SNDROME NEUROLPTICO MALIGNO

INTRODUCCIN:
El sndrome neurolptico maligno (SNM) es una urgencia mdica potencialmente fatal hasta en
11,6% de los casos, y se relaciona con agentes que alteran la neurotransmisin del sistema
dopaminrgico. La incidencia se calcula en 0,2 a 3,23. El SNM se caracteriza por rigidez, temblor,
fiebre, alteracin del estado de conciencia, disautonoma, leucocitosis y elevacin de la
creatinfosfokinasa; aunque la fisiopatologa no se conoce claramente, se han implicado, por una
parte, un bloqueo de la dopamina por frmacos y, por otra, una predisposicin del msculo
esqueltico a tener un mal manejo de las reservas de calcio. El diagnstico debe ser precoz e incluir
en medidas generales de soporte y teraputica farmacolgica sintomtica. Toda la atencin debe
orientarse a prevenir complicaciones comunes: broncoaspiracin, desgaste, escaras, procesos
infecciosos y cambios neuropsiquitricos. Luego de este episodio es necesario prevenir la
exposicin al frmaco que gener el cuadro clnico y se deben detectar recurrencias con la
exposicin a nuevas molculas de antipsicticos.
HISTORIA
El sndrome neurolptico maligno (SNM) es una urgencia mdica infrecuente, pero potencialmente
fatal. El primer SNM fue descrito en asociacin con el uso de haloperidol, en 1960, por el mdico
francs Jean Delay, quien lo denomin inicialmente sndrome hipertnico acintico (2-3).
Subsecuentemente, el SNM se ha asociado con una variedad de otros antipsicticos (entre ellos los
tpicos), con algunos agentes antiemticos y otros compuestos que afectan la transmisin de
dopamina en el sistema nervioso central.
Algunos aspectos del SNM no son adecuadamente conocidos, mientras otros son controversiales,
por su infrecuente aparicin y naturaleza heterognea. Su variabilidad clnica se acompaa de
frecuentes problemas mdicos, por lo que la alta sospecha clnica es necesaria para promover su
diagnstico y de esta forma iniciar un tratamiento temprano.
EPIDEMIOLOGA
La incidencia del SNM se estima entre un 0,2% y un 3,23% de pacientes que reciben neurolpticos.
Esta amplia variacin se da por sus diferencias en los criterios diagnsticos y de acuerdo con la
frecuencia de los factores de riesgo. El SNM se ha reportado en pacientes de todas las edades, aun
cuando es dos veces ms frecuente entre los 20 y los 50 aos de edad, y levemente mayor en los
hombres.
La mortalidad por SNM ha disminuido de un 25% en 1984 a 11,6% despus de este ao. El rango
de duracin despus de la suspensin del antipsictico es de dos semanas. Cerca del 30%
desarrollan complicaciones durante este tiempo. En nios y adolescentes, la muerte se ha reportado
entre un 9% y un 20%, con complicaciones mdicas adicionales. Las secuelas despus de su
recuperacin son del 3,33% y hasta un 10% persistente. Caroff ha descrito cinco casos de estados
catatnicos residuales en 27 casos de SNM. La incidencia de estos casos prolongados es
desconocida.
FISIOPATOLOGA Y PATOGENIA

Aunque hasta la actualidad la patogenia del SNM no est totalmente esclarecida, se han propuesto
dos teoras:
1. Una alteracin en la neurorregulacin central de la dopamina inducida por antipsicticos y otros
medicamentos con accin sobre dopaminrgica.
2. Una reaccin anormal de un msculo esqueltico predispuesto. Esta hiptesis es formulada por
las similitudes entre el SNM y la hipertermia maligna, y sugiere que los neurolpticos podran
inducir alteraciones en la disponibilidad normal del calcio, en las clulas musculares de individuos
susceptibles, que llevara a rigidez muscular, rabdomilisis e hipertermia.
La dopamina tiene cuatro vas de accin central: nigroestriada, meso lmbica, mesocortical y tubero
infundibular o hipotalmica-hipofi siaria. El agudo bloqueo de las vas nigroestriada e hipotalmica
produce los signos y sntomas del SNM. Estos incluyen caractersticas de parkinsonismo, como
rigidez y temblor, y disfuncin autonmica, manifestada como hipertermia e inestabilidad en los
parmetros cardiovasculares y respiratorios.
A travs de la va mesocortical y tuberoinfundibular, la dopamina desempea un papel importante
en la termorregulacin central. En condiciones normales, la serotonina estimula la produccin de
calor en el hipotlamo y la dopamina inhibe esta regulacin. El hipotlamo integra la informacin
de las aferencias termosensitivas y coordina la informacin de las respuestas termoefectoras por
medio de la modulacin dopaminrgica del sistema nervioso simptico preganglionar.
De esta forma, cualquier alteracin en las concentraciones de la dopamina central, ya sea por una
drstica disminucin o un bloqueo, como ocurre con el uso de neurolpticos y antiemticos, o por la
suspensin abrupta de agentes dopaminrgicos, sobre todo en pacientes con enfermedad de
Parkinson, con cambio a un agonista diferente o variacin abrupta de la dosis de uno o ms de estos
medicamentos, hace que se pierda la inhibicin sobre la produccin de calor generada por la
serotonina y que se produzca la hipertermia.

