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Servicio de Pediatra y Ciruga
Infantil
REVISIN BIBLIOGRFICA
La Serena
2
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RESUMEN
La otitis media aguda es una de las infecciones ms frecuentes de la edad peditrica
para la que
se prescriben antibiticos. Generalmente se asocia a infecciones agudas del tracto
respiratorio alto,
y por lo tanto los agentes etiolgicos son similares, siendo Streptococcus pneumon
iae, Haemophilus
influenzae, y Moraxella catarrhalis los patgenos ms frecuente. El diagnstico se rea
liza por medio
de la historia clnica asociado a los hallazgos caractersticos de la membrana timpni
ca mediante
neumo-otoscopia. La caracterstica ms importante es el abombamiento timpnico lo que
implica
presencia de efusin del odo medio. Si bien se ha descrito la resolucin espontnea en
aprox. 8090% de los casos, se puede establecer el tratamiento en base a dos estrategias:
observacin clnica
por 48 horas -en pacientes que cursan cuadros clnicos leves o sin complicaciones, o inicio precoz
de antibiticos empricos en pacientes menores de 6 meses, paciente entre 6 meses y
2 aos con
diagnstico certero o bien, pacientes con presentacin clnica severa. Los antibiticos
recomendados son Amoxicilina en altas dosis y, como alternativas, se sugieren lo
s macrlidos,
clindamicina y cefalosporinas.
Hospital San Juan de Dios
Servicio de Pediatra y Ciruga
Infantil
La Serena
3
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1. INTRODUCCIN
En la edad peditrica, las infecciones
respiratorias altas corresponden a un
gran porcentaje de los motivos de
consultas dentro de los servicio de
urgencias a nivel mundial, y con ello
se convierten en una gran inversin en
cuanto a costos, tanto econmicos
como sociales.
Una de las consultas ms frecuentes
dentro de la pediatra ambulatoria, es
la Otitis Media Aguda, sobretodo en
la poblacin menor de 6 aos.
Aunque a simple vista, el diagnstico
parezca no ofrecer mayores
dificultades, pueden existir fallas
debido a diversos motivos tales como
inexperiencia del examinador,
dificultad para observar el tmpano
debido a descamacin o cerumen,
insuficiencia de herramientas
necesarias, etc. La importancia de
esta patologa radica en su
frecuencia y tambin en que es uno
de los motivos por los cuales se
indican terapias antibiticas, que
como veremos, en algunos casos
podran obviarse y as reducir gastos,
resistencias y reacciones adversas.
Adems, tras ella existe diferentes
complicaciones que de no ser
advertidas pueden implicar
consecuencias severas para el
paciente peditrico.
2. DEFINICIN
La otitis media aguda (OMA) se
define como la presencia de efusin
timpnica, demostrada por neumootoscopia, nivel hidroareo o
impedanciometra, acompaada de
signos y sntomas de inflamacin
aguda del odo medio. Los sntomas
ms caractersticos son otalgia, fiebre
e irritabilidad; y los signos clsicos son
otorrea y/o alguna de las siguientes
son otorrea y/o alguna de las
siguientes alteraciones de la
membrana timpnica: inflamacin,
engrosamiento y/o abombamiento,
opacidad, presencia de bulas,
3. EPIDEMIOLOGA
La OMA es el diagnstico ms
frecuente en nios dentro de las
consultas mdicas y razn muy
comn para la administracin de
antibiticos. [2,3,4]. Esta puede ocurrir
a cualquier edad, pero tiene mayor
4
frecuencia adentro de la poblacin
peditrica. [2]
Segn revisiones, existe un pico de
mayor incidencia que es entre los 6 y
11 meses. Durante el primer ao de
vida, entre el 19-- 62% de los nios ha
tenido por lo menos un episodio de
otitis media aguda (OMA). A la edad
de 3 aos, entre el 50 y el 85% ha
tenido por lo menos un episodio de
OMA. A los 5 aos, la incidencia
acumulada muestra que entre el 60 y
90%, habra tenido episodios de OMA.
[4]. Adems, esta es ligeramente ms
comn en nios que en nias. [2].
