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10 1016@j Med 2015 12 004 PDF
10 1016@j Med 2015 12 004 PDF
Insulinoterapia
A. Preza,b y L. Mendozaa
a
Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona. Espaa. bUniversitat Autnoma de
Barcelona (UAB). CIBER de diabetes y Enfermedades Metablicas (CIBERDEM). Barcelona. Espaa.
Palabras Clave:
Resumen
- Diabetes
El tratamiento con insulina es un componente esencial de la terapia en los pacientes con diabetes
tipo 1. En los pacientes con diabetes tipo 2, la insulinoterapia es una opcin teraputica en cualquier fase evolutiva de la enfermedad y, dada la naturaleza progresiva, muchos pacientes requieren insulina en las etapas avanzadas de la enfermedad. Desde el descubrimiento de la insulina y,
especialmente desde el conocimiento de la secrecin fisiolgica de la insulina, los avances en la
insulinoterapia en general y de forma particular en el desarrollo de los preparados de insulina resultan espectaculares. En la actualidad, disponemos de una amplia gama de preparaciones de insulina con diferentes perfiles de actividad farmacolgica, que permiten disear pautas de insulina
adaptadas a las necesidades individuales de cada paciente. En esta actualizacin se describen los
preparados de insulina actualmente disponibles, las principales pautas de administracin y su indicacin y utilizacin en los pacientes con diabetes.
- Insulina
- Tratamiento con insulina
- Pautas de insulina
Keywords:
Abstract
- Diabetes
Insulin therapy
- Insulin
Insulin is an essential component of therapy in patients with type 1 diabetes. In patients with type 2
diabetes, insulin therapy is a therapeutic option at any stage of the disease and, given the progressive nature, many patients require insulin in the advanced stages of the disease. Since the discovery of insulin, and especially from the knowledge of the physiological insulin secretion, advances
in insulin therapy in general, and particularly in the development of insulin preparations have been
spectacular. At present, we have a wide range of insulin preparations with different profiles of
pharmacological activity that allow us to design insulin regimens tailored to the individual needs of
each patient. This article reviews insulin preparations currently available, the main management
guidelines and the indications for insulin use in patients with diabetes.
- Insulin therapy
- Insulin regimens
Medicine. 2015;11(92):5510-8
INSULINOTERAPIA
70
Niveles normales de
insulina libre (media)
60
Insulina (mU/l)
Comidas
50
40
30
20
10
0
0600
0900
1200
Desayuno Comida
2400
0300
0600
En la diabetes de tipo 1, enfermedad autoinmune crnica, hay una destruccin de las clulas E que lleva a la deficiencia absoluta de insulina. Sin embargo, la prdida de la
secrecin de insulina es heterognea en la poblacin con
diabetes tipo 1, y los estudios ms recientes muestran que la
mayora de los individuos con diabetes tipo 1 tienen secrecin de insulina residual en el momento del diagnstico y
1-2 aos despus del mismo7,8. Por otra parte, dado que las
clulas D secretoras de glucagn siguen siendo funcionales y
que el efecto paracrino inhibitorio de las clulas E se pierde,
existe hiperglucagonemia. En etapas ms tardas de la diabetes existe un deterioro en la secrecin de glucagn, lo que
conlleva un aumento en el riesgo de episodios hipoglucmicos9. Finalmente, aunque la resistencia a la insulina no es un
defecto metablico primario en la DM1, algunos pacientes
tienen menor sensibilidad a la insulina debido, probablemente, a una combinacin de factores que incluyen la va de administracin de la insulina que tiene como resultado niveles
suprafisiolgicos de insulina exgena, las respuestas de glucagn inapropiadas, el aumento de peso y los factores genticos y ambientales que contribuyen a la diabetes tipo 2 y que
pueden estar presentes en los individuos con diabetes tipo 1
(diabetes doble).