Cuando disminuyen abruptamente las concentraciones de dopamina en el sistema nervioso central,

hay una disrupcin de los impulsos inhibitorios de la corteza prefrontal hacia el hipotlamo, lo que
altera la regulacin del sistema nervioso simptico, con una hiperactividad no controlada, y, por lo
tanto, se da una excesiva estimulacin de rganos por componentes del sistema nervioso autnomo,
como vasomotor, sudomotor, inotrpico, termognico y otros.
Las manifestaciones de la alteracin y de la hiperactividad del sistema nervioso simptico incluyen
una inefectiva disipacin del calor, relacionada con el desequilibrio en la regulacin de la actividad
vasomotora y sudomotora; fluctuaciones en el tono vasomotor, que altera la tensin arterial;
rubefaccin y palidez; granulocitosis e incontinencia urinaria; incremento en el metabolismo del
msculo y su tono, por aumento intracelular de calcio y, por lo tanto, aumento en las
concentraciones de creatina-cinasa; incremento en la termogenia mitocondrial, por desacoplamiento
de la fosforilacin oxidativa, y sntomas motores extrapiramidales, por la disminucin de dopamina
gangliobasal.
Se ha demostrado que los neurolpticos inhiben el complejo enzimtico mitocondrial 1, que altera
el efecto muscular de forma directa. La posible patogenia radica en que el metabolismo aerbico se
disminuye por la intensa rigidez y las repetidas contracciones, por lo que se inicia la glucogenlisis,
que lleva a la movilizacin de cidos grasos libres. Cuando esto termina, la integridad de la
membrana del miocito se altera y hace que el calcio entre intensamente en el retculo sarcoplsmico.
As ocurre el edema de la fibra, al tiempo, que se acumulan iones de calcio en la mitocondria, que
activan proteasas y llevan a la necrosis.
Estas alteraciones finalmente terminan en hipertermia, rigidez y radbomilisis. La inherente
autonoma de estos circuitos permite que estos efectos se produzcan independientemente el uno del

otro, pero pueden interactuar y desestabilizar los sistemas homeostticos y hemodinmicos, as

como desencadenar las caractersticas clnicas del SNM. Asociado con esto, la hiperactivacin del
sistema nervioso simptico involucra la expresin de altas concentraciones de catecolaminas
suprarrenales, que contribuye al curso impredecible y fluctuante de las caractersticas clnicas del
SNM.
En pacientes perioperatorios, el SNM puede ocurrir por cambios en los receptores, disminucin de
la absorcin sistmica, alteracin del metabolismo o factores externos, como la prdida de la
disponibilidad de la droga en el hospital o la inestabilidad en la toma de medicamentos orales,
adems de la enfermedad sistmica concomitante, que predispone an ms al SNM (4-5).
Algunos estudios sugieren una implicacin gentica en la ocurrencia del SNM, especialmente en
reportes de casos de la presencia del SNM familiar. El gen humano del receptor de dopamina tipo 2
(DRD2, por sus iniciales en ingls) contiene un polimorfismo donde existe un fragmento restringido
Taq1 que crea los alelos A1 y A2. Los sujetos con uno o dos alelos A1 tienen baja densidad del
receptor DRD2 en el ncleo estriado y caudado, a diferencia de los que no lo tienen.
Funcionalmente, el alelo A1 se asocia con la disminucin de la actividad dopaminrgica y la
reduccin del metabolismo de la glucosa en regiones cerebrales con abundantes receptores de
dopamina. Esto sugiere la posibilidad de que portadores de A1 muestran un alto bloqueo de DRD2
por drogas neurolpticas y son ms propensos a desarrollar SNM, que los no portadores. Este riesgo
podra ser de 10,5 veces ms que los no portadores (8).

MECANISMOS PATOGNICOS
Inicialmente se pensaba que la aparicin del SNM estaba exclusivamente asociada con el uso de
neurolpticos (entre ellos los tpicos, en especial los de alta potencia como las butirofenonas); sin
embargo, a travs del tiempo se han ido reportando diferentes medicamentos y sustancias que
tambin producen el sndrome, y no slo su uso, sino en algunos casos su suspensin abrupta, el
cambio en las dosis o la asociacin con otros medicamentos.

De esta forma, las siguientes son las formas conocidas de produccin del SNM: (a) administracin
de agentes bloqueadores de los receptores dopaminrgicos centrales, (b) retiro sbito de agentes
dopaminrgicos, (c) sobredosis de medicamentos y (d) otros.
Administracin de agentes bloqueadores de los receptores dopaminrgicos centrales
1. Dentro de este grupo se encuentran los antipsicticos tanto tpicos como atpicos. En una revisin
de casos, Sachdev muestra la existencia de reportes de 30 casos de SNM con el uso de clozapina, 26
casos con risperidona, 8 casos con olanzapina y un reporte de caso con quetiapina y otro con
aripiprazol.
La incidencia reportada para SNM con antipsicticos tpicos es del 0,2%, que no sera diferente de
la de los atpicos, por lo que probablemente no habra una diferencia en usar cualquiera de los dos
medicamentos. Sin embargo, el riesgo de recurrencia del SNM puede ser del 30% con tpicos, y del
0,2% con atpicos.
Los reportes de SNM con atpicos ocurren en general despus de la descontinuacin de
antipsicticos, por lo que la inestabilidad dopaminrgica estara asociada con su aparicin .

2. Agentes antiemticos: proclorperazina, prometazina, droperidol y metoclopramida.

3. Medicamentos utilizados para el manejo de la enfermedad de Huntington: metiltirosina y
tetrabenazina, que disminuyen las catecolaminas centrales.
Retiro sbito de agentes dopaminrgicos
Medicamentos utilizados para en manejo de la enfermedad de Parkinson: precursores de dopamina,
como levodopa; combinaciones con carbidopa, como carbidopa/levodopa; agentes que aumentan la
dopamina, como amantadina; agonistas dopaminrgicos, como bromocriptina, pergolide, ropinirole,
pramipexole, carbegoline y apomorfina; adems de inhibidores de la catecol- O-metil transferasa
(COMT), como entacapone y tolcapone.
Sobredosis de medicamentos
Rara vez se ha documentado SNM en sobredosis de citalopram, inhibidores de la monoamino
oxidasa, anfetaminas, cocana, 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA), comnmente llamada
como xtasis, loxapina, diatrizoato, epinefrina y litio (1,2,7) (Tabla 3).

