k

OFICINA ESPANOLA
DE
PATENTES Y MARCAS

19

k
2 181 439
kInt. Cl. : C07D 495/04

11 N
umero de publicacion:
7

51

ESPANA

A61K 31/44

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

12

kNumero de solicitud europea: 99923711.8

kFecha de presentacion: 10.06.1999
kNumero de publicacion de la solicitud: 1 087 976
kFecha de publicacion de la solicitud: 04.04.2001

T3

86
86
87
87

54 Ttulo: Nuevo polimorfo de hidrogenosulfato de clopidogrel.

73 Titular/es: SANOFI-SYNTHELABO

72 Inventor/es: Bousquet, Andr

e;

74 Agente: Morgades Manonelles, Juan Antonio

30 Prioridad: 15.06.1998 FR 98 07464

174, Avenue de France

75013 Paris, FR

45 Fecha de la publicaci
on de la mencion BOPI:

16.02.2003

45 Fecha de la publicaci
on del folleto de patente:

ES 2 181 439 T3

16.02.2003

Aviso:

k
k

Castro, Bertrand y
Saint-Germain, Jean

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicacion en el Boletn europeo de patentes,
de la mencion de concesion de la patente europea, cualquier persona podra oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposicion debera formularse por escrito y estar
motivada; solo se considerara como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposici
on (art. 99.1 del Convenio sobre concesion de Patentes Europeas).
Venta de fasc
culos: Oficina Espa
nola de Patentes y Marcas. C/Panam
a, 1 28036 Madrid

ES 2 181 439 T3
DESCRIPCION
Nuevo polimorfo de hidrogenosulfato de clopidogrel.
5

10

15

20

La presente invencion hace referencia a un nuevo polimorfo de hidrogenosulfato de clopidogrel o hidrogenosulfato de (+)-(S)- -(2-cloro-fenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil 5-acetato de metilo, as
como a un procedimiento para su preparaci
on. M
as particularmente, la invencion se refiere a la preparacion de este polimorfo denominado Forma 2 y al aislamiento de este compuesto bajo esta nueva forma
cristalina, as como a las preparaciones farmaceuticas que la contengan.
El hidrogenosulfato de clopidogrel es un antitromb
otico que ha sido descrito por primera vez en EP
281 459. El procedimiento de sntesis reivindicado en esta patente permite preparar el hidrogenosulfato
de clopidogrel que se denominar
a Forma 1.
Se ha descubierto ahora que el hidrogenosulfato de clopidogrel puede existir bajo diferentes formas
cristalinas polimorfas que difieren unas de otras por su estabilidad, por sus propiedades fsicas, por sus
caractersticas espectrales y por sus procedimientos de preparacion.
As, una de estas nuevas formas polimorfas constituye objeto de la presente invencion, aparece descrita
en la presente solicitud y se denominar
a Forma 2.
La presente invencion se refiere igualmente a un procedimiento para la preparaci
on del hidrogenosulfato de clopidogrel bajo su forma polimorfa 2.

25

30

35

40

45

50

55

60

En la patente EP 281 459 aparecen descritos unos enanti

omeros de derivados de tetrahidrotienopiridinas y de sus sales farmac
euticamente aceptables. EP 281 459 reivindica especficamente el hidrogenosulfato de clopidogrel, es decir, el is
omero dextrogiro, que posee una excelente actividad antiagregante
plaquetaria mientras que el is
omero levogiro es menos activo y es mas difcilmente tolerado.
En la patente EP 281 459 depositada hace diez a
nos no se hace ninguna referencia a la existencia de
formas polimorficas especificas del hidrogenosulfato de clopidogrel. La sntesis que se describe en EP 281
459 permite la preparacion del hidrogenosulfato de polimorfo de clopidogrel Forma 1. EP 281 459 no
sugiere tampoco la existencia de diferentes formas polimorfas del clopidogrel o del hidrogenosulfato de
clopidogrel.
De acuerdo con las ense
nanzas que derivan de los documentos que se han citado, el isomero deztrogiro
del clopidogrel se prepara por salificaci
on del compuesto racemico por medio de un acido opticamente
activo como el acido 10-L-camposulf
onico en acetona seguida de sucesivas recristalizaciones de la sal hasta
la obtencion de un producto con poder rotatorio constante y despues liberacion del is
omero dextrogiro
de su sal por una base. Se obtiene seguidamente el hidrogenosulfato de clopidogrel de manera cl
asica
mediante la dicha base en acetona enfriada en el hielo y adicion de acido sulf
urico concentrado hasta la
precipitaci
on. El precipitado obtenido de esta manera es seguidamente aislado por filtraci
on, lavado y
secado para proporcionar el hidrogenosulfato de clopidogrel bajo la forma de unos cristales blancos cuyo
punto de fusi
on es de 184C y el poder rotatorio +55,1 (c = 1,891/CH3OH).
Los procedimientos de sntesis descritos en la tecnica anterior permiten u
nicamente la sntesis del
hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 1.
La presente invencion se refiere a la forma polimorfa denominada Forma 2 del hidrogenosulfato de
clopidogrel, que, al igual que la Forma 1 de este mismo compuesto, resulta u
til como medicamento para la
profilaxia y el tratamiento de la trombosis, actuando como antiagregante plaquetario. En lo que concierne
a la utilizacion del clopidogrel y de sus sales, puede hacerse referencia a Drugs of Future 1993, 18, 2,
107-112. La Forma 2 polimorfa del hidrogenosulfato de clopidogrel puede pues utilizarse como principio
activo para la preparaci
on de un medicamento, asociado con al menos un excipiente farmaceuticamente
aceptable, en relacion con las mismas indicaciones que la Forma 1.
Se ha hallado ahora que si se cristaliza el hidrogenosulfato de clopidogrel en un disolvente, puede
obtenerse ya sea la forma cristalina correspondiente a la del producto que se obtiene seg
un EP 281 459
anteriormente citada, Forma 1, ya sea una forma cristalina nueva, muy estable, dotada de una estructura
bien definida, designada en lo sucesivo Forma 2. M
as particularmente, ha podido hallarse que la nueva
forma cristalina del hidrogenosulfato de clopidogrel, Forma 2, es al menos tan estable como la Forma 1
anteriormente descrita y que no se transforma espont
aneamente en esta Forma 1 ya conocida. Ademas,
el polvo obtenido a partir de esta Forma 2 es m
as compacto y mucho menos electrost
atico que el polvo
2

ES 2 181 439 T3
obtenido a partir de la Forma 1, de manera que puede ser mas facilmente sometido a cualquier tratamiento en las condiciones usuales en la tecnica farmaceutica y en particular en la galenica industrial.

Ha podio por otra parte comprobarse que la Forma 2 presenta un grado m

as reducido de solubilidad
que la Forma 1 como resultado de su mayos estabilidad termodin
amica.
La diferencia entre la nueva forma cristalina del hidrogenosulfato de clