamato en OPCA espo-
rdica [11], y los de HVA [77-79], tiamina y MHPG en OPCA
hereditaria, aunque no los de triptfano ni 5-HIAA [78].
De lo expuesto se concluye una deficiencia de los neuro-
transmisores GABA, glutamato, dopamina y posiblemente nor-
adrenalina, mas no de serotonina o acetilcolina, en el sistema
nervioso de pacientes con OPCA [72,78].
Un cerebro de ataxia-telangiectasia (AT) con atrofia del ce-
rebelo, oliva inferior y ncleos dentados exhibi menor conteni-
do de GABA y glutamato en el crtex cerebeloso, y de GABA
en los ncleos dentados, que controles sanos [80]. Estos hallaz-
gos neuroqumicos fueron similares a los de algunas estirpes de
OPCA [64] y sugieren que las alteraciones neuroqumicas de las
ataxias pueden ser independientes de la enfermedad subyacente.
La complejidad neuroqumica de la OPCA dificulta necesa-
riamente la teraputica farmacolgica. Se han realizado mlti-
ples ensayos clnicos, que se exponen a continuacin.
En un estudio comparativo con esquema doble ciego entre
hidrocloruro de amantadina y placebo en 30 pacientes con OP-
CA sin acinesia, se encontr una mejora estadsticamente signi-
ficativa en los tiempos de reaccin simple y de movimiento ante
estmulos visuales y auditivos. Estos resultados se atribuyeron
bien a un efecto dopaminrgico del frmaco, bien a un bloqueo
de receptores NMDA similar al ejercido por la memantina [81].
En un grupo de cuatro pacientes con OPCA familiar, uno
con OPCA espordica y nueve con AF, se realiz un estudio
comparativo, doble ciego, de vigabatrina (inhibidor irreversible
del enzima GABA-transaminasa) con placebo, sin encontrar be-
neficio [82].
En un estudio ya comentado, tampoco se observ mejora
administrando L-5-hidroxitriptfano a un grupo compuesto por
siete pacientes con OPCA, 13 con ACC y 19 con AF [34]. Idn-
tico resultado obtuvieron Currier et al con el mismo frmaco en
un pequeo grupo que inclua tres pacientes con OPCA [83]. Se
ha expuesto ya el trabajo de Lou et al, utilizando buspirona en
un grupo que incluy seis casos de OPCA y 14 de ACC [40].
En otro estudio revisado anteriormente, no se obtuvo bene-
ficio con fisostigmina en 10 pacientes con OPCA y nueve con
ACC [46], a pesar del efecto favorable de este frmaco en un
grupo heterogneo que incluy tres casos de OPCA [84].
La administracin del precursor colinrgico lecitina a 11 pa-
cientes con OPCA indujo un empeoramiento clnico coinciden-
te con la elevacin de los niveles plasmticos de colina [85].
Los resultados obtenidos con cloruro de colina [86] y con fisos-
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ATAXIAS CEREBELOSAS
tigmina llevaron a Harding [87] y Manyam [13] a considerar los
frmacos colinrgicos inadecuados para el tratamiento de las
ataxias cerebelosas, al no haberse confirmado en stas un dficit
en la neurotransmisin colinrgica [43]. A pesar de ello, un an-
lisis comparativo de diseo doble ciego del colinomimtico
L-acetilcarnitina con placebo, mostr una mejora ligera en los
parmetros de coordinacin de la Ataxia Rating Scale (ARS)
[88] en un grupo de 14 pacientes con OPCA espordica y here-
ditaria, y en otro grupo de 11 con AF [89].
Basados en la hiptesis de que la estimulacin del metabo-
lismo intracelular de glutamato podra favorecer su neurotrans-
misin en el cerebelo e impedir el dao excitotxico, Mori et al
dieron aminocidos ramificados a un grupo de 16 pacientes
(cinco con OPCA espordica y 11 con SCA6 y SCA7), en un
estudio comparativo, doble ciego, entre dosis de 1,5, 3 o 6 g de
aminocidos y placebo [90]. Partiendo de una puntuacin me-
dia basal de 42,44 16,60 en la ICARS, se obtuvieron reduc-
ciones de puntuacin de 2,92 3,35 con la dosis de 1,5 g, y de
4,31 4,57 con la de 3 g, estadsticamente significativas, si bien
cuantitativamente modestas y sin diferenciar el efecto segn las
patologas alistadas.