Las infecciones del odo medio
ocurren ms a menudo en los meses
de invierno, correspondientes al peak
de incidencia de infecciones
respiratorias altas
Cabe mencionar tambin, que
existen numerosas caractersticas
intrnsecas que predisponen a los
individuos a infecciones del odo
medio, destacando entre estas la raza
(ej. Nativos americanos, esquimales,
aborgenes australianos),
anormalidades anatmicas y
fisiolgicas (ej. Fisuras palatinas o
disfuncin de trompa de Eustaquio),
estados de inmunodepresin o
inmunosupresin, tumores
nasofarngeos, Sd de Down y ms. [5]
Existen factores externos que
aumentan la incidencia de OMA.
Nios que viven hacinados o que
asisten a guarderas, tiene ms
probabilidades de desarrollar OMA.
Tambin, los estudios revelan que
aquellos con alimentacin materna
por al menos 3 meses, tienen menor
riesgo de otitis media con efusin
durante el primer ao de vida.
Otro factor que ha repercutido sobre
la incidencia de OMA en la edad
peditrica, es la inclusin de la
vacuna antineumoccica conjugada
heptavalente (PCV7), la cual ha
reducido de forma general entre un 6
y 7% la incidencia de esta patologa y
al menos una reduccin de 34% en
OMA neumoccica. Posteriormente,
5
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diferencias.JPG
a factores tanto anatmicas, tales
como la menor angulacin y longitud
de la Trompa de Eustaquio en los
lactantes en comparacin a adultos
[Fig.2.], como a factores de
inmadurez inmunolgica
5. FISIOPATOLOGA
El odo medio es una caja estrecha
formada por diferentes elementos
6
http://pharmacius.com/wordpress/wp-content/uploads/2012/07/otitis-media-aguda.jp
g
anatmicos-funcionales, lo que
incluye la mucosa nasal, la
nasofaringe y la Trompa de Eustaquio,
la que cumple funciones de
ventilacin, drenaje y proteccin.
La patogenia de la OMA involucra
una serie de sucesos. El cuadro inicia
con el antecedente de un evento, la
mayora de las veces infeccione viral
del tracto respiratorio superior o
alergia, lo que provoca congestin e
inflamacin de la mucosa que
revisten las estructuras involucradas
con la consiguiente acumulacin de
secreciones del odo medio.
Posteriormente se produce una
colonizacin por otopatgnos. El
crecimiento bacteriano da lugar a la
supuracin y los signos clnicos
clsicos de OMA. El derrame puede
persistir semanas e inclusos meses
posterior a la resolucin de la
infeccin. (Fig. 3) [3]
7
Tabla 1. Organismos en Otitis Media Aguda
mastoiditis y bacteremia.
Actualmente alrededor del 50% de las
cepas de S. pneumoniae han perdido
sensibilidad a la penicilina [6],
principalmente a travs de
mutaciones de protenas de unin
que se encuentran en la pared de la
bacteria. El rol de S. pneumoniae
resistente a PNC en las eventuales
fallas de tratamiento en infecciones
respiratorias ha sido la principal causa
esgrimida, con o sin sustento
microbiolgico, para indicar otros
antimicrobianos, tales como
cefalosporinas de segunda y tercera
generacin de uso oral, de
amoxicilina (AMX) + inhibidores de
lactamasas y de macrlidos. [1]
H. Influenzae, puede llegar a
corresponder al 30-40% de los
aislamientos bacterianos en OMA [3],
las cuales a menudo tiene
presentacin bilateral [2].De estas
entre el 9 y 35% son infecciones por
cepas tipo B, y el resto corresponden
a cepas no tipificable. Pacientes
infectados por cepas tipo B tienen
una apariencia ms txica, y
aproximadamente el 25% pudiera
desarrollar bacteremia o meningitis
[5]. Mientras la OMA por cepas no
tipificables, se asocia frecuentemente
con conjuntivitis concurrente y
sntomas menos graves, como la
fiebre baja y una membrana
timpnica menos inflamadas.
En cuanto a la resistencia antibitica,
la literatura menciona rangos
variable, entre un tercio incluso hasta
la mitad de las cepas tendran como
mecanismo la produccin de
betalactamasas. [2].
