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Dra Mariela Fontana

Colesterol: sntesis de cidos biliares

y de hormonas esteroideas
Triglicridos: fuente de energa para
el organismo

Se transportan en el plasma unidos a

fosfolpidos y apolipoproteinas

Formando complejos hidrosolubles

lipoprotenas.

Libre
Colesterol
Estratificado
Lpidos

Triglicridos

Fosfolpidos
lipoprotenas

Apolipoprotenas
protenas

apoprotenas

Estabilidad estructural
y ligandos en
interacciones
lipoprotenasreceptor; tambin
como cofactores
enzimticos

 El tratamiento de la hiperlipidemia esta dado

por frmacos que modifican la cantidad de
colesterol:
Inhibidores de la reductasa de 3-hidroxi-3metilglutaril-CoA; las Estatinas
Resinas que se unen a cidos biliares
Acido nicotnico
Derivados del acido fbrico
El inhibidor de la absorcin del colesterol: el
ezetimibe

Quilomicrones
Hidrlisis de triglicridos por LPL, captacin de restos por el
hgado mediada por apoE

VLDL
Hidrlisis de triglicridos por LPL

IDL
La mitad se convierte en LDL, mediada por HL; la mitad de
captacion por el higado es mediada por apoE

LDL
Captacin por el receptor LDL, mediado por apoB-100
(aprox. 75% en hgado)

HDL
Complejo: transferencia de ester de colesterilo hasta VLDL y
LDL; captacion del colesterol de HDL por los hepatocitos

Quilomicrones
Son lipoprotenas que se sintetizan
en la mucosa intestinal despus
de

ingerir

alimentos

ricos

en

grasas, son de baja densidad y

estn Constituidos en un 80% o

90% por triglicridos, la mayor
parte de origen dietario 7% de
fosfolpidos, 1% de colesterol y 2%
de protenas especializadas

Los quilomicrones se
sintetizan a partir de
las grasas que
desdoblan las
enzimas digestivas
Una vez en
circulacin son
metabolizados en la
superficie luminar
capilar te tejidos que
sintetizan LPL; los ac.
Grasos resultantes son
aprovechados por
tejidos vecinos

Los cidos grasos

libres son absorbidos
por la mucosa
intestinal y
combinados con
glicerol

Formacion de los
quilomicrones
Una vez formados los
quilomicrones
circulan a travs de
sistema linftico del
intestino y el
conducto torcico
para llegar a la
sangre de la vena
cava

Para formar
triglicridos (dentro
de los enterocitos)

Son empaquetados
junto con pequeas
cantidades de ester
de colesterol y 7
apoprotenas
transportadoras

Su funcin principal es la de transportar los cidos grasos en el

intestino por linfa hasta el canal sanguneo, para actuar con otras
lipoprotenas(VLDL, IDL, LDL y HDL).

VLDL
Las lipoprotenas de muy baja densidad, VLDL (very
low-density lipoprotein) son sintetizados a nivel
heptico y
transportan triglicridos, steres de
colesterol
y
fosfolpidos
hacia
los
tejidos
extrahepticos.

Poseen una baja densidad ( 0,94 - 1,0006) y un

dimetro pequeo (30 - 70 nm)
Estn compuestas principalmente de lpidos (90%) y
apoprotenas (10%)

VLDL
Son las precursoras de las LDL
Su componente proteico est constituido
mayoritariamente por una molcula de
apolipoprotena B 100, incorporada en el
hgado durante su biosntesis.

Tambin poseen apo E y apo C en menor

proporcin

LDL
Es producto del metabolismo
de las VLDL.
Estn
enriquecidas
en
colesterol y su principal
apoprotenas es apo B100.
Poseen una densidad baja
(1.019-1.063) y un dimetro
pequeo (20-25nm).
Compuesto por un 80% lpidos
y 20% de apoprotenas

HDL
Las lipoprotenas de alta densidad, HDL
(high-density lipoprotein) son sintetizadas
tanto a nivel heptico como intestinal.
Son reservorio de apo C o E que son
requeridas para el metabolismo de los
quilomicrones y las VLDL
Son receptoras de colesterol libre, que
recogen de tejidos perifericos

HDL
Su funcin consiste en tomar colesterol libre de los
tejidos y esterificarlos a esteres de colesterol por
accin de LCAT.
La HDL continua cargandose de colesterol
esterificada hasta llegar a su forma esfrica.
Estas HDL cargadas de esteres de colesterol son
degradadas a nivel heptico.
Este transporte de colesterol se lo denomina
transporte reverso ya que lleva colesterol de los
tejidos perifricos al hgado para su degradacin

Quilomicrones
Transportan las grasas de
la dieta

HDL
Transportan el colesterol
Desde los tejidos al
hgado
Para su excrecin en
cidos biliares

LDL
IDL
Colesterol
Hacia las cel. De los
tejidos perifricos

VLDL
Triglicridos y colesterol
Del hgado hacia los
tejidos

IDL
Colesterol
Hacia las cel. De los
tejidos perifricos

Dislipemias
Alteraciones del metabolismo lipdico que
tienen un aumento de los niveles plasmticos
de colesterol, triglicridos o ambos.