Se ha mencionado con anterioridad el efecto favorable de la
administracin de TRH a un grupo de pacientes con varios tipos
de ataxias, entre ellas 12 con OPCA [45].
En cuatro de cinco miembros de una estirpe de SCA2, se
observ mejora de la ataxia y el temblor intencional con la to-
ma de dosis nicas de 10 mg de zolpidem. En uno de los pacien-
tes se verific normalizacin de la captacin previamente dis-
minuida de exametazima-Tc99 en el cerebelo mediante tomo-
grafa computarizada por emisin de fotn nico (SPECT), atri-
buyendo este efecto del frmaco a inversin de un fenmeno de
diasquisis [91].
Se ha comunicado mejora sintomtica de la ataxia en una
paciente con OPCA espordica, y de la disartria y la oscilopsia
en otra, con gabapentina [92]. Duhigg describi una inesperada
regresin de la ataxia en un varn con OPCA al recibir 30 mg/
da de propranolol [93].
Finalmente, la betametasona en aerosol aport mejora de la
ataxia a un paciente con AT infantil [94], y la combinacin de
pregabalina con tiagabina, a otro con AT del adulto [95].
Atrofias espinocerebelosas
Entre las degeneraciones espinocerebelosas destaca la AF por
su frecuencia y gravedad. De herencia autosmica recesiva y
comienzo temprano, asocia escoliosis, pie cavo y miocardiopa-
ta a ataxia, disartria, arreflexia osteotendinosa, prdida de sen-
sibilidad propioceptiva y respuestas plantares extensoras [96].
Las lesiones se centran en la mdula espinal, donde se ve atrofia
macroscpica, prdida de fibras en los cordones posteriores,
haces espinocerebelosos dorsales y ventrales, y haces corticoes-
pinales directos y cruzados, as como prdida neuronal en los
ncleos dorsal de Clarke, gracilis, cuneatus y en los ganglios
raqudeos. Las races dorsales presentan aspecto atrfico, y los
nervios sensitivos, deplecin de fibras mielnicas. La corteza
del cerebelo est conservada, hallando despoblacin neuronal y
prdida de hierro en los ncleos dentados, y atrofia del pedn-
culo cerebeloso superior [8,87,97]. En el corazn se producen
cambios hipertrficos con aumento del tejido conectivo y prdi-
da de miocitos [97].
La alteracin gentica en la AF es una expansin excesiva
del triplete GAA en el gen FRDA de 9q13, que altera la trans-
35
J. GAZULLA
cripcin de la protena mitocondrial frataxina. Su carencia in-
terfiere la sntesis de complejos Fe-sulfuro y el transporte de
hierro, ocasiona acmulo de hierro reactivo en la mitocondria,
interrumpe la fosforilacin oxidativa y permite la formacin de
radicales libres txicos [98].
Los estudios neuroqumicos han puesto de manifiesto con-
centraciones bajas de glutamato y glicina en la sustancia gris de
la mdula lumbar [99] y de glutamato en los cordones posterio-
res en la AF [100], reflejando la prdida de fibras corticoespina-
les y sensitivas glutamatrgicas. Asimismo se hall disminucin
de las concentraciones de glutamato y GABA en el vermis y los
hemisferios cerebelosos [101].
Los niveles de HVA y 5-HIIA resultaron disminuidos en el
LCR de pacientes con AF [78], no as los de GABA y los de
homocarnosina [102], ni la densidad de receptores BZD en el
encfalo [103].
En lo referente a la teraputica farmacolgica en la AF, los
ensayos han resultado parcialmente favorables. Como se ha se-
alado, las pruebas teraputicas con L-hidroxitriptfano [34,
83], fisostigmina [46], TRH [45] y vigabatrina [82], en que se
agruparon varias clases de ataxia, no permitieron individualizar
el efecto de estos frmacos sobre la AF.
Botez et al no distinguieron mejora con hidrocloruro de
amantadina en un grupo de 27 pacientes con AF [81], al igual
que Filla et al en un estudio doble ciego, cruzado, en 12 pacien-
tes [104]. Tampoco se obtuvo mejora en un estudio abierto con
vigabatrina en nueve pacientes con AF [105].