M. Catarrhalis en Estados Unidos, es
responsable de OMA en un 10 a 15%
[2,3]. Destacando mayor resistencia a
penicilinas debido a la produccin de
betalactamasas en un 90% de las
cepas.
Los virus ms frecuentemente
identificados, incluyen el Virus Sincicial
8
pneumoniae (40%), seguido de
Haemophilus influenzae no capsulado
(29%), Streptococcus pyogenes (7%) y
Moraxella catarrhalis (4%) (Tabla 2), lo
cual se condice con la etiologa
descrita en publicaciones extranjeras
y de la misma forma con respecto a
los porcentajes similares de resistencia
antibitica. [1]
Tabla 2. Especies bacterianas aisladas de
fluido de odo medio en 543 nios con otitis
media aguda en sectores Sur Oriente y Oriente
de Santiago, Chile.
7. CUADRO CLNICO
Sntomas: Los nios con OMA,
particularmente los infantes, pueden
presentar sntomas y signos
inespecficos tales como fiebre,
irritabilidad, cefalea, astenia, vmitos,
diarrea, tambin cambios en el
patrn de sueo o conducta del nio.
[7]
La fiebre, presente en 2 tercio de los
pacientes, >40 no es usual sin
acompaarse de bacteremia u otro
foco de infeccin.
La otalgia es otro sntoma muy comn
en los nios con OMA y es su mejor
predictor. Sin embargo no siempre
est presente. En un estudio
prospectivo, que incluy 335 casos, la
otalgia severa estuvo presente en el
42% de ellos, 40% present otalgia
moderada y un 17% no present
otalgia. [2].
Ocasionalmente se presenta como
fiebre persistente u otorrea repentina.
Signos: los signos ms importantes
para distinguir la OMA de otras
entidades se basa en las
caractersticas de la MT.
Dos centros participaron de un
estudio en donde los investigadores
correlacionaron el color, movilidad y
9
Tabla 3. Hallazgos otoscpicos en nios con
sntomas agudos y EOM [7].
existieron diferencias significantes
entre ambos centros. (Tabla 3).
En este estudio, la combinacin de MT
opaca, abultada y con movilidad
reducida, fue el mejor predictor para
OMA, usando el diagnstico basado
en los sntomas [7].
La movilidad reducida present la
mayor sensibilidad y especificidad
(aprox. 95% y 85% respectivamente).
La opacidad de la MT present la
siguiente mejor combinacin de alta
sensibilidad (~74%) y alta
especificidad (~93%) en este estudio.
Y el abultamiento de la MT tuvo alta
especificidad (~97%), pero baja
sensibilidad (~51%). Las MT que fueron
hemorrgicas, intensamente rojo,
moderadamente rojo tambin se
correlacionaron con OMA, mientras
que el color levemente rojo no fue til
para el diagnstico.
McCormick et al reportaron que una
TM abultada estaba altamente
asociada a la presencia de un
patgeno bacteriano (con o sin
patgenos virales concomitante). En
un pequeo estudios con 31 nios que
fueron sometidos a timpanocentesis,
se obtuvieron cultivos positivos en el
75% de ellos, y esto aumentaba a 80%
si se correlacionaba con una MT de
color amarillo. La conclusin es que el
abultamiento de la MT ya sea
moderado a severo es la
caracterstica ms importante en el
diagnstico de OMA. (Fig. 4) [7]
8. DIAGNSTICO
Para visualizar y evaluar la membrana
timpnica adecuadamente, es
primordial retirar el cerumen.
La otoscopia neumtica es la
herramienta estndar usada para el
diagnstico de OMA. El otoscopio
neumtico debe tener una fuente de
luz de brillo suficiente y un sello
hermtico que permite la aplicacin
10
Figura 4. A: Ejemplo de un MT blanca y abultada en OMA. B: Marcado eritema a lo
largo del mango del
martillo y un nivel hidroareo en la parte antero-superior de la MT.
Figura 5. Otoscopio neumtico
La prueba se efecta presionando
suavemente una perilla conectada al
otoscopio (Fig. 5).