Otros
Existen reportes de casos de SNM asociados con anticonvulsivos como la fenitona y el cido
valproico. As mismo, con la suspensin abrupta de medicamentos anticolinrgicos y el uso de
perospirona (antagonista de dopamina y serotonina y agonista parcial 5 HT1A).
FACTORES DE RIESGO
Existen diferentes factores de riesgo asociados con la presentacin del SNM: (a) uso de
neurolpticos, (b) demogrficos, (c) metablicos, (d) patologas psiquitricas, (e) alteraciones
orgnicas-cerebrales y (f) genticos.
Factores asociados con el uso de neurolpticos
Altas dosis.
Rpido incremento de la dosis (por ejemplo, en cinco das).
Administracin parenteral de las drogas (por ejemplo, intramuscular).
Uso simultneo de dos o ms neurolpticos .
Cambio de antipsictico.
Uso concomitante con litio.
El uso de antipsicticos de depsito como la flufenazina, como riesgo de SNM, permanece
controversial, por su poca tasa de absorcin; sin embargo, el cuadro clnico puede darse uno o dos
meses despus de su inicio, a diferencia de los agentes orales, en los que el inicio es, en general, a
los diez o veinte das.
Factores demogrficos

Determinar el rol de la edad es difcil, ya que el SNM ha sido visto en todos los grupos de edad,
entre ellos el de los nios. Sin embargo, se ha diversos estudios han sealado que los adolescentes o
adultos jvenes, especialmente hombres, tienen mayores reportes que las mujeres y la poblacin
geritrica. El antecedente de SNM predispone a su nueva aparicin .
Factores metablicos
La deshidratacin se ha visto significativamente asociada con el desarrollo del SNM. En una
revisin de 24 casos, esta se present en un 92%. Esto no es claro; sin embargo, la deshidratacin es
un factor precipitante o una consecuencia de una prdida insensible de agua o reduccin de su
ingesta. Un importante factor que apoya esta afirmacin es que el SNM es ms comn en los meses
de verano y en la exposicin a altas temperaturas externas.
Rara vez, el SNM se atribuye solamente a deshidratacin en pacientes con un estable rgimen de
antipsicticos. Otros factores como las alteraciones electrolticas, los traumas, la infeccin, la
desnutricin, el alcoholismo con desnutricin, las fases premenstruales en mujeres y la
hiperactividad simptico- adrenal (como la tirotoxicosis) tambin han sido implicados como
factores independientes en casos de SNM. Adicionalmente, pacientes con bajas concentraciones de
hierro (entre 1 y 10 mmol/l) en presencia de catatonia maligna desarrollan SNM cuando se exponen
a neurolpticos, ya que parecen ser un factor de riesgo los trastornos del movimiento como la
acatisia y el mioclono nocturno en el SNM.
Factores asociados con patologas psiquitricas
Es probable que la presencia de algunas condiciones psiquitricas provea un riesgo adicional, como
trastornos afectivos, alcoholismo, retraso mental, alteraciones del sensorio, agitacin psicomotora,
desorganizacin aguda y catatonia. De estos, la catatonia (en especial la inducida por neurolpticos)
puede progresar a un SNM y, probablemente, representa parte del espectro del SNM como un
estado hipodopaminrgico.
Otro potencial factor de riesgo es la historia de altas concentraciones sricas de creatina-cinasa
durante los episodios psicticos, no asociados con el SNM. Estos individuos pueden presentar un
SNM con la subsecuente reexposicin a neurolpticos. Por lo tanto, se sugiere el seguimiento
estricto de estos pacientes cuando inicien antipsicticos.
Factores relacionados con alteraciones orgnicas cerebrales
Una variedad de anormalidades estructurales y funcionales en el cerebro, como encefalitis, VIH,
trastornos orgnicos cerebrales o tumores, se ha visto que incrementan la susceptibilidad del SNM.
Factores genticos
Aunque la base gentica del SNM es posible, pero poco probable, hay casos en familias que
respaldan esta posibilidad. El SNM se report en gemelos, as como en una madre y dos de sus
hijas, lo que sugiere un rol gentico en la susceptibilidad a esta condicin. Como un resultado,
algunas investigaciones han mostrado una secuencia de genes candidatos que se asocian con la
neurotransmisin de la dopamina. Especficamente, han encontrado polimorfismos en el gen Taql A
del subtipo del receptor 2 (DRD2), en algunos casos. Otras investigaciones plantean la hiptesis de
que el SNM puede ser causado por cambios en los genes responsables de las protenas reguladoras
del calcio con neuronas simpticas y alto orden que lo regulan.

CARACTERSTICAS CLNICAS
Tpicamente, el SNM ocurre entre las 24 y las 72 horas, pero puede darse en otro momento. Es raro
que ocurra despus de dos semanas de la exposicin al neurolptico, excepto en casos de uno de
antipsicticos de depsito. En casos no complicados, el curso es entre siete y diez das, mientras en
casos de antipsicticos de depsito, puede durar hasta un mes, por su mayor tiempo de eliminacin.
Las cuatro caractersticas que definen el SNM son: (i) sntomas motores, (ii) alteracin del estado
de conciencia, (iii) hipertermia e (iv) inestabilidad autonmica.
Sntomas motores
La rigidez puede ir desde el rango de la hipertonicidad muscular hasta la rigidez severa. La
caracterstica motora es la rigidez, descrita como rigidez en tubo de plomo, por el incremento en
el tono muscular con resistencia al movimiento pasivo. A esto se puede superponer un temblor, pero
tpicamente se presenta sola.
Los hallazgos parkinsonianos son comunes, pero otros movimientos tambin pueden estar
presentes. La disfuncin neurolgica incluye temblores, reflejos anormales, bradicinesia
(enlentecimiento del movimiento), corea, distonas (incluye opisttonos, trismos, blefaroespasmos o
crisis oculgiras), nistagmo, disfagia, disartria, afona y convulsiones .
Un estudio de caso report la rigidez en el 91% de los pacientes, y estuvo precedido en un 59% de
hipertermia. Otro estudio report rigidez en el 96% de los pacientes. Otras alteraciones motoras
incluyen acinesia (ausencia de movimiento) o bradicinesia; estas caractersticas combinadas con la
rigidez constituyen el fenotipo parkinsoniano. La distona, el mutismo, la disartria y algunas veces
movimientos involuntarios tambin pueden ser vistos. La grave rigidez muscular puede llevar a una
disminucin en la expansin de la pared torcica con hipoventilacin y taquipnea e infeccin
pulmonar secundaria .
Alteracin del estado de conciencia
Los cambios en el estado mental van en el rango de la confusin, delrium y estupor a coma.
Algunos casos reportan agitacin catatnica y estupor.
Hipertermia
Tpicamente, se presenta una fiebre mayor de 38,5 grados centgrados y algunas veces esta excede
los 41 grados. La mayora de investigaciones requieren hipertermia para el diagnstico del SNM;
sin embargo, hay pocos casos donde no se reporta fiebre.
Inestabilidad autonmica
La disfuncin autonmica se manifiesta con hipertensin, hipotensin postural y variabilidad en la
tensin arterial, taquicardia, taquipnea, sialorrea, diaforesis, palidez e incontinencia urinaria. La
diaforesis es comn en el SNM (50%-100%) y est directamente asociada con la estimulacin del
sistema nervioso simptico, ms que por la circulacin de catecolaminas. Finalmente, esta
hiperhidrosis lleva a la deshidratacin que contribuye con la hipertermia. La taquicardia y taquipnea
reflejan un estado hiperadrenrgico, y este incremento metablico lleva a mayores demandas en el
sistema cardiovascular.