El efecto favorable del agente idebenona sobre la miocar-
diopata de la AF en un estudio abierto [106] se logr confirmar
en otro aleatorizado, controlado con placebo de 29 pacientes, en
que se evidenci una disminucin significativa del grosor del
septo interventricular y de la pared posterior del ventrculo iz-
quierdo mediante ecocardiografa [107], y en un tercero pros-
pectivo que, en seis de ocho pacientes con AF, demostr una
reduccin significativa de la hipertrofia cardaca [108]. En nin-
guno de estos dos trabajos se advirti mejora de la ataxia.
Los efectos obtenidos con L-hidroxitriptfano en un estudio
doble ciego, controlado con placebo, en 19 pacientes con AF
[109], y con amantadina en otro de tipo abierto con 16 [110],
resultaron muy levemente favorables. Se ha comentado con an-
terioridad el resultado ligeramente favorable del agente L-acil-
carnitina en 11 pacientes con AF [89].
El dficit aislado de vitamina E, debido a una mutacin en
el gen codificador de la protena transferidora de -tocoferol en
8q13, puede cursar con un fenotipo idntico a la AF. El cuadro
neurolgico puede estabilizarse o revertir al recibir esa vitami-
na, por lo que resulta obligado excluir su dficit en casos que
asemejen AF [111].
Degeneraciones del ncleo dentado
y vas eferentes del cerebelo
En este apartado se har referencia a la enfermedad de Ma-
chado-Joseph (MJD) y a la atrofia dentadorrubropalidoluysiana
(DRPLA).
La MJD, designada SCA3, est causada por una expansin
inestable del triplete CAG en el gen de la ataxina 3, en 14q32.1,
de transmisin dominante [112]. Las lesiones se concretan en
los ncleos dentados y en el pednculo cerebeloso superior, res-
petando la corteza del cerebelo, el estriado, la oliva inferior y la
va piramidal; los ncleos pontinos se afectan de forma varia-
ble. En la mdula espinal degeneran los cordones posteriores,
36
los haces espinocerebelosos y el ncleo dorsal de Clarke [97].
Puede haber lesiones asociadas en las astas anteriores, ncleos
oculomotores, ncleo subtalmico, sustancia negra, fascculo
longitudinal medial y nervios perifricos [112]. Entre las mani-
festaciones de MJD, la ataxia se relaciona con lesiones en los
ncleos dentados o pontinos, las alteraciones oculomotoras con
las del tronco cerebral, y el sndrome rigidoacintico con las de
la sustancia negra. La frecuente espasticidad no se explica con
los hallazgos referidos [112].
Las alteraciones neuroqumicas en la MJD consistieron en
la reduccin de la concentracin de HVA en el LCR, incluso sin
parkinsonismo aparente [77,113]. Las concentraciones de 5-HIAA
y MHPG en el LCR se hallaron disminuidas en un caso de MJD
[112], aunque no en otros [77,113].
Se exponen a continuacin los intentos de teraputica far-
macolgica en la MJD.
Sakai et al, ante el hallazgo de que el trimetoprim aumenta-
ba la concentracin de tetrahidrobiopterina (THB) en el LCR de
pacientes con MJD, administraron 1 mg/kg de THB a cinco pa-
cientes durante 10 das, y placebo a otros 10, hallando una me-
jora estadsticamente significativa en los tiempos empleados
para realizar pruebas motoras cronometradas, aunque no en la
capacidad de deglucin ni la hiperreflexia rotuliana [114].
En un estudio comparativo cruzado, doble ciego, de trime-
toprim y sulfametoxazol (TS) con placebo, en 20 casos de
SCA3, se utilizaron: una escala clnica de ataxia y otros snto-
mas no cerebelosos, anlisis posturogrfico, el test motor de
Schoppe y pruebas de sensibilidad visual acromtica y discri-
minacin de color. La administracin de TS durante seis meses
no mejor los resultados de las pruebas enumeradas. Tampoco
arroj diferencias el anlisis por subgrupos segn edad, sexo,
duracin de la enfermedad, fenotipo, edad de comienzo o n-
mero de tripletes CAG [115]. Estas contundentes conclusiones
contrastan con otras ms favorables, obtenidas en un trabajo
que incluy ocho pacientes con MJD [116] y en tres con casos
nicos, tratados con TS [117-119], que podran justificarse por
la ausencia de diagnstico molecular u otras diferencias de me-
todologa [115].