Cuando la MT y la presin en el interior
del odo medio son normales se
observar en la MT un movimiento
preciso hacia dentro a medida que la
presin existente en la cabeza del
otoscopio aumenta al apretar la
perilla de goma. Cuando se deja de
presionar sta y la presin existente en
el CAE vuelve rpidamente a sus
valores normales, la MT se mueve de
forma precisa hacia fuera. Si la
presin area del odo medio es
negativa debido a que la trompa de
Eustaquio est obstruida, la MT se
mover lentamente. La existencia de
lquido en el odo medio suele causar
una disminucin importante o incluso
total de la movilidad. Cuando la MT
est inmvil, el nico movimiento
observable puede ser un ligero
desplazamiento del CAE. [8]
La timpanocentesis puede ser usada
para obtener EOM para cultivo. Las
indicaciones para realizar una
timpanocentesis son EOM en paciente
con apariencia txica, comienzo de
OMA con efusin en paciente que
estn recibiendo tratamiento
antibitico, complicaciones
supurativas y OMA en recin nacidos
o paciente inmunodeficientes o
cualquiera quien pudiera estar
albergando un patgeno inusual [5].
Resumiendo lo ya descrito, la certeza
diagnstica de OMA, debe confirmar
las siguientes caractersticas [4]:
11
1) Presentacin aguda (24-48 horas)
2) Presencia de lquido en odo medio
Demostrado por:
Presencia fsica de lquido en el
conducto auditivo externo como
resultado de una perforacin
evidente o no, de la membrana
timpnica.
Tmpanocentesis
Sugerida por:
Movilidad de la membrana
timpnica, reducida o ausente.
Timpanometra anormal.
Con o sin los siguientes signos:
Opacificacin, no incluye eritema.
Abombamiento de la membrana
timpnica.
Prdida de audicin.
3) Signos y sntomas de inflamacin
del odo medio
Uno o ms de los siguientes signos y
sntomas, con o sin anorexia, nuseas
o vmito:
Otalgia o molestias en el odo en
nios o lactantes.
Eritema
Otorrea
Irritabilidad
Fiebre
9. TRATAMIENTO
El ao 2004 la Academia Americana
de Pediatra recomienda la
12
presencia o ausencia del dolor y se
debe recomendar tratamiento para
este. Las revisiones acerca del tema,
sugieren el uso de Ibuprofeno o
Paracetamol para el control del dolor.
Las preparaciones con analgsicos
tpicos, como Benzocana, son una
alternativa en nios > 2 aos, pero no
deben ser usados si existe perforacin
de la MT. En cuanto a esto ltimo,
existen 2 ensayos, en donde se
compar la eficacia de un preparado
analgsico (Benzocana tpica y
Lidocana acuosa tpica) versus
placebo. En el grupo que recibi
tratamiento se consign que en el
25% de los casos se logr una
disminucin del dolor en los siguientes
30 minutos de aplicado el
tratamiento. [10].
Y a pesar de que la OMA
generalmente resuelve sin
tratamiento, es uno de los
diagnsticos de pediatra que con
frecuencia se trata con antibiticos.
Una revisin sistemtica reciente por
la base de datos Cochrane, evalu la
efectividad de los antibiticos en
comparacin con placebo en nios
con OMA a travs de 12 ensayos con
3317 nios y 3854 episodios de OMA. A
partir de los resultados se encontr
que los antibiticos no eran muy tiles
para la mayora de nios con OMA;
los antibiticos no redujeron el nmero
de nios con dolor a las 24 horas
(cuando la mayora de los nios
presentaba mejora), slo redujeron
levemente el nmero de nios con
dolor algunos das despus y no
redujeron el nmero de nios con
prdida de la audicin (que puede
durar varias semanas). Sin embargo, el
tratamiento con antibiticos redujo el
nmero de perforaciones de la
membrana timpnica y los episodios
de OMA contralateral. No obstante,
los antibiticos parecen proporcionar
un mayor beneficio en los nios
menores de dos aos de edad con
infeccin en ambos odos y en nios
con OMA y secrecin del odo [11].