Importancia
EL aumento de
Quilomicrones y VLDL se
asocia a una reduccin de
HDL y aumento de LDL
Asi como
hipertrigliceridemia
Sx. Metablico

Arteria
Normal

Depsito
Colesterol

Placa
fibrosa

Placa
aterosclertica

Ruptura/fisura/
de la placa &
trombosis

ANGINA

INFARTO

Edad,
Edad,Sexo
Sexo, Antecedentes
, AntecedentesFamiliares
Familiares

MUERTE

ACCIDENTE
VASCULAR
CEREBRAL

Transporte de lipoprotenas

Se sintetiza a partir
de acetilcoenzima A

0.5-0.7g

0.8g/da
80%

0.7
endocitosis

Hidrolizados por la
lipoproteinlipasa

Va endgena
El colesterol se sintetiza a
partir de acetilcoenzima A,
siendo la enzima limitante
de la sntesis endgena
HMG-CoA-reductasa

Los triglicridos se
sintetizan en el retculo
endoplsmico gracias a una
protena microsomal de
transporte de
triglicridos(MTP).

Se unen a las apo-B100

VLDL
nacientes
que
posteriormente incorporan
apo-E y apo-C y forman las
VLDL de la circulacin
sistmica.

En los capilares del

musculo esq. Y del t. graso
las VLDL sufren el ataque
de la lipoproteinlipasa
que hidroliza los triglicridos
y las convierte en IDL.

IDL pueden sufrir accin

LPL, pierden ms
triglicridos, transfieren
apo-CII y la apo-E alas HDL
Y se convierten en LDL.

Incrementada en obesos, regulada

x la dieta y distintas hormonas
Inhibida x remanentes de quilomicrones

El aumento de colesterol
inhibe la expresin de gen
que codifica la sntesis de
receptores para LDL y
fosforila e inactiva a la
HMGCoA-reductasa y
disminuye la sntesis de
colesterol.

Cuando disminuye se activan

factores de transcripcin
protenas de elementos
reguladores de esterol
Que aumentan la expresin
de los receptores para las
LDL normalizndose los
niveles.

DISLIPEMIAS

Primarias
(genticamente)

Secundarias
(alcoholismo, diabetes, obesidad,
hipotiroidismo, Sx. Nefrtico, IRC,
hepatopatas).

Evaluacin de las Dislipemias

Colesterol
Total(mg/dl
-Deseable:
<200mg/dl.
-Valor limite alto :
200-239
-Alto: >240.

LDL-C
ptimo en pacientes de
muy alto riesgo <70
Optimo:
<100(2.6mmol/l)
Valor limite alto:
130-159
Alto:160-189
Muy alto> 190

Triglicridos(mg/dl)
Normal:<150(1.7mmol/i)
.
Valor lmite alto:150-199
Alto:200-499

HDL-C(mg/dl).
Bajo:<40(1mmol/1)
Alto:>60.

Hipercolesterolemia.- colesterol >200mg/dl y triglicridos < 200 mg/dl.

Hipertrigliceridemia.- triglicridos > o = a 200 y colesterol total <200mg/dl.
Dislipemia mixta.- ambos son >200mg/dl.

Segn la lipoprotena elevada en suero.

Tx. (diettico)
-10%

10-15 %

10% aceite de pescado

omega 3
2 veces a la sem.

VLDL

Dieta
hipocalrica

3meses
20%

Correccin de Factores de riesgo

Tx.
(Farmacolgico)
a) Disminuyen los niveles plasmticos
de colesterol, mediante la inhibicin de
su sntesis heptica (inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa o mediante
la
inhibicin de su absorcin digestiva
( resinas, ezetimiba).

b)Disminuir
los
niveles
de
triglicridos por aumentar
su
metabolismo
y
el
de
las
VLDL(fibratos, cido nicotnico).