En los pacientes con DM2, la resistencia a la insulina es
una caracterstica fundamental que afecta al hgado, msculo,
tejido adiposo y miocardio, dando como resultado la sobreproduccin de glucosa y subutilizacin de la misma. Este
factor fisiopatolgico suele mantenerse constante a lo largo
de la evolucin de la diabetes tipo 2. En contraste con los
pacientes con DM1, generalmente mantienen la secrecin de
insulina durante muchos aos, pero la respuesta de las clulas E a la glucosa es menor que la requerida para mantener la
euglucemia. Sin embargo, la prdida continua de la funcin de
las clulas E pancreticas es lo que le confiere la condicin
de enfermedad progresiva, y es responsable de que muchos
pacientes finalmente requieran insulina de forma indefinida
para controlar su hiperglucemia10. El United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) demostr que hay un declive
inexorable en funcin de las clulas E con el tiempo, indeMedicine. 2015;11(92):5510-8
5511
Evolucin de la insulinoterapia
La historia de la insulinoterapia se inici con el descubrimiento de la insulina en 1922. Las insulinas iniciales procedan de
la purificacin de pncreas porcino y bovino, y los pacientes
requeran varias dosis al da de insulina para controlar la hiperglucemia. Los efectos clnicos de la insulina en pacientes con
DM1 fueron dramticos, pero aparecieron dificultades relacionadas con el perfil de accin de los preparados (insulina
regular), que requera varias administraciones al da y no permita imitar el perfil de la insulina endgena y las reacciones
alrgicas, ya que el origen de la insulina no era humano. En las
siguientes dcadas, la investigacin se focaliz en solucionar
estas cuestiones. Entre 1936 y 1950 se desarrollaron las insulinas de accin retardada (intermedia y larga duracin) ampliamente utilizadas durante muchos aos en 1-2 dosis diarias y la
insulina neutral protamina Hagedorn (NPH) que an se sigue
utilizando en la actualidad. Paralelamente, los preparados se
fueron purificando, para evitar los abscesos y reacciones locales, hasta obtenerse la insulina humana recombinante a finales
de los 70. Estas mejoras en los preparados de insulina, junto a
los avances en la monitorizacin de la glucemia, el conocimiento de la secrecin fisiolgica de la insulina y la constatacin de la elevada prevalencia de complicaciones tardas y su
relacin con el control glucmico en los estudios epidemiolgicos en los aos 70 estimul el desarrollo de pautas de administracin de insulina ms fisiolgicas con el objetivo de obtener un control ms estricto de la glucemia y prevenir la
aparicin y progresin de las complicaciones tardas. Estas
pautas denominadas intensivas incluan mltiples dosis de insulina subcutnea (regular preprandial y NPH por la noche) o
1921
Descubrimiento
de la insulina
1920
1936
Insulina +
protamina (accin
intermedia)
1930
1940
1946
Insulina NPH
5512
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En la actualidad, disponemos de preparados de insulina humana obtenida mediante tcnicas de DNA recombinante, y
de anlogos de insulina humana en los que se ha alterado la
estructura de la molcula para modificar las propiedades farmacocinticas, afectando fundamentalmente la absorcin a
nivel del tejido subcutneo13. Ello permite disponer de una
amplia gama de preparaciones de insulina con diferentes
perfiles de actividad farmacolgica (tabla 1) que permiten
disear diferentes pautas de insulina.
Tipos de insulina
Insulinas de accin rpida o insulinas prandiales
Las insulinas de accin rpida se administran por va subcutnea antes de las comidas (bolos) para cubrir los requeri-
1979
Insulina
humana
recombinante
1952
Insulinas
Lente
1950
1960
1970
1980
1978
Primera bomba de
insulina subcutnea
Resto de anlogos
1996
Primer anlogo de accin rpida
(2000: aspart,
de accin
2004: glulisina)
rpida (lispro)
1990
2000
2010
2000
2005
Primer anlogo Insulina
de accin lenta determir
(glargina)
2014
Insulina glargina U:
300, lispro pegilada,
degludec
INSULINOTERAPIA
TABLA 1
Inicio
Pico
Duracin
Nombre comercial
Accin prolongada
Glargina
2-4 h
No
20-24 h
Lantus
Detemir
1-3 h
6-8 h
18-20 h
Levemir
NPH
2-4 h
4-10 h
10-18 h
Insulatard
NPL
2-4 h
4-10 h
10-18 h
Humalog basal
Regular
30 min
2-4 h
4-8 h
Actrapid
Aspart
5-15 min
0,5-2 h
3-5 h
Novorapid
Lispro
5-15 min
0,5-2 h
3-5 h
Humalog
Glulisina
5-15 min
0,5-2 h
3-5 h
Apidra
Accin intermedia
Humulina NPH
Accin rpida
Premezclas de insulina
30% Aspart/70% NPH
5-15 min
1-4 h (dual)
10-16 h
Novomix 30
5-15 min
1-4 h (dual)
10-16 h
Humalog Mix 25
5-15 min
1-4 h (dual)
10-16 h
Humalog Mix 50
75% Lispro/25%NPL
5-15 min
1-4 h (dual)
10-16 h
Humalog Mix 75
30 min
2-4 h (dual)
10-16 h
Mixtard 30
mientos prandiales de insulina y evitar la hiperglucemia posprandial. Tambin son los preparados utilizados para corregir
la hiperglucemia, administrados por va subcutnea, intramuscular o intravenosa. Disponemos de la insulina humana
regular y los anlogos de insulina de accin rpida.