En un estudio abierto se administr el antidepresivo fluoxe-
tina en dosis de 20 mg/da durante seis semanas a 13 pacientes
con MJD. A pesar de una mejora estadsticamente significativa
en la escala de depresin Montgomery-Asberg, la funcin mo-
tora medida con las escalas EDSS y UPDRS no cambi, con-
cluyendo que la estimulacin serotoninrgica no resultaba efi-
caz en el tratamiento de la MJD [120].
En otro estudio abierto con 10 a 30 mg/da de tandospirona,
siete entre 10 pacientes con MJD mejoraron ligeramente la pun-
tuacin en la ARS, adems de mitigar sntomas atribuidos a
activacin del receptor 5-HT1 como insomnio, anorexia, depre-
sin y fro en las extremidades inferiores, sealando que en el
curso de la MJD se manifiestan sntomas derivados de la activa-
cin de ese receptor y que sera necesario un estudio ms am-
plio que demostrase la eficacia de la tandospirona en esta situa-
cin [121].
El antiarrtmico mexiletina alivi los calambres musculares en
el curso de la MJD, sin proporcionar mejora en la ataxia [122].
Liu et al administraron 50 mg/da de lamotrigina a seis pa-
cientes con MJD y observaron mejora en la esttica sobre un
solo pie y en la marcha en tndem, sugiriendo que esta respues-
ta podra deberse a cambios inducidos por el frmaco en la ex-
presin de la ataxina 3 [123].
REV NEUROL 2007; 45 (1): 31-41

La DRPLA es una enfermedad dominante causada por ex-
pansin del triplete CAG en el gen de la atrofina, en 12p13.31,
que codifica secuencias de poliglutamina de longitud anormal y
posible accin txica (como en otras enfermedades causadas
por expansin de CAG) [124]. Se produce una prdida neuronal
muy importante en los ncleos dentados y en el ncleo rojo; con
menor intensidad degeneran el ncleo subtalmico y la parte
externa del globo plido, y se respeta la corteza cerebelosa. Se
han descrito lesiones medulares idnticas a las de la AF acom-
paando a las de la DRPLA [125] y se ha observado desmielini-
zacin en el pednculo cerebeloso superior y en los tractos efe-
rentes del globo plido; dichas lesiones pueden ser asimtricas
[126]. Se han encontrado inclusiones nucleares de poliglutami-
na en neuronas y oligodendrocitos de la DRPLA [127].
El cuadro clnico es heterogneo. Se considera que la ataxia
cerebelosa y la demencia son signos cardinales en la DRPLA,
que se acompaan de epilepsia mioclnica progresiva en los
casos de comienzo anterior a los 20 aos, o de coreoatetosis y
trastornos psiquitricos en los posteriores a esa edad. Se ha
determinado una correlacin inversa entre el nmero de triple-
tes y la edad de inicio de la enfermedad. El diagnstico diferen-
cial incluye a la enfermedad de Huntington, por la posibilidad
de asociar corea y demencia [124].
Las alteraciones neuroqumicas de la DRPLA residen en
una disminucin de GABA y sustancia P en el globo plido y la
sustancia negra, y de colina-acetiltransferasa en el ncleo cau-
dado y en el putamen a pesar de conservar las neuronas peque-
as estriatales, proponindose una hipofuncin bioqumica de
stas como causa de las anomalas citadas [128]. En el LCR, la
concentracin de GABA se encontr muy reducida en cinco ca-
sos de DRPLA, mientras que las de HVA y 5-HIAA resultaron
normales [125].
No se dispone de ensayos clnicos dedicados al tratamiento
de la ataxia en la DRPLA.
Ataxias episdicas
Se transmiten con herencia autosmica dominante y son emi-
nentemente tratables.
La ataxia episdica tipo 1 (EA1), o ataxia episdica con
mioquimias, comienza en la infancia o adolescencia temprana y
asocia mioquimias intercrticas en cara y extremidades (eviden-
tes mediante electromiografa), con breves accesos de inestabi-
lidad, temblor y disartria. Los accesos se provocan por movi-
miento o sobresalto, pueden ser pluricotidianos y se previenen
con acetazolamida o difenilhidantona. La EA1 est causada por
mutaciones en el gen KCNA1, en 12p13, que codifica el canal
de potasio dependiente de voltaje KCNA1, muy abundante en el
cerebelo y los nervios perifricos [129,130]. Se ha comprobado
que los canales mutados aumentan la excitabilidad celular al
impedir la repolarizacin fisiolgica [131].