El esquema de tratamiento con
antibiticos puede ser de inicio
inmediato o despus de mantener en
13
Tabla 4. Decisin de estrategia de tratamiento en OMA. Tratar u observar. [4]
Cuando la decisin es tratar con
antibiticos, la eleccin de las
alternativas disponibles se basa en la
eficacia clnica y microbiolgica, la
aceptabilidad de la preparacin oral,
ausencia de efectos secundarios y
toxicidad, conveniencia de la pauta
de administracin y los costos.
Recomendaciones antibiticas: El
medicamento recomendado de
primera lnea es la Amoxicilina a altas
dosis. La justificacin de su uso se
basa en su eficacia frente a
patgenos bacterianos comunes de
OMA, as como su de seguridad, de
bajo coste, sabor aceptable, y
espectro microbiolgico estrecho.
Se sugiere dosis de 80-90 mg/kg/da
dividido en dos dosis al da [1,10]. En
pacientes que, dentro de los ltimos
30 das han recibido tratamiento con
betalactmicos, presentan falla
teraputico con el esquema anterior,
presentan concomitantemente
conjuntivitis, o con historia de OMA
recurrente, se sugiere el uso de
Amoxicilina/cido Clavulnico en
dosis de 90 mg/kg/da de Amoxicilina
y 6,4 mg/kg/da, dividido en dos dosis
al da [7,10].
Alergia a penicilinas: En caso de
reacciones tipo I, (anafilaxis, urticaria)
se recomienda utilizar macrlidos o
clindamicina, segn los siguientes
esquemas [4]:
Azitromicina 10 mg/kg/da el primer
da, seguido de 5mgr/kg/da, durante
4 das.
Claritromicina 15mg/kg/da en dos
dosis.
Eritromicina / sulfisoxazole
50mgr/kg/da.
Clindamicina 30-40 mg/kg/da en
tres dosis.
Ceftriaxone 50mgr/kg/da, tres dosis
Si las reacciones no son de tipo
14
Figura 6. Perforacin aguda de la MT con
otorrea
forma de presentacin.
Si el nio es <2 aos, o presenta OMA
con perforacin de la MT o tiene
antecedentes de recurrencia, se
sugiere tratar por 10 das. Mientras que
si el nio es >2 aos, OMA sin
perforacin de MT, sin antecedentes
de recurrencias, se sugiere un
esquema por 7 das.
10. COMPLICACIONES
A partir de la OMA existen
complicaciones craneales como
extracraneales.
De estas ltimas se incluyen la prdida
de audicin, problemas de equilibrio,
perforacin timpnica,
timpanosclerosis, atelectasias del odo
medio y extensin de la supuracin a
estructuras vecinas (mastoiditis,
petrositis, laberintitis).
La mayora de los pacientes que
presentan efusin en el odo medio
experimentan una prdida de
audicin conductiva persistente o
fluctuante. Esto se debe a que la
presencia de lquido en la cavidad
impide el correcto movimiento de la
MT y consecuentemente tambin de
la cadena osicular. Se ha demostrado
que a pesar del tratamiento
antibitico, el lquido en el odo medio
puede persistir durante meses.
Algunos estudios han correlacionado
una menos puntuacin en pruebas de
habla, lenguaje y habilidades de
aprendizaje en nios con efusin
prolongada, mientras que otros
estudios no han encontrado
diferencias significativas en cuanto al
desarrollo de las mismas
caractersticas [2].
Los nios podran desarrollar tambin
problemas motores, vestibulares y de
equilibrio en relacin a disfuncin
vestibular y laberintitis.
El aumento de la presin en el odo
15
Otitis Media Crnica Supurativa
(OMCS), la cual se define como la
perforacin de la MT asociado a
supuracin del odo medio por ms
de 6 semanas. Los nios que persistan
con supuracin a pesar del
tratamiento antibitico oral como
local, deben ser referidos al
especialista a la brevedad [7].