Estas cuatro caractersticas cardinales del SNM pueden ocurrir de forma variable en el tiempo y
curso de un paciente especfico. En un anlisis de 340 casos, aproximadamente el 70% tuvo
cambios en el estado mental, seguido de rigidez, hipertermia y disfuncin autonmica. En el 82%
de los casos, se evidenciaron nicamente alteraciones en el estado mental o rigidez.
Como el SNM puede tener variabilidad en sus caractersticas clnicas, las investigaciones han hecho
grandes intentos por definir sus criterios; sin embargo, cada lista tiene sus limitaciones. Entre las
clasificaciones diagnsticas, la ms comn es la del DSM-IV ; pero el mayor inconveniente es el
requerimiento de la asociacin del SNM con antipsicticos, porque se ha demostrado que tambin
se asocia con el uso o descontinuacin de otros medicamentos.

Otros criterios que se han utilizado, adems de los criterios DSM-IV, son los de Levinson, que
pueden ser consultados en casos donde existan dudas con el diagnstico, al igual que los de Caroff
et al. Los criterios diagnsticos se han hecho para facilitar su diagnstico; sin embargo, el SNM es
un cuadro con un amplio espectro que no necesariamente se manifiesta con unas caractersticas
especficas, por lo que el juicio clnico es el pilar principal en su diagnstico y es requerido para
sopesar los riesgos y beneficios del tratamiento y determinar el ms apropiado curso de accin.

HALLAZGOS DE LABORATORIO
Los dos hallazgos de laboratorio ms consistentes son leucocitosis (las fibras simpticas inervan el
tejido linfoide) en un rango entre 10.000 y 40.000 mm3 (con desviacin a la izquierda o sin sta) y
concentraciones elevadas de creatina- cinasa esqueltica (ms de 100.000 unidades por litro), que
reflejan la rabdomilisis secundaria a la rigidez muscular. Esta tambin puede aumentarse por el uso
de medicamentos intramusculares, pero no es mayor de 600 unidades por litro. El grado de aumento
de la creatina-cinasa se ha visto correlacionado directamente con la gravedad de la enfermedad y las
grandes cantidades son consistentes con el peor pronstico.
Otras alteraciones son probablemente derivadas de este proceso, como aumento (de mnimo a
moderado) de la deshidrogenasa lctica (LDH), de la aspartato aminotransferasa (AST), de la ATL y
de la fostatasa alcalina. La funcin renal tambin puede afectarse, como consecuencia de la
rabdomilisis y la subsecuente mioglobinuria por lesin tubular renal. Esto puede incluir una

disminucin del aclaramiento de la creatinina, que incrementa las concentraciones de creatinina y

nitrgeno ureico, proteinuria y mioglobinuria.
Las anormalidades en los electrolitos pueden incluir hipocalciemia, como resultado del secuestro de
calcio en los msculos, especialmente en pacientes, quienes tienen muy altas cantidades de
creatinacinasa. La hipomagnesiemia ha sido reportada en pocos casos. Las bajas concentraciones de
hierro y caractersticas de deshidratacin (alta osmolaridad srica) se ha visto en el 95% y el 92%
de las veces, respectivamente, y se cree son factores precipitantes.
La acidosis metablica puede verse cuando se miden los gases arteriales. En casos crnicos de
SNM, el coma y el estupor estn presentes. En estos casos, estudios de imgenes y puncin lumbar
pueden evaluar las alteraciones. Una tomografa axial computarizada (TAC), una resonancia nuclear
magntica (RNM) cerebrales o una puncin lumbar pueden ser normales. En el 37% de los casos, se
ha reportado un incremento no especfico de las protenas en el lquido cefalorraqudeo (LCR). Dos
casos han sealado en la TAC la presencia de edema cerebral. Los hallazgos de laboratorio pueden
ayudar al diagnstico, pero por la variedad de su presentacin, la clnica es la sospecha.

El sistema simptico regula la homeostasis de la glucemia, y esta puede estar alterada en el SNM.
Normalmente, el sistema nervioso simptico suprime la liberacin de insulina por adreno receptores
alfa y aumenta la secrecin de glucagn. El leo paraltico en el SNM puede darse por la intensa
activacin del sistema nervioso simptico.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
La mayora de pacientes que reciben neurolpticos pueden desarrollar fiebre y rigidez sin ser un
SNM. Por ejemplo, una neumona por aspiracin sobreimpuesta a sntomas extrapiramidales. Se
debe hacer diagnstico diferencial con rabdomilisis por otras causas, infecciones del sistema
nervioso central, masa cerebral, ttanos e intoxicacin por litio. Otros son golpe de calor, catatonia,

interacciones con inhibidores de la monoamino-oxidasa, sndrome anticolinrgico central e

hipertermia maligna inducida por anestsicos.