Inhibidores de la HMG-CoA-Reductasa

Inhiben la HMG-CoA-reductasa y reducen los

niveles de colesterol total (20-45%),LDL (2565%) y triglicridos (5-20%) y aumentan lo de
HDL(5-15%).

Mejoran la sntesis de oxido ntrico y la

funcin endotelial,
Estabilizan la placa de ateroma.
Exhiben
propiedades
antiinflamatorias,
antiproliferativas y antitromboticas
Aumentan la fibrinlisis y disminuyen la
presin arterial.

 Estatinas
Son los frmacos ms eficaces y mejor tolerados; funcionan como
inhibidores competitivos de la HMG-CoA reductasa, que cataliza
una parte temprana de la biosntesis de colesterol

Los principales son:

-Atorvastatina
-Pravastatina
-Simvastatina
-Rosuvastatina
-Metavastatina
-Lovastatina

Lovastatina
Dosis inicial recomendada 200mg
Preferentemente ingerirla con la cena
Se puede aumentar la dosis cada tres a seis semanas hasta un mximo de 80mg/dia

Simvastatina
Dosis inicial recomendada 20mg
Con LDL-C > 45% iniciar tx con 40mg
Tomarla a la hora de acostarse
Dosis mxima es de 80mg/da

Pravastatina
Dosis inicial 20-40mg
Los secuestradores de ac. Biliares se ligaran a ella y disminuirn su absorcin
Administrarla a la hora de acostarse

Fluvastatina
Dosis inicial 20-40mg; mxima de 80mg/da
Tiene las mismas indicaciones que la pravastatina

Atorvastatina
Semivida larga lo que permite su administracin a cualquier hora del da
Dosis inicial 10mg; mxima de 80mg/da

Rosuvastatina
Semivida de 20-30hrs
Dosis desde 5 a 40mg/da
Si se combina con gemfibrozilo y
rosuvastatina su dosis no debe superar los
10mg

Reacciones adversas:
Gastrointestinales
dispepsia, nauseas, flatulencia
Neurolgicas
cefaleas, mareos, parestesias,
neuropatas.
Enrojecimiento
cutaneo
y
erupciones exantematicas
Hepatotoxicidad (aumento de
las transaminasas) y miopatas.
El riesgo de hepatopatas y
miopatas aumenta cuando se
asocia a frmacos que inhiben
la biotransformacin de las
estatinas.

Indicaciones terapeuticas
Son los frmacos de eleccin
en
pacientes
con
hipercolesterolemia
familiar
heterocigota y para reducir los
niveles de LDL en pacientes de
alto riesgo.

En
pacientes
con
hiperlipidemias
combinadas
puede asociarse a fibratos o a
cido nicotnico.

Miopatia
Dficit de isoprenoides, disfuncin de
clulas musculares y apoptosis
Evaluar
factores
predisponentes:
insuficiencia
heptica,
renal.
Hipotiroidismo, historia previa o familiar de
enfermedades
neuromusculares,alcoholismo.
Suspender el frmaco en caso de
elevacin de CK 5 vcs, o sntomas
limitantes

 Las resinas y antiacidos reducen su

absorcin
Potencian el efecto de anticoagulantes y
digital
La asociacin con fibratos potencia efecto
miopatias

Fibratos

Son
agonistas
de
los
receptores nucleares activados
por
proliferaciones
de
peroxisoma (PPAR alfa).
Disminuyen la sntesis de
triglicridos y la secrecin
heptica de VLDL
aumentan la expresin de la
lipoproteinlipasa
en
el
endotelio
vascular
y
el
catabolismo de los triglicridos.

Reducen
los
niveles
plasmticos
de
VLDL y
triglicridos
(20-50%)
y
aumenta los de HDL(10-20%).
Sin
embargo,
apenas
modifican los niveles de LDL.

Se usan para el tratamiento de

hipertrigliceridemias primarias
con
disbetalipoproteinemia
familiar
o
con
hiperquilomicronemia.
Tambin es til
en la
hiperlipoproteinemia tipo IIb
y en hiperlipoproteinemias
mixtas, asociados a estatinas,
resinas o cido nicotnico.

Reacciones adversas
Digestivas nauseas, diarrea, dolor abdominal,
aumento de transaminasas
Cutneas prurito, exantemas alopecia
Neurolgicas
cefaleas, inestabilidad y fatiga
impotencia y miopata
Miopatias asociados a estatinas

cido Nicotnico
Vitamina hidrosoluble.
Reduce la sntesis heptica de triglicridos y estimula
el aclaramiento de los triglicridos de los quilomicrones y de
las VLDL (25-40%) y de LDL (15-30%) y aumenta los HDL (1530%).

