INTRODUCCIN

El Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria (CENSA) dentro de sus misiones tiene

la fabricacin y comercializacin nacional e internacional de productos para uso
animal, vegetal y humano. Dentro de estos productos se destacan como los de
mayor impacto social, vigencia y niveles de produccin el Surfacen, STABILAK,
FemPure, CENMAST, y los productos derivados del mangle rojo (Rizhofora
mangle L.). Todos han sido evaluados y aceptados para su registro por las
Autoridades Regulatorias Cubanas.1,2
Uno de los principales requisitos que deben ser cumplidos en la fabricacin de estos
productos es la validacin, que no es ms que la accin documentada que
demuestra, de acuerdo con los principios de las Buenas Prcticas de Fabricacin
(BPF), que cualquier procedimiento, proceso, equipo, material, actividad o sistema
realmente brinda los resultados esperados y para ello cada organizacin productora
de medicamentos tiene que elaborar y ejecutar un Plan Maestro de Validacin
(PMV), donde se recojan todos los procesos, operaciones o procedimientos que
deben ser validados.3
En este trabajo se presenta la metodologa para elaborar el PMV del CENSA y su
aplicacin en el proceso de fabricacin de Surfacen, medicamento natural de uso
humano.

MTODOS
Para el diseo de la metodologa del PMV se siguieron los requisitos recomendados
en la Regulacin 16: 2006 de Buenas Prcticas de Fabricacin de Medicamentos 3 y
lo regulado dentro del Sistema de Gestin de la Calidad del CENSA.

RESULTADOS
Metodologa para elaborar y ejecutar el Plan Maestro de Validacin de
procesos del CENSA
Partes componentes:
1. Poltica de validacin y revalidacin: Declaracin concisa de lo que se persigue
con la validacin. Incluir una descripcin, misin y visin del CENSA, su ubicacin
y las plantas de produccin con que cuenta. Definir los diferentes objetivos que se
tienen en el centro desde el punto de vista productivo y de investigacin,
destacando la importancia de sus producciones y destino de estas. Se har
referencia a la poltica de calidad declarada en el Manual de la Calidad del CENSA.
Estos datos parecern en la primera pgina del PMV y se actualizarn anualmente.
2. Estructura organizativa de las actividades de validacin: Define la estructura y
responsabilidades de las personas en cargos relacionados con la actividad de
validacin.
La actividad de validacin en el CENSA est organizada a travs de una comisin
central donde se discute el PMV y todos los recursos para su cumplimiento (cuadro
1).

3. Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos que se deben validar:

Describe el objetivo de cada proceso a prevalidar, validar, revalidar o calificar y se
identifican por un cdigo de cuatro dgitos del consecutivo y el ao como se
muestra en el cuadro 2.

Cuadro 2. Ejemplo de las actividades, de revalidacin, validacin, revalidacin y

calificacin del PMV del 2008 para el producto Surfacen

Actividad

Objetivo

Cdigo

Prevalidacin

Limpieza y desinfeccin de
la centrifuga de flujo
continuo

Comprobar a travs de los ensayos de TOC y

conductividad que el procedimiento de
higienizacin de la centrfuga de flujo continuo
es vlido

01/08

Limpieza e higienizacin
del vestuario

Comprobar a travs de la prueba de esterilidad

que el procedimiento de higienizacin del
vestuario es vlido

02/08

Condiciones de traslado
del IFA

Comprobar a travs de la medicin de la

temperatura que las condiciones de traslado es
vlido

03/08

Condiciones de traslado
del producto final

Comprobar a travs de la medicin de la

temperatura que las condiciones de traslado son
vlidas

04/08

Validacin

Remocin viral

Demostrar la capacidad del proceso de remover

virus

05/08

Revalidacin

Limpieza e higienizacin
del rea asptica

Validar que los procedimientos de limpieza e

higienizacin cumplen los indicadores
establecidos para este tipo de rea a travs de