HIPERTERMIA MALIGNA
La hipertermia maligna es un estado hipermetablico del msculo esqueltico por una defi ciencia
de la 1,4,5 trifosfato inositol fosfatasa, de carcter gentico familiar, y que tpicamente produce
hipercontractibilidad muscular en presencia de potentes agentes anestsicos halogenados de
inhalacin como halotano, isofluorane, sevofluorane y desfluorane y relajantes musculares
despolarizantes como succinilcolina, pero no con neurolpticos. Otros anestsicos, como
tiopental, etomidato y propofol, son seguros y pueden administrarse en pacientes susceptibles. Los
anestsicos locales, por ejemplo, lidocana, pueden ser seguros.
La presentacin clnica de la hipertermia maligna es similar a la del SNM y se distingue por dos
caractersticas primarias en la historia clnica: los espasmos en los maseteros con la administracin
de succinilcolina, como su indicador ms temprano, y, posteriormente, durante la induccin o
mantenimiento de la anestesia, el desarrollo de taquipena, taquicardia, incremento de las
concentraciones de dixido de carbono y acidosis. Subsecuentemente se produce hipertermia y
cianosis, los cuales pueden llevar a rigidez y rabdomilisis.
Las ectopias ventriculares y la hipercaliemia pueden ser vistos en cualquier momento del sndrome.
La acidosis metablica, el incremento en la creatina-cinasa, la mioglobinuria y la falla renal ocurren
el la hipertermia maligna y tambin en el SNM. El diagnstico es establecido por biopsia muscular
in vitro entre cafena o halotano, que lleva a una hipercontractibilidad cuando se compara con la fi
bra muscular normal. El tejido de pacientes con SNM no muestra esta reaccin. El manejo de esta
condicin consiste en la suspensin inmediata del agente anestsico y medidas de apoyo

respiratorio y hemodinmicas. El dantrolene IV es especfi camente teraputico en su tratamiento y

en forma oral es efectivo como profi - laxis preoperatorio.
CATATONIA LETAL AGUDA
La catatonia letal aguda es un raro trastorno psiquitrico que semeja al SNM por su presentacin
con rigidez muscular, hipertermia y acinesia. Su aparicin se precede de alteraciones emocionales,
sintomatologa psictica, sntomas depresivos, alteracin del funcionamiento previo del paciente,
ansiedad y agitacin aguda, que se da unas dos semanas antes.
Posteriormente se asocia con estereotipias coreiformes, hipercinesias primitivas, espasmos y
movimientos rtmicos y cclicos de los brazos. En la catatonia, la hiperactividad e hipertermia
tpicamente ocurren previas a la administracin del neurolptico, al igual que al desarrollo de la
rigidez y el estupor; mientras en el SNM estas caractersticas ocurren despus de la exposicin. Los
hallazgos de laboratorio son generalmente normales. La causa de muerte en la catatonia es
primariamente por falla respiratoria y circulatoria. El tratamiento de eleccin es la terapia
electroconvulsiva.
GOLPE DE CALOR INDUCIDO POR NEUROLPTICOS
Los neurolpticos predisponen al golpe de calor, por el bloqueo dopaminrgico en los centros
efectores autonmicos centrales y el antagonismo colinrgico que altera la disipacin del calor por
disminucin de la sudacin. Es ms frecuente en la poblacin geritrica que en pacientes jvenes.
Su riesgo aumenta con el uso concomitante de anticolinrgicos.
El cuadro clnico tpicamente consiste en un paciente manejado con algn neurolptico, con historia
reciente de exposicin al calor, excesivo ejercicio o agitacin, acompaada de una inadecuada
ingesta de lquidos e inicio sbito de hipertermia, alteracin del estado de conciencia y palidez. A
diferencia del SNM, las convulsiones ocurren. En el golpe de calor hay ausencia de rigidez
muscular, profusa sudoracin y otros movimientos involuntarios. El manejo incluye el rpido
enfriamiento y la adecuada reposicin de lquidos con el seguimiento de signos vitales y
temperatura central.
SNDROME SEROTONINRGICO
El sndrome serotoninrgico es una condicin que debe considerarse en pacientes con sobredosis de
inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (ISRS) o en quienes usan la combinacin de
inhibidores de la monoamina oxidasa (MAO), antidepresivos tricclicos o meperidina. Los cuatro
sntomas mayores son alteraciones en el estado mental, sntomas neuromusculares, disfuncin
autonmica y disfuncin digestiva. Se diferencia con el SNM en:
1. Sntomas neuromusculares: el temblor y la rigidez tambin ocurren en el SNM, pero
caractersticas como escalofros, ataxia, mioclono, hiperreflexia y clono rotuliano estn a
favor del diagnstico del sndrome serotoninrgico.