Reacciones adversas
Digestivas
(nauseas, vmitos, dolor gstrico, diarrea, aumento de
transaminasas,
Cutneas
enrojecimiento, prurito, exantema, resistencia ala insulina,
hiperuricemia y taquicardia).

Es til en las hipercolesterolemias familiar homocigota

y en las combinadas, que cursan con aumento de triglicrido
y colesterol o de quilomicrones.

 En tejido adiposo inhibe la lipolisis de los triglicridos por medio de

la lipasa hormono sensible, que aminora el transporte de cidos
grasos libres del hgado y tambin la sntesis de triglicridos por
esa glndula.
Sus efectos se llevan a cabo mediante la estimulacin de la
adenilciclasa de adipocitos , reduce la actividad de lipasa sensible
(liplisis de triglicridos) Dosis 20 a 40 mg dia
Buena absorcin vo. Se requieren dosis altas y sostenidas, efectos
adversos, vasodilatacin cutnea marcada, nauseas, prurito y
exantemas cutneos
Contraindicado en diabetes, gota, enfermedad heptica
Potencia miopatas asociada a estatinas

Inhibidores de la absorcin de colesterol

Son resinas catinicas insolubles que el
intestino se unen a los cidos biliares,
formando complejos que se elimina por la
va fecal.
Ello estimula la conversin de colesterol
endgeno en cidos biliares, lo que
disminuye el contenido heptico y tisular
de colesterol.
Disminuyen los niveles plasmticos de LDL-C(20-40%), pero apenas
modifican los de triglicridos y de HDL
Producen nauseas, distensin abdominal, meteorismo y estreimiento
Reducen la absorcin de vitaminas liposolubles y de mltiples
frmacos.

Son tiles en pacientes con

hipercolesterolemias heterocigota y
combinada.
Que no se controla con estatinas o
en
las
que
estas
stan
contraindicadas.

 Los secuestradores de cidos biliares tienen

carga muy positiva y se ligan a los cidos biliares
con carga negativa.
Ante su gran tamao las resinas no se absorben
y por las heces se secretan junto a los cidos
biliares que ligaron
Como consecuencia disminuye el contenido de
colesterol hepatico y ello estimula la produccion
de los receptores de LDL, efecto semejante al de
los estatnicos

 La colestiramina y el colestipol se ligan e

interfieren en la absorcion de muchos
farmacos, como: tiazidas, furosemida,
propanolol, l-tirosina, digoxina, warfarina y
algunos estatinas.
Se
recomienda
administrar
los
secuestradores de cidos biliares una
hora antes que algun otro frmaco

Efectos adversos

Nauseas
Diarrea
Flatulencias
Afectan absorcin de Vit liposolubles
Poco toleradas a altas dosis

Aplicaciones terapeuticas
Hipercolesterolemias, dosis bajas
asociadas a otros frmacos
Colestiramina 20.25 gr en dos o tres
tomas dia, con las comidas. Dosis mxima
32 gr dia
Colestipol 15 gr dia, mxima 30 gr dia

Ezetimibe
Acta sobre la protena NPC1L1 localizada en las membranas de los
enterocitos del yeyuno e inhibe la absorcin intestinal de colesterol

Reduce los niveles plasmticos de LDL-C(15-20%).

y de triglicridos (10%) y aumenta los de HDL-C(4.8%)
Asociada a dosis bajas de estatinas (10mg/da) se obtiene
una reduccin en los niveles de LDL-C (50%) similar a la
que se consigue con dosis altas de estatinas (40-80mg/da)

Se utiliza asociada con estatinas en pacientes con hipercolesterolemia

familiar heterocigota, que no se controlan con estatinas en
monoterapia
o en las que estn contraindicadas.
Tambin es til en los pacientes con hipercolesterolemia familiar
homocigota en los que las estatinas son inefectivas.

El aumento de los receptores LDL ocasiona:

Incremento de la eliminacin de
los mismos receptores LDL

Menores concentraciones de
LDL-C
estatinas

Este efecto es superado por la

mayor sntesis de colesterol
causada por la mayor actividad
de HMG-CoA reductasa

Ezetimibe
Administracin vo, se localiza en
microvellosidades intestino delgado
Larga vida media, circulacin
enteroheptica
Dosis 10 mg dia
Reacciones adversas raras y leves, dolor
abdominal, diarrea, astenia y cefaleas