La ataxia episdica tipo 2 (EA2) est causada bien por dele-
cin de un par de bases en CACNA1A con desplazamiento del
marco de lectura y formacin de un codn finalizador prematu-
ro, o bien por una mutacin en lugar de splicing, que dan lugar
a una subunidad 1A truncada [132]. La caracterizacin electro-
fisiolgica de protenas 1A mutadas ha demostrado una con-
ductancia reducida, causante de menor ingreso de calcio y dao
neuronal por falta de este elemento [133].
La EA2 comienza en la infancia y cursa con ataques de ata-
xia, vrtigo y nuseas que duran horas o das y se precipitan por
tensin emocional, fatiga o ingesta de caf o etanol; pueden con-
REV NEUROL 2007; 45 (1): 31-41
ATAXIAS CEREBELOSAS
currir nistagmo interictal, ataxia permanente y atrofia del vermis
cerebeloso. El diagnstico es difcil y la EA2 puede confundirse
con episodios de ansiedad o vrtigo paroxstico. Las crisis de
ataxia responden a la profilaxis con acetazolamida [129,132].
La ataxia episdica tipo 3 (EA3) tiene una edad de comien-
zo que vara entre 1 y ms de 40 aos; cursa con ataxia, vrtigo,
acfenos, frecuentemente cefalea, diplopa o borrosidad visual,
y mioquimia interictal, distinguiendo esta entidad de EA1 la
presencia de vrtigo y acfenos, y de EA2, la ausencia de nis-
tagmo interictal y la breve duracin de los accesos, que dismi-
nuyen con acetazolamida [134]. El gen responsable de EA3 se
localiza en 1q42 [135].
La ataxia episdica tipo 4 (EA4), o ataxia vestibulocerebe-
losa peridica, fue descrita por Farmer y Mustian en 1963 y
asocia episodios de vrtigo, diplopa y ataxia ligera o moderada,
de duracin variable desde algunos minutos a varias semanas, y
comienzo a los 23 aos de media [136]. Se han hallado defectos
en el seguimiento ocular y en la supresin del reflejo vestibulo-
ocular, adems de nistagmo evocado por la mirada en estos pa-
cientes [137]; parte de ellos desarrolla ataxia progresiva [136].
La EA4 responde a la profilaxis con dimenhidrinato [136] y es
genticamente distinta de la SCA1, SCA2, SCA3, SCA4, SCA5,
EA1, EA2 y DRPLA [138].
Se conoce como ataxia episdica tipo 5 (EA5) a la causada
por una mutacin puntual en CACNB4 (2q22-q23), que origina
el cambio de un aminocido (C104F) en la subunidad 4 de los
CCDV. Se describi en una estirpe francocanadiense y el cua-
dro clnico asemej a EA2 en sntomas (ataxia y vrtigo), dura-
cin, nistagmo interictal y respuesta a acetazolamida, siendo la
principal diferencia la mayor edad de comienzo [139].
La ataxia episdica tipo 6 se describi en un nio de 10 aos
que present episodios transitorios de ataxia y disartria, adems
de epilepsia, migraa y hemipleja alternante. Se identific una
mutacin heterocigota en SLC1A3 (5p13), gen que codifica el
transportador de aminocidos excitadores (EAAT, GLAST) 1,
sugiriendo recaptacin anmala de glutamato como causa del
cuadro neurolgico [140].
CONCLUSIONES
Del material revisado se extraen diversas consecuencias en los
campos de la neuroqumica y la teraputica farmacolgica de
las ataxias, que se exponen a continuacin.
La alteracin neuroqumica bsica en la ACC idioptica
consiste en un descenso en el contenido tisular de GABA. En la
OPCA se aaden a lo anterior deficiencias de glutamato y dopa-
mina, y probablemente de noradrenalina; el neurotransmisor
deficitario en la AF es esencialmente el glutamato. No se ha de-
mostrado de forma concluyente el dficit de serotonina en las
ataxias degenerativas. La complejidad neuroqumica de estas en-
fermedades es probablemente causa de la falta de tratamientos
eficaces.