La insulina regular humana inyectada por va subcutnea
tarda unos 30 minutos en iniciar su accin, el pico de la accin se alcanza a las 2-4 horas y la duracin es de unas 6 a 8
horas. Cuanto mayor es la dosis de insulina, ms tardo es el
pico y mayor la duracin del efecto. El perfil de insulina obtenido es por tanto inadecuado para cubrir la excursin glucmica de una ingesta, lo que conlleva riesgo de hiperglucemia inmediata posingesta y de hipoglucemia tarda. Una
prctica habitual es recomendar la inyeccin 30 minutos
antes de la ingesta de hidratos de carbono, lo que condiciona
la adherencia por un problema de comodidad y calidad de
vida de los pacientes.
Los anlogos de insulina de accin rpida son formulaciones de insulina humana con modificaciones en la estructura de aminocidos que permiten una disolucin ms rpida
de la insulina en monmeros, logrando disminuir el tiempo de absorcin. Tienen un inicio de la accin de 5 a 15 minutos, pico de accin a 0,5-2 horas y duracin de la accin de
unas 3-5 horas. La duracin de la accin aumenta al incrementar la dosis. Comparados con la insulina regular, los anlogos de accin rpida logran conseguir un menor pico de
glucemia posprandial con un menor riesgo de hipoglucemia
posprandial tarda14.
Insulinas de accin intermedia y premezclas de insulina de
accin intermedia y rpida
Las insulinas de accin intermedia (insulina NPH e insulina
lispro/protamina NPL) tienen un inicio de la accin a las
1-2 horas, pico de accin a las 4-10 horas y duracin de la
5513
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general, se recomienda una pauta de insulinoterapia intensiva con pauta basal-bolo mediante cuatro inyecciones
diarias o la infusin subcutnea continua de insulina mediante bomba de infusin. Las razones en las que se sustenta esta recomendacin incluyen la mayor eficacia de
estas pautas en el control glucmico y la prevencin de las
complicaciones12, as como permitir a los pacientes una
mayor flexibilidad en los horarios de la ingesta y la cantidad de carbohidratos de la misma, y la adaptacin a los
cambios en la actividad fsica y en los horarios21. Los principales inconvenientes son el que se requiere mayor frecuencia en los controles de glucemia capilar, ms conocimientos y atencin al control de su diabetes por parte del
paciente y necesidad de seguimiento por personal experto.
Las pautas denominadas convencionales con 2 dosis de
insulina se utilizan en pacientes seleccionados en los que
se considera que los regmenes intensivos no tendrn xito por razones de comprensin o cumplimiento de la misma.