2. Disfuncin digestiva: la presencia de nuseas, vmito y diarrea es una caracterstica nica

no tpica del SNM.
3. Cambios en el estado mental y disfuncin autonmica: es similar, pero tal vez el aumento
de la temperatura no es tan alta como en el SNM.
4. Las elevaciones en las clulas blancas, las concentraciones de creatina-cinasa y enzimas
hepticas son inconsistentes y mnimamente elevadas. El curso es usualmente benigno y la
mayora de pacientes se recupera entre el primera y el sptimo da despus de la suspensin
del agente. El manejo se realiza con soporte, suspensin de agentes serotoninrgicos,
manejo de la hipertermia con medidas fsicas y la rigidez con benzodiacepinas. Tiene una
mortalidad del 12% y con adecuado manejo existe una recuperacin sin secuelas.
SNDROME ANTICOLINRGICO CENTRAL
Similar al SNM, el sndrome anticolinrgico central se caracteriza por alteraciones en el sensorio y
la elevacin de la temperatura. El grado de aumento de la temperatura, sin embargo, no es tal alto
como en el SNM, y hay ausencia de otras caractersticas como diaforesis, rigidez y otros sntomas
extrapiramidales, rabdomilisis y elevacin de la creatina-cinasa. En este sndrome los sntomas son
primordialmente anticolinrgicos como piel seca, disminucin de la sudoracin, midriasis, boca
seca y retencin urinaria. El tratamiento incluye el uso de agentes colinrgicos como la fisostigmina
y otras medidas de soporte.
OTROS
Otras condiciones sistmicas como la encefalitis pueden producir fiebre y posturas en decorticacin
y descerebracin. La encefalopata metablica o infecciosa puede generar fiebre, alteraciones del
sensorio y acidosis. Las elevaciones de la temperatura, sin embargo, no son tan altas con el SNM.
La historia clnica se correlaciona apropiadamente con exposicin a condiciones precipitantes,
como uso de neurolpticos o suspensin de medicamentos dopaminrgicos, como opuesto a las
enfermedades sistmicas. Otras causas de rabdomilisis diferentes del SNM son inmovilizacin,
uso de restricciones fsicas, deshidratacin, desnutricin, mltiples inyecciones intramusculares,
alcoholismo y trauma.
Las infecciones del sistema nervioso central (encefalitis, neurosfilis o meningitis) pueden simular
un SNM. Las reacciones alrgicas tambin pueden producir fiebre e inestabilidad autonmica, pero
hay exantema, urticaria y eosinofilia. Debe descartarse hipertiroidismo, hipocalciemia, enfermedad
de Parkinson e intoxicacin por litio.
TRATAMIENTO
El tratamiento debe ser individualizado a cada paciente, dependiendo del cuadro clnico, su
gravedad y la duracin de los sntomas. El tratamiento esencial es el temprano reconocimiento, la
pronta suspensin del factor desencadenante y su apropiado manejo. Remover el agente causal del
sndrome es un importante paso y tiene una gran impacto en la mortalidad el paciente. La

administracin de antipsicticos o moduladores antiemticos dopaminrgicos debe ser suspendida

de forma inmediata.
Cuando el SNM se da por la suspensin abrupta de agentes dopaminrgicos, estos deben ser
reiniciados urgentemente. Cuando hubo un cambio de un agonista dopaminrgico por otro, una
estrategia es suspender rpidamente la dosis de una medicacin durante un da y despus iniciar el
nuevo agente agonista, y al siguiente da, con dosis comparables al anterior, basado en la
equivalencia de la dosis calculada.
Al ser el SNM una emergencia mdica que genera una inestabilidad de los signos vitales y falla
autonmica, su manejo deber ser usualmente en la unidad de cuidado intensivo, donde existe un
seguimiento estricto de los signos vitales, entre ellos la temperatura, y el soporte hemodinmico y
respiratorio necesario. El manejo se ha clasifi cado en tres grupos:
MEDIDAS DE SOPORTE
Despus de suspender el agente bloqueante dopaminrgico o iniciar el agonista suspendido, ya que
la hemodilisis no aumenta su eliminacin por su alta unin a protenas plasmticas, lo primero es
mantener una adecuada hidratacin, nutricin, disminucin de la temperatura, correccin de
alteraciones electrolticas y soporte ventilatorio, en la unidad de cuidado intensivo, hasta que el
paciente tenga la capacidad de ingerir fl uidos oralmente y haya normalidad en las funciones
cardiorrespiratoria, renal y concentraciones de creatina-cinasa menores de 1.000.
La falla respiratoria puede ser secundaria a rigidez de la pared torcica o falla autonmica y requerir
manejo con ventilacin mecnica. Altos volmenes de cristaloides con alcalinizacin de la orina
pueden prevenir la falla renal por la rabdomilisis. Cuando sobreviene la falla renal, la hemodilisis
puede ser hecha. Es necesario vigilar complicaciones secundarias, como neumona y
tromboembolismo pulmonar. Bajas dosis de heparina pueden prevenir la trombosis por
inmovilizacin prolongada. En caso de elevacin de la tensin arterial, se recomienda el uso de
nifedipina.
TRATAMIENTO FARMACOLGICO
El tratamiento farmacolgico es un complemento al cuidado de soporte. Tanto es as que algunos
autores han considerado observar la gravedad del curso del SNM, y si fuera el caso en el que el
paciente no mejora o empeora, se tiene en cuenta iniciar farmacoterapia. Este perodo de
observacin debe ser de uno a tres das, ya que el paciente puede beneficiarse slo del soporte sin
aumentar la morbilidad futura. Sin embargo, existen otros estudios que recomiendan su uso de
entrada.
Es incierto el impacto del uso del tratamiento farmacolgico en la disminucin de la mortalidad del
SNM. Un estudio retrospectivo mostr una disminucin en la mortalidad del SNM,
independientemente de la administracin de agonista dopaminrgico o dantrolene. Esto fue
atribuido a una buena identificacin y diagnstico e inicio pronto del cuidado de soporte.