Se ha comprobado en algunos estudios que frmacos como
la gabapentina, la pregabalina y la tiagabina son eficaces en el
tratamiento de ataxias que conllevan un dficit predominante de
GABA en el cerebelo. Presumiblemente, cuanto ms selectivo
sea el dficit, ms eficaz sea la sustitucin gabrgica.
Agentes capaces de restaurar la accin fisiolgica del gluta-
mato, asociados a molculas neuroprotectoras para prevenir
fenmenos de excitotoxicidad, podran resultar tiles en enfer-
medades como la OPCA o la AF. Por el contrario, el pptido
37
J. GAZULLA
TRH ve condicionada su utilidad por el riesgo de hipertiroidis-
mo. La falta de eficacia de la fisostigmina y del cloruro de coli-
na ha descartado su uso en el tratamiento de la ACC y la OPCA.
El uso de frmacos serotoninrgicos resulta controvertido al con-
tar con una base neuroqumica insuficiente.
Finalmente, vista la gravedad de muchas de las ataxias enu-
meradas, deberan descartarse causas tratables como el dficit
de vitamina E ante fenotipos semejantes a la AF, o realizar prue-
bas teraputicas con acetazolamida ante cuadros clnicos de
diagnstico incierto a fin de reconocer ataxias con respuesta a
ese frmaco.
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Las investigaciones encaminadas a identificar frmacos efi-
caces para el tratamiento de las ataxias cerebelosas deberan
fundamentarse en datos moleculares o, en su defecto, en otros,
como los de tipo neuroqumico [141,142]. Sera conveniente el
estudio de modelos animales o experimentales de enfermedad,
el uso de mtodos precisos de medicin de ataxia (escalas semi-
cuantitativas de tipo clnico, anlisis cuantitativo de movimien-
to) y el reclutamiento de poblaciones homogneas de estudio
[22]. De esta forma podra ampliarse el exiguo panorama tera-
putico actual hasta el hallazgo de remedios etiolgicos para es-
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 ATAXIAS CEREBELOSAS

AN UPDATE ON NEUROCHEMISTRY AND PHARMACOLOGICAL THERAPY OF THE CEREBELLAR ATAXIAS

Summary. Aim. To review the available neurochemical data on the different cerebellar ataxias, and the therapeutic trials
undertaken in the last twenty-five years. Development. The cerebellar ataxias have been classified according to the compromised
structures in cortical cerebellar atrophies, olivopontocerebellar atrophies, spinocerebellar atrophies, and degenerations of
the dentate nucleus and efferent tracts of the cerebellum. Episodic ataxias have been included, as they are eminently treatable.
No nosological, nor genetic classification has been followed in this article. In each section, the (frequently fragmentary)
neurochemical data is presented first, followed by the most relevant attempts at pharmacological therapy undertaken in the
last twenty-five years. As can be observed from the reviewed data, neurochemical principles have rarely been applied in
the majority of the analysed clinical trials. An outline of the physiological neurotransmission of the cerebellum is given at the
beginning of this article. Conclusion. A systematic search for treatable ataxias is emphasized, as a response to the severity of
the degenerative conditions. The use of GABAergic drugs is proposed in ataxias associated with a deficiency of GABA in the
brain, and that of glutamatergic agents, for ataxias associated with glutamate deficiency. The use of serotoninergic and
cholinergic drugs is ruled out due to insufficient neurochemical evidence. It is proposed that research on remedies for the
cerebellar ataxias should be based on either molecular data, or on neurochemical data, in its defect. To this end, the study of
animal or experimental models of ataxia, the use of objective methods for the measurement of ataxia, and the recruitment
of homogenous study populations, are all recommended. [REV NEUROL 2007; 45: 31-41]
Key words. Ataxia-telangiectasia. Cortical cerebellar atrophy. Dentatorubro-pallidoluysian atrophy. Episodic ataxia. Friedreichs
ataxia. Machado-Joseph disease. Neurochemistry. Olivopontocerebellar atrophy. Pharmacological therapy. Spinocerebellar
ataxia.

REV NEUROL 2007; 45 (1): 31-41 41