INSULINOTERAPIA
TABLA 2
NPH
Glargina/detemir
8:00
8:00
Indicacin: pacientes con diabetes tipo 2 no controlados con frmacos no insulnicos y glucemia basal preprandiales
En general: mantener los hipoglucemiantes orales y distribuir la dieta en 3 tomas
Pauta inicial: iniciar con dosis bajas (10 UI o 0,1-0,2 UI/kg) antes de la cena (insulinas basales) o al acostarse (NPH/NPL)
Controles de glucemia: en ayunas/1-2 das hasta ajustar la dosis; posteriormente 2-3/semana en ayunas y 1-2/mes antes de la cena
Ajustes de la dosis
Aumentar (preferible el propio paciente) 2-4 unidades/2-3 das hasta alcanzar el objetivo de glucemia basal establecido para el paciente (en general 80-130 mg/dl)
Reducir la dosis (preferible el propio paciente) 2-4 unidades si hipoglucemia/glucemias bajas nocturnas o antes del desayuno
Reducir el secretagogo (sulfonilurea, repaglinida) si hipoglucemia o glucemias bajas durante el da
Sospecha de fracaso o insuficiencia de la pauta: glucemia basal adecuada e hiperglucemia diurna
Pauta de insulina basal-bolo
AR
AR
AR
8h
14 h
21 h
Glargina/detemir
8h
Indicacin: a) pacientes con diabetes tipo 1; b) pacientes con diabetes tipo 2 tratados con insulina basal que presentan glucemia basal adecuada pero con glucemias preprandiales y/o
posprandiales elevadas; c) pacientes con diabetes tipo 2 cuando el control es deficiente con 2 dosis; d) situaciones en las que se sospeche insulinopenia marcada (cetosis, prdida de
peso espontnea) y/o predominio de la hiperglucemia diurna (basal < preprandiales); e) paciente hospitalizado
En general: mantener metformina/pioglitazona y suspender los secretagogos. Valorar individualmente otros frmacos no insulnicos. Distribuir la dieta en 3 tomas
Pauta inicial
Insulina basal previa: mantener la insulina basal y metformina/pioglitazona y aadir un 10% de la dosis basal antes de cada comida en forma de un anlogo de insulina rpida
Dos dosis de insulina previas: dosis total previa: 50% como insulina basal y 50% como insulina prandial, dividida en las 3 comidas
No insulina previa: 0,3-0,5 UI/kg/da (DM2) y 0,5-0,7 UI/kg/da (DM1): 50% como insulina basal y 50% como insulina prandial, dividida en las 3 comidas
Controles de glucemia: 3 glucemias preprandiales y 1 glucemia al acostarse o posprandial
Ajustes de la dosis
Basal: ver pauta de insulina basal
Bolo
Aumentar la dosis (1 UI/2-3 das) hasta alcanzar glucemias preprandiales siguientes: 80-130 mg/dl y posprandiales (objetivo secundario) < 180 mg/dl
Reducir la dosis (1 UI) si hipoglucemias o glucemias bajas, desde la administracin de la dosis a modificar hasta la siguiente dosis
Dos dosis de insulina NPH/NPL o premezclada antes del desayuno y cena
Mix30 o Mix25
NPH
AR
8:00 14:00 21:00
AR
24:00
4:00
21:00
24:00
4:00
8:00
Indicacin: pacientes con diabetes tipo 2 e insuficiente control con insulina basal o indicacin por sospecha de insulinopenia (cetosis, prdida de peso espontnea) y/o predominio de la
hiperglucemia diurna (basal < preprandiales)
En general: mantener metformina/pioglitazona y suspender los secretagogos. Valorar individualmente otros frmacos no insulnicos. Dieta en 4 o 5 tomas, con 2 desayuno y colocacin al
acostarse (sobre todo en pacientes delgados)
Pauta inicial: 0,3-0,5 U/kg/da: 60% en el desayuno y 40% en la cena
Controles de glucemia: antes del desayuno y de la cena cada da, y antes de la comida o posprandial 1-2 das a la semana
Ajuste de las dosis
Aumentar: la dosis del desayuno (2-4 UI) hasta que la glucemia antes de la cena est en el objetivo establecido para el paciente (en general 80-130 mg/dl) y la dosis de la cena, (2-4 UI)
hasta que la glucemia de antes del desayuno est en el objetivo establecido para el paciente (en general 80-130 mg/dl)
Reducir: la dosis del desayuno (2-4 UI) si glucemias bajas o hipoglucemias diurnas y la dosis de la cena (2-4 UI) si glucemias bajas o hipoglucemias nocturnas
Sospecha de fracaso de la pauta: HbA1c elevada y glucemias basales y antes de la cena < antes de la comida
DM1: diabetes mellitus tipo 1; DM2: diabetes mellitus tipo 2.