Dentro del tratamiento farmacolgico se han utilizado los agonistas dopaminrgicos como
bromocriptina, amantadina, apomorfina, lisuride y levodopa-carbidopa y relajantes musculares
como el dantrolene. La bromocriptina es la primera eleccin, e inicia con dosis de 2,5 mg dos a tres
veces al da. Si se requiere, se lleva a una dosis total de 4,5 mg al da. Sus efectos adversos son
nuseas, vmito, psicosis y alteraciones del estado mental. Por no tener presentacin inyectable,
puede usarse slo oralmente, por medio de una sonda nasogstrica. En general los pacientes
psicticos la toleran bien y se ha utilizado, sobre todo, en el manejo de casos leves a moderados de
SNM.
El dantrolene es un relajante muscular efectivo en la hipertermia maligna. Se recomienda
especficamente en hipertermia grave, con precaucin por casos reportados de hepatitis con dosis
altas (mayores a 10 mg/kg/da). Se administra de forma intravenosa, en dosis de 2-3 mg/kg/da, sin
exceder los 10 mg/ kg, o en bolos de 1 a 10 mg/kg, as como en dosis orales divididas entre 50 y
600 mg/da. El dantrolene interacta con el verapamil (bloqueador de los canales de calcio) y otros
antagonistas del calcio, y puede llevar a la fibrilacin ventricular.
El tratamiento es continuado durante, al menos, diez das despus de la resolucin del episodio, ya
que se requiere una eliminacin total del neurolptico, y su temprana suspensin puede generar
recurrencia del SNM. Con los antipsicticos de depsito, el tratamiento debe ser continuado durante
dos o tres semanas despus de la recuperacin clnica. Despus de la resolucin y estabilizacin de
los sntomas, el tratamiento deber ser disminuido de forma gradual, con cantidades seriadas de
creatina-cinasa y mioglobina.
Hay otros agentes farmacolgicos usados de forma infrecuente, como amantadina (200 a 300
mg/da), apomorfina subcutnea, levodopa oral con carbidopa o sin sta y levodopa intravenosa. Un
artculo reporta la rpida mejora con una dosis intravenosa de levodopa de 50 mg/da en tres casos
que no respondieron satisfactoriamente al dantrolene. Estas terapias pueden ser usadas ms
comnmente en pacientes con enfermedad de Parkinson, quienes desarrollan SNM por suspensin
abrupta de la terapia dopaminrgica. Otro estudio concluye que pacientes con SNM y disfuncin
autonmica se recuperan rpidamente con el control de la tensin arterial con clonidina intravenosa.
Los medicamentos anticolinrgicos no son tiles en el manejo de los sntomas motores y la rigidez
muscular; por el contrario, podran alterar la disipacin del calor, lo que agravara la hipertermia.
Similarmente, el uso de las benzodiacepinas es controversial: como agente relajante muscular,
algunos autores muestran que puede ser improbable su papel en la precipitacin del SNM, por lo
que se recomienda slo en casos de agitacin psicomotora grave o en casos en los que no haya
disposicin de la bromocriptina o eventualmente dantrolene. Se usan hasta 60 mg/ da de diazepam
y 24 mg/da de lorazepam.
TERAPIA ELECTROCONVULSIVA (TEC)
Recientemente, la TEC ha reportado mejora en algunos de los componentes del sndrome, como
fiebre, sudoracin y nivel del estado de conciencia. Esto se especula, al parecer, por facilitar la
actividad dopaminrgica. En una revisin de 55 pacientes tratados con TEC, los pacientes reciban
un rango de diez sesiones y la resolucin de los sntomas se daba entre la tercera o la cuarta.

La TEC se recomienda en casos graves de SNM refractario al tratamiento mdico, a las 48 horas de
su inicio; cuando no es posible diferenciar el diagnstico del SNM y la catatonia letal aguda;
cuando predominan las caractersticas catatnicas, para tratamiento de catatonia residual o psicosis
en el perodo posterior al SNM, o cuando el diagnstico subyacente es una depresin psictica o
catatnica.
La TEC es considerada relativamente segura en el tratamiento del SNM. Rara vez se reportan
arritmias cardiacas asociadas o inducidas por la anestesia. No hay reportes de hipertermia maligna
por anestesia de la TEC en el tratamiento del SNM. Generalmente, durante sta los neurolpticos
debe ser evitados, y el paciente debe ser hidratado para prevenir una lesin renal adicional a la
rabdomilisis por posturas tnicas o convulsiones despus de la TEC.
COMPLICACIONES
Levinson y Simpson reportan que el 79% de pacientes tienen una completa recuperacin y que
aproximadamente entre el 8% y el 11,6% de mueren. Las complicaciones son generalmente
consecuencia de la rigidez y la inmovilizacin. La pobre ingesta oral lleva a deshidratacin e
incremento del riesgo de rabdomilisis, que provoca una falla renal aguda. Esta ltima es uno de los
predictores de alta mortalidad. La trombosis venosa profunda y el embolismo pulmonar son
consecuencia de la rigidez y la inmovilizacin. En una revisin se afirma que el embolismo
pulmonar puede ser causa de muerte en el 23% de los casos.
La dificultad para la deglucin, asociada con alteraciones en el estado mental, implican alto riesgo
de broncoaspiracin y neumona y necesidad de ventilacin mecnica. La falla respiratoria puede
desarrollarse como resultado de una disminucin de la expansin de la pared torcica por la rigidez
muscular y la falla autonmica. Adems, arritmias, infarto del miocardio e isquemia pueden resultar
de instabilidad autonmica. Tambin se reportan complicaciones como convulsiones y coagulacin
intravascular diseminada.
La catatonia residual y los sntomas parkinsonianos del SNM pueden persistir durante varias
semanas o meses, despus que los sntomas agudos disminuyen. Se ha especulado que la
preexistencia de trastornos estructurales cerebrales previos pueden predisponer sntomas residuales.
La degeneracin neuronal cerebelar puede ser por hipertermia. Esto se da ms en pacientes que
toman concomitantemente litio y lleva a dao cerebelar y ataxia. Los pacientes que presentan
alteraciones cognitivas, unas de las consecuencias neurolgicas persistentes despus de la
recuperacin del SNM, generalmente se recuperan sin secuelas del SNM. Una disfuncin de este
tipo, usualmente, es atribuible a fiebre alta, hipoxia o otras complicaciones, ms que al SNM per se.