06/08

los controles ambientales y de superficies

Calificacin

Sistema de clima y
filtracin de aire de la
Planta de Inyectables

Calificar que se cumplen los indicadores

establecidos de temperatura, presin, velocidad,
integridad, clase, caudal, iluminacin y nivel de
ruido, entre otros

07/08

Equipos generadores de
fro utilizados en la
produccin, control y
almacenamiento de los
productos intermedios y
finales

Calificar que se cumple que los equipos

generadores de fro garantizan la conservacin
de los productos intermedios, finales y muestras
testigos

08/08

Clima de los locales de

centrifugacin

Calificar que se cumple con las condiciones de

temperatura y humedad requerida para los
locales donde se realiza la operacin de
centrifugacin de los lavados pulmonares de
cerdos

09/08

Calificacin de la campana
de extraccin utilizada en
el proceso de obtencin
del IFA

Calificar que se cumplen los indicadores

establecidos de presin, velocidad, iluminacin,
nivel de ruido

10/08

A partir de este punto la metodologa para elaborar el PMV ser mostrada a travs
de la calificacin del sistema de clima y filtracin de aire del rea asptica de la
Planta de Inyectables, utilizada en estos momentos para el montaje de la prueba de
Esterilidad del producto final Surfacen.
4. Documentacin, personal y capacitacin: Se definen todos los procedimientos,
registros y protocolos para cada actividad del PMV y todo el personal y su
capacitacin.
Todos los documentos sern elaborados teniendo en cuenta los requisitos y
formatos del sistema de documentacin del CENSA.
La actividad de validacin en el CENSA se rige por 6 procedimientos bsicos que
son:
Metodologa para la elaboracin del PMV: Este procedimiento establece la
metodologa para elaborar el PMV de los procesos (como el de fabricacin, limpieza,
esterilizacin, llenado estril, liofilizacin, entre otras), instalaciones y equipos

vinculados con la fabricacin de los productos del CENSA. No aplica para la

validacin de tcnicas analticas.
Procedimiento para elaborar los protocolos e informes de validacin: Establece el
formato y contenido de los protocolos de trabajo e informes de resultados de
validacin.
Procedimiento para la prevalidacin de los procesos: Establece las bases sobre las
cuales se puede efectuar la prevalidacin de los procesos del CENSA, con el objetivo
de conocer el estado actual del sistema y el cumplimiento de los prerrequisitos para
la validacin.
Calificacin de la operacin: Define cmo proporcionar una verificacin
documentada de que el sistema y los subsistemas empleados en un proceso u
operacin unitaria especfica se comportan de la forma esperada dentro de los
lmites y tolerancia previstos por sus suministradores y conforme a las
especificaciones de diseo del productor farmacutico.
Calificacin del desempeo: Proporcionar una verificacin documentada de que el
proceso hace lo que de l se espera de una manera efectiva y reproducible.
Calificacin de la instalacin: Verificacin documentada de que todos los aspectos
clave de la instalacin concuerdan con las intenciones de diseo aprobadas y que
las recomendaciones del fabricante han sido tenidas en cuenta.
En el caso de los protocolos tienen aspectos bien definidos como son: ttulo, datos
generales, participantes, introduccin, objetivos, diseo experimental (materiales
generales, mtodos, muestreos, muestras y tareas), documentacin, criterios de
evaluacin, modificaciones o desviaciones, cronograma y bibliografa. El informe
final de los protocolos tambin est estandarizado, el cual recoge los siguientes
aspectos: ttulo, cdigo dentro del PMV, tipo de actividad (prevalidacin, validacin,
revalidacin o calificacin), fecha de ejecucin, condiciones del ensayo, resultados,
conclusiones, cambios que se proponen, recomendaciones, reporte de
modificaciones o desviaciones y anexos.
El PMV declara a travs de un registro el personal que recibi capacitacin para
ejecutar los protocolos y procedimientos que interviene en cada validacin.
Todos los que participan en la actividad de validacin y calificacin tienen
anualmente que aprobar el curso de BPF y la capacitacin especializada la cual se
disea anualmente y se registra su cumplimiento.
5. Calificacin y verificacin: Se listan todos los equipos, sistemas, instrumentos
que intervienen en las actividades del PMV.
El responsable de Metrologa del CENSA, organiza la actividad anualmente y a
travs de contratos con las diferentes instituciones se realiza la planificacin de los
servicios de verificacin y calificacin. Los certificados correspondientes se archivan
en los expedientes tcnicos de los equipos e instrumentos que se utilizan.
6. Mantenimiento: El mantenimiento se realiza segn planificacin en el Plan Anual
de Mantenimiento del CENSA.
El CENSA cuenta con un sistema de mantenimiento asistido por computadora (MAC)
que permite programar el mantenimiento planificado y controlar el mantenimiento