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nes para el uso de otros frmacos hipoglucemiantes y en cir1. Cuando no se logran los objetivos de control deseados
cunstancias en las que los requerimientos de insulina pueden
con dos o ms hipoglucemiantes no insulnicos. Aunque la
variar ampliamente a lo largo de las 24 horas. Entre las situainsulina puede estar indicada como primer y segundo frmaciones ms frecuentes se incluye la gestacin, la insuficiencia
co hipoglucemiante, la indicacin en la mayora de los paheptica o renal, la hospitalizacin, el ayuno prolongado por
cientes con diabetes tipo 2 es como tercer o cuarto frmaciruga u otros procedimientos, y el tratamiento con dosis
co y, en general, en esta fase debe considerarse definitiva, ya
elevadas de glucocorticoides.
que suele reflejar la progresin de la enfermedad. Sin embarLa monodosis nocturna de insulina de accin intermedia
go, dada la escasez de ensayos comparativos de eficacia a
o de larga duracin es la pauta inicial de eleccin en la malargo plazo, hay que considerar las ventajas y desventajas
yora de los pacientes por ser simple, segura y eficaz, aunque
de cadfiga opcin para un determinado paciente. Cuanto
transitoriamente, en la mejora del control glucmico19. El
ms elevada es la HbA1c, la probabilidad de requerir insulina como segundo o tercer frmaco es mayor. Hay que tener
objetivo de la insulina basal es suprimir la produccin de
en cuenta que la reduccin promedio de la HbA1c con frglucosa heptica y la mejora de la hiperglucemia en ayumacos no insulnicos es de aproximadamente un 1% y, por
nas, por lo que resulta ms eficaz en los pacientes en los
que predomina la hiperglucemia basal. Por el contrario,
lo tanto, es poco probable alcanzar el objetivo con estos frcuando predomina la hiperglucemia pre y posprandial, las
macos cuando la HbA1c es 8,5%29.
probabilidades de xito son escasas y deberemos plantear
2. Ante la presencia de hiperglucemia grave (glucemia suotras opciones. En fases posteriores, cuando la secrecin de
perior a 300 mg/dl, HbA1c mayor de 10% y/o sntomas cardinales de hiperglucemia). En estas situaciones, independienla insulina est ausente o muy reducida, al igual que ocurre
temente de la fase evolutiva de la enfermedad, el tratamiento
en la diabetes tipo 1, es necesaria la sustitucin total de la
secrecin de la insulina. Las opciones de insulinoterapia en
con insulina sola o en combinacin con otros hipoglucemianestas fases evolucionadas de la enfermedad son las pautas con
tes es el de eleccin, y es obligatorio para los pacientes con
dos dosis de insulina de accin intermedia (NPH, NPL) o
caractersticas catablicas o cetonuria. Dependiendo de la
bifsica (dos dosis de insulina con mezcla fija de accin interfase evolutiva de la enfermedad, el tratamiento con insulina
media y de accin rpida), y las pautas basal-bolo con anloser definitivo o transitorio. Una situacin frecuente en la
gos de insulina de accin prolongada y accin rpida. Finalque el tratamiento con insulina suele ser transitorio es el diagmente, una tercera opcin eficaz a corto plazo es la adicin
nstico de la diabetes con hiperglucemia severa sin acidosis.
de un agonista del receptor de GLP130. Esta opcin puede
En esta situacin, el principal componente de la hiperglucemia es generalmente la glucotoxicidad que es reversible con la
resultar atractiva de forma transitoria en los pacientes obesos
optimizacin del control, lo que debe considerarse en la seleccon marcada resistencia a la insulina y con secrecin de insucin del tratamiento. Las opciones teraputicas ms utilizadas
lina relativamente conservada. En la figura 3 se muestra la
son la insulinizacin completa y la transferencia en pocas sepotencial evolucin secuencial de las pautas de insulina.