SECUELAS

NEUROPSIQUITRICAS
Los reportes de estas secuelas son generalmente por sntomas cognitivos, neurolgicos o
psicolgicos, y se han clasificado en centrales o perifricas, segn su localizacin.
SECUELAS CENTRALES
Las secuelas centrales pueden ser alteraciones cognitivas, sntomas parkinsonianos y alteraciones
psicolgicas.
Alteraciones cognoscitivas
La presentacin clnica de las alteraciones cognoscitivas vara ampliamente en curso y gravedad. El
sndrome amnsico o la demencia, con leve a grave alteracin cognitiva, han sido descritos como
una secuela a largo plazo. Estos muestran anormalidades en el electroencefalograma al ao del
SNM con irregularidades en las ondas teta, complejos lentos irregulares, con TAC y RNM cerebral
normales.
Koponene reporta una grave alteracin cognitiva (Minimental menor de diez puntos) a los 48 meses
del SNM resuelto. Rothke y Bush, entre tanto, describen una leve disfuncin en la memoria a los
diez meses del inicio del SNM. Los deterioros cognitivos leves mejoran lentamente sobre el curso
de los meses y los aos, mientras que los graves son irreversibles.
Los pacientes con previos trastornos orgnicos tienen mayor riesgo de secuelas cognitivas. Su
etiologa probablemente se asocia con daos por la hipertermia, una caracterstica cardinal del
SNM. La degeneracin cerebelar neuronal puede ocurrir en algunos casos. Es mayor el riesgo en
pacientes que toman litio (con cantidades en rangos teraputicos) junto con los antipsicticos. Los
pacientes pueden exhibir mutismo y envolvimiento pancerebelar (se ha reportado con el uso de
clozapina).
Sntomas parkinsonianos
Los sntomas parkinsonianos tienen diversas manifestaciones: rigidez, temblor, disfasia, disartria,
hipertona y mioclono. Un prolongado curso de estos sntomas puede ocurrir con el uso de
antipsicticos de depsito. La rigidez, la disartria y la disfagia mejoran lentamente en el tiempo,
particularmente con tratamiento farmacolgico.

En algunos casos la rigidez y el temblor no se resuelven completamente y una grave rigidez puede
resultar en contracturas. Generalmente, estas ltimas se resuelven a los ocho meses de fisioterapia.
El mioclono persistente fue reportado en un paciente. Algunos estudios muestran hallazgos como
hiperintensidades en la sustancia blanca en el lbulo parietal izquierdo y los dos occipitales, a los
cuatro meses.
Alteraciones psicolgicas
La descripcin de las alteraciones psicolgicas ha sido difcil, ya que en general estos pacientes
tienen una enfermedad mental previa. Sin embargo, se ha evidenciado un empeoramiento en el
curso de la enfermedad mental, despus de la resolucin del SNM.
En un reporte hubo dos casos de psicosis crnica con prolongadas hospitalizaciones. La depresin
tambin ha sido reportada, con embotamiento afectivo y prdida de la iniciativa. En el curso
posterior al SNM aparece una grave depresin con suicidio.
SECUELAS PERIFRICAS
Anderson y Weinschenk describen dos pacientes con polineuropata desmielinizante perifrica, que
mostraban prdida de la sensibilidad perineal por electromiografa y enlentecimiento o ausencia de
la velocidad de conduccin nerviosa. La neuropata mejor a los tres o cinco meses, pero los
pacientes continuaron con defi ciencias sensoriales residuales. Roffe describi un caso de
neuropata perifrica de tipo axonal. Esta mejor a los tres meses, pero persisti una parestesia
residual. Marelli describi un dao cerebral y muscular permanente posterior al SNM. Lazarus
describi una plexopata braquial.
PREVENCIN Y RECURRENCIA
En todas las complicaciones y secuelas descritas, el manejo de eleccin es el diagnstico temprano
del SNM y, por lo tanto, su tratamiento. Es importantsima la prevencin de la prolongada
hipertermia, ya que con temperaturas lo suficientemente altas, la coagulacin de protenas puede
darse en el sistema nervioso central, lo que resulta en secuelas residuales.
Los cambios patolgicos pueden observarse en los nervios y en las clulas gliales, seguidos de la
exposicin trmica, con alteraciones no txicas en los cuerpos mamilares, que llevan a alteraciones
cognitivas, psicolgicas y neuropatolgicas.
La hipertermia induce el RNAm y protenas en el cerebelo y el hipocampo, adems de producir una
lesin cerebral, dependiendo de la gravedad y la duracin. Extremas temperaturas de 49 a 50 grados
destruyen todas las estructuras celulares en cinco minutos.
Una revisin de reporte de casos sugiere una recurrencia del SNM entre un 30% y un 50% de los
pacientes despus del nuevo uso de antipsicticos. Este riesgo es independiente de la edad, el
gnero y el agente antipsictico usado durante el episodio inicial. Los factores que aumentan el
riesgo de recurrencia son:

1. Antipsicticos de alta potencia: si es necesario el uso de un antipsictico posterior a un

episodio de SNM, se recomienda uno de baja potencia con un aumento lento de la dosis
hasta llegar a la teraputica, con estricto control de sntomas y vigilancia peridica de la
creatinina-cinasa.
2. Corto tiempo en el intervalo entre el episodio del SNM y la reintroduccin de
neurolpticos: el riesgo es mayor si el neurolptico es reintroducido antes de completar la
resolucin del episodio de SNM. La ocurrencia es menor de forma significativa si el
antipsictico es reintroducido cinco das despus de la resolucin del episodio inicial. El
tiempo de reinstitucin de un rgimen, probablemente, debe ser extendido en casos de uso
de antipsicticos de depsito.
3. Altas dosis de antipsicticos: la reinstitucin satisfactoria de la medicacin puede ocurrir
cuando se inicia con una baja dosis de antipsictico. El escalonamiento gradual de la dosis
puede tener un beneficio clnico.
4. Uso concomitante de litio: el tratamiento con litio o un diagnstico de enfermedad bipolar
puede, por s solo, incrementar el riesgo de recurrencia.

BIBLIOGRAFIA.

E. Valvera, Mdico de psiquiatra de la Universidad de Costa Rica, Hospital Nacional

Psiquitrico. Mato 2012 email: evalveral@costarricense.cr
Mdico psiquiatra. Psicoanalista. Epidemilogo clnico. Coordinador del Programa de
Psiquiatra de Enlace, Departamento de Psiquiatra y Salud Mental, Departamento de
Epidemiologa Clnica y Bioestadstica, Pontificia Universidad Javeriana, Colombia.
Garca de Casasola Sanchez, Unidad de Medicna Interna, Hospital Alarcon de MadridEspaa. 2011.