correctivo (contra averas). A la vez que se actualizan los expedientes tcnicos

individuales por equipos. En el caso de la calificacin del sistema de clima y
filtracin de aire, se planifican todos los locales y equipos de forma concentrada en
un perodo que se hace coincidir con la parada de la produccin y despus se realiza
la recalificacin.
El MAC emite mensualmente las rdenes de trabajo de mantenimiento planificado
para cada equipo segn corresponda en su planificacin anual, que es el documento
donde se registra las operaciones de mantenimiento realizado. Esta orden lleva un
cdigo o nmero de serie que permite la trazabilidad de esta actividad. Todo esto se
archiva en el expediente individual del equipo.4
En el PMV aparecer en un registro, que recoger las rdenes de mantenimiento
ejecutadas y los trabajos realizados. El responsable de validacin del CENSA
supervisa la trazabilidad de la documentacin y las fechas planificadas y reales de
la ejecucin del mantenimiento.
7. Resumen de instalaciones, sistemas, equipos y procesos que se deben validar o
calificar.
La Planta de Inyectables del CENSA fue diseada y construida en 1996, segn los
requerimientos vigentes de BPP de productos estriles.5 Cuenta con los locales y
equipos que se muestran en el cuadro 3 y que anualmente reciben mantenimiento
constructivo y calificacin.

Las caractersticas tcnicas de los equipos son las siguientes: Split modificado
fabricado en frioclima, formado por unidad condensadora de 3 Tr, 220 v, 60 Hz, 3
, mdulo de ventilacin, cajn con filtros HEPA de un 99,99 % de eficiencia y
ventilador centrfugo para la extraccin. Banco de trabajo modelo KB6 horizontal y
un flujo laminar vertical de techo modelo BV 24 que garantiza clase 100 dentro de
cortinas.
8. Planificacin y calendario: Cada actividad de validacin, revalidacin o calificacin
se planificar desde inicio del ao, describiendo un cronograma detallado de

aprobacin, ejecucin y conclusiones de cada actividad. Aparecern claramente las

fechas, tiempo de duracin, responsable y entrega de la documentacin.
A travs de un contrato establecido con el Grupo Nacional de Validacin se
planifican las fechas y actividades que requieren ser calificadas anualmente.
9. de identificar cambios se seguir lo establecido en el procedimiento y registros
que estn aprobados dentro del Sistema de Gestin de la Calidad del CENSA. En el
PMV se podrn listar a partir del informe final de resultados y se recogern los
cambios por cada una de las etapas o actividades de validacin.
En caso de identificar cambios se debe proceder a la toma de acciones correctivas y
su seguimiento.
10. Referencia de los resultados de validaciones anteriores: Definir todos los
documentos relacionados con la actividad de validacin y calificacin previas al PMV
vigente.
11. Cumplimiento: Recoger si lo planificado en el PMV se cumpli, las desviaciones
y causas de estas con el nivel de aprobacin adecuado.
12. Conclusiones: Permitir conocer de forma resumida si los procesos validados
estn bajo control, y los resultados ms relevantes. Deber precisar la realizacin
de acciones correctivas y preventivas, las que se documentan segn procedimientos
y registros especficos del Sistema de Gestin de la Calidad del CENSA y se da
seguimiento por la Comisin Central de Validacin.
Este aspecto se redacta en forma de texto claro y conciso, de manera que permita
conocer si se cumplieron o no los objetivos y el anlisis de los incumplimientos.
Este resultado es transferido a la Revisin Anual de Producto (RAP).
13. Tribucin: Establecer y registrar a quienes se les circula el PMV y sus
conclusiones.