Debido a que las celdas de aire
mastoideas estn conectadas al odo
medio mediante un antro, durante el
curso de una OMA puede
desarrollarse una inflamacin
mastoidea, y en algunos casos
pudiese no resolverse tras la curacin
de la OMA. [2]. La mastoiditis con
periostitis u ostetis se manifiesta con
edema inflamatorio retroauricular y
ambas formas slo se pueden
identificar por imagen (TAC
preferiblemente). [6]
Otro tipo de complicaciones son las
intracraneales, que en pases
desarrollados son muy poco
frecuentes pero en pases en donde el
acceso a la atencin medica es
limitada, siguen siendo una
preocupacin a considerar [2].
Dentro de estas se cuenta con la
meningitis Es una complicacin que,
sin duda es una de las ms graves. La
va de acceso puede ser
hematgena o por proximidad,
siendo esta an ms rara. Tambin los
abscesos cerebrales, que se produce
por extensin de la infeccin local,
pudiendo ser extradurales o
subdurales y que representan cuadros
muy graves [6].
11. CONCLUSIONES
La otitis media aguda es una de las
principales causas de consulta en
pediatra, enfermedad que
generalmente es autolimitada en un
80% de los casos pero que aun as es
frecuente indicacin de
antimicrobianos.
El diagnstico de certeza es clnico,
basado en la anamnesis y la
exploracin fsica dirigida a encontrar
alteraciones inflamatorias de la
membrana timpnica.
Actualmente, a criterio mdico y
siempre y cuando las condiciones lo
permitan, se recomienda la estrategia
de observar y controlar la evolucin
clnica durante 48-72 horas antes de
iniciar el antibitico
De requerir antibiticos, en base a las
propiedades farmacocinticas,
farmacodinmicas de estos y el costo
beneficio, los agentes de primera
lnea recomendados son Amoxicilina
y Amoxicilina/cido Clavulnico,
cuando existe falla teraputica.
Una de las complicaciones ms
frecuentes es la persistencia de la
efusin del odo medio la que se
puede mantener por meses
generando hipoacusia transitoria o
persistente.
16
12. REFERENCIAS
[1] Santolaya, M. (2007, 10). Otitis
media aguda. Diagnstico y
tratamiento. Rev Chil Infect, 24 (4),
297-300.
[2] Klein, J. (2014, 11). Acute otitis
media in children: Epidemiology,
microbiology, clinical manifestations,
and complications. UpToDate.
Recuperado 03, 2015, de
http://www.uptodate.com.
[3] Ramakrishnan, K. (2007, 12).
Diagnosis and Treatment of Otitis
Media. Am Fam Physician, 76 (11),
1651-1657.
[4]Pearandas, A. (2009, 06). Otitis
media aguda. Rev. Med. Clin.
Condes, 20(4) 427
434.
[5] Maxson, S. (1996, 06). Acute Otitis
Media. Pediatrics in Review, 17 (6),
191-195. Recuperado 02, 2015, de
http://pedsinreview.aappublications.org/
[6] Del Castillo, F. et al. (2008) Otitis
media aguda. Protocolos
diagnsticos teraputicos de la AEP:
Infectologa Peditrica. Recuperado
02,2015, de
http://www.aeped.es/protocolos/
[7] Lieberthal, A. et al. (2013, 03). The
Diagnosis and Management of Acute
Otitis Media, Clinical Practice
Guideline. American Acadeny of
Pediatrics, 131 (3), 964-999.
Recuperado 03, 2015, de
http://pediatrics.aappublications.org/
[8] Soler, S. Muoz, M. (2004, 11)
Otoscopia neumtica. Exploracin
otoscpica. En: AEPap ed. Curso de
Actualizacin Pediatra Madrid, 347352. Recuperado 03, 2015, de
http://www.aepap.org
[9] Caussade, S. (2013). Otitis Media
Aguda. Neumol Pediatr, 8 (3), 121-123.
[10] Klein, J. (2014, 01). Acute otitis
media in children:
Treatment. UpToDate. Recuperado 03,
2015, de http://www.uptodate.com.
[11] Revisin Cochrane traducida
(2013) Antibiticos para la otitis media
aguda en nios. Cochrane Database
of Systematic Review. Issue 7. Art. No.:
CD000219. DOI:
10.1002/14651858.CD000219