manas a hipoglucemiantes orales, el tratamiento con hipogluLas pautas con dos dosis de insulina de accin intermedia
cemiantes no insulnicos, y la combinacin de ambos trata(NPH, NPL) o bifsica, por el perfil de accin de las insulimientos. Las ventajas de la insulinizacin completa es la rpida
nas, condicionan niveles bajos de insulina antes del desayuno
eficacia para corregir la hiperglucemia, pero requiere mayor
y de la cena, e hiperinsulinemia antes de la comida y en la
educacin del paciente y realizar la transferencia a hipoglucemadrugada, lo que conlleva riesgo de hipoglucemia en la mamiantes no insulnicos en pocas semanas. La utilizacin de
drugada y antes de la comida, y de hiperglucemia basal y
hipoglucemiantes no insulnicos solos
(se recomienda incluir secretagogos por
la mayor rapidez de accin y el efecto
sobre la secrecin de insulina) es ms
Basal-bolo
fcil y probablemente es el tratamiento
definitivo, pero tardan ms en controlar
la hiperglucemia. La combinacin de
Basal
AR
AR
AR
hipoglucemiantes no insulnicos e insulina basal permite instaurar el trata8h
14 h
21 h
8h
miento que consideramos que el paciente requerir cuando se resuelva la
Basal + A-GLP1
situacin de glucotoxicidad, y a la vez
corregir de forma rpida la hiperglucemia. Adems, este esquema facilita la
NPH + AR
NPH + AR
transicin, ya que la dosis de insulina se
NPH
reduce segn la glucemia basal hasta retirarla, lo que suele ocurrir en 1-3 semanas, cuando mejora la glucotoxicidad y
el efecto de los hipoglucemiantes no
Fig. 3. Evolucin secuencial del tratamiento con insulina en la diabetes tipo 2. AR: anlogo de insulina rpiinsulnicos es mximo.
da; a-GLP1: agonistas del receptor del pptido similar al glucagn 1.
3. Cuando existen contraindicacio5516
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INSULINOTERAPIA
TABLA 3
Ventajas
Desventajas
Simple
Eficacia temporal
Comentarios
Fcil transferencia de hipoglucemintes no
insulnicos a insulina
Eficaz en pacientes con predominio de la
resistencia a la insulina e hiperglucemia basal
No requiere suplementos de carbohidratos o solo
antes de acostarse (NPH/NPL)
Dos dosis
Simple
NPH/NPL con/sin
insulinosensibilizadores
Falta de flexibilidad
Eficacia temporal
Riesgo de hipoglucemias antes de la comida y en
la madrugada
Simple
Basal-bolo con/sin
insulinosensibilizadores
Falta de flexibilidad
Flexibilidad
Ms compleja
Control ptimo
4 inyecciones al da
resumen las ventajas e inconvenientes de las principales pautas de insulina en los pacientes con diabetes tipo 2.
El futuro de la insulinoterapia
Como hemos visto, desde el descubrimiento de la insulina, los avances logrados en esta rea son muy relevantes e
incluyen la sntesis de anlogos de insulina humana mediante tecnologa recombinante que han permitido desarrollar pautas de insulina que dejan imitar los perfiles fisiolgicos de insulina, as como sistemas de administracin
de insulina y para la automonitorizacin de la glucemia ms
cmodos, precisos y seguros. Todo ello ha facilitado en gran
medida la eficacia y seguridad del tratamiento con insulina,
pero sigue siendo una terapia de naturaleza invasiva y con
limitaciones que, en gran medida, estn relacionadas con
su administracin sistmica, que impide imitar la relacin
de la accin heptica/accin perifrica de la insulina fisiolgica, y la ausencia de mecanismos automticos de autorregulacin que permitan la liberalizacin de insulina de
acuerdo con los niveles de glucemia.
El objetivo ideal de la insulinoterapia sera eliminar la
necesidad de la administracin exgena de insulina y recuperar la capacidad de los pacientes para producir y utilizar su propia insulina. Aunque la consecucin de este
objetivo en su totalidad no parece actualmente posible, se
estn realizando avances relevantes en el denominado
pncreas artificial con sistema de asa cerrada, y se investigan nuevas vas de administracin con capacidad para reducir la glucemia de forma eficaz y predecible, incluyendo
las vas transdrmica, oral, pulmonar, nasal, ocular y rectal.
Sin embargo, el progreso ms inmediato tiene que ver
con el desarrollo de nuevas insulinas con propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas que se acercan al ideal
de insulina basal (accin hipoglucemiante continua y plana durante ms de 24 horas en todos los pacientes y con
una baja variabilidad da a da) como la insulina deglucec,
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5517
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.
12.
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16.
17. tt
18. t
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