DISCUSIN
El CENSA desde el 2000 cuenta con un Sistema de Validacin de Procesos que
abarca desde la elaboracin del PMV como documento rector de la actividad, hasta
la aprobacin y emisin del certificado de Validacin.6
A partir del 2006 se aprueba una nueva edicin de las "Directrices sobre buenas
prcticas de fabricacin de productos farmacuticos" (Reg 16:2006), donde se
definen por primera vez los elementos clave que debe contener el PMV.
Actualmente en el mbito nacional estos requisitos se exigen solo para los
medicamentos de uso humano, por lo que en el CENSA el PMV se concentra
fundamentalmente en el producto Surfacen.
Anualmente se disea y ejecuta un PMV que permite demostrar la capacidad de
proporcionar de forma continuada y reproducible, que todos los lotes de Surfacen
son homogneos de acuerdo con sus especificaciones de calidad.7 El PMV es
elaborado, revisado y aprobado por el Responsable de Validacin, Director de
Calidad y Director General respectivamente en la pgina inicial de cada uno de los
documentos que lo componen como se exige en los requisitos de la documentacin
del Sistema de Calidad del CENSA.

Esta nueva metodologa para elaborar y ejecutar el PMV ha sido imprescindible para
profundizar en el conocimiento del proceso de fabricacin, logrando detectar y tener
bajo control los puntos crticos que puedan incidir en la calidad del producto final.
En conclusin, el CENSA cuenta con una metodologa para la elaboracin del Plan
Maestro de Validacin para el diseo y ejecucin de las validaciones de los procesos
de produccin segn plantean las Buenas Prcticas de Fabricacin, teniendo en
cuenta las exigencias actuales.

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Daz E, Alfonso W, Montes de Oca N, Travieso MC, Abeledo MA, Blanco O.
Surfacen;: Desarrollo a ciclo completo de un producto farmacutico cubano.
Premio anual de la salud 2006. 31a. La Habana: Editorial Ciencias Mdicas
(Ecimed); 2007. p. 72-82.
2. Ceballos M, Tizol G, Martn AI, Clerg L, Montes de Oca N. La investigacin y la
obtencin de productos tangibles al servicio de la salud animal, vegetal y humana
en el CENSA. Rev Salud Animal. 2009;1.
3. CECMED: Regulacin 16: 2006. Buenas Prcticas de Fabricacin de
Medicamentos Farmacuticos. La Habana: CECMED; 2006. p. 57.
4. Roque E. Diseo e implantacin de un Sistema de Calidad en la Direccin
Tecnolgica del CENSA. Tesis de Maestra en Calidad. La Habana: ISPJAE; 1998.
p.70.
5. CECMED. NC 26-211: 1992. Buenas Prcticas de Produccin. Normas Cubanas.
1992.
6. Cruz S, Villoch A, Roque E, Gmez JR. Validacin de procesos en el CENSA. Rev
Salud Animal. 2000;22(2):116-21.
7. Rivern Y, Montes de Oca N, Travieso MC, Alfonso W, Daz E, Gonzlez D, et al.
Validacin de puntos crticos en la produccin de Surfacen. Rev Cubana Farm
[revista en la Internet]. 2009 Ago [citado 2010 Ene 10] ; 43(2): Disponible
en: http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S003475152009000200008&lng=es
Recibido: 8 de diciembre de 2009.
Aprobado: 14 de enero de 2010.
Dra. C. Nivian Montes de Oca Martnez. Centro Nacional de Sanidad Agropecuaria
(CENSA). Apartado 10, San Jos de las Lajas, La Habana, Cuba. Correo
electrnico: nivian@censa.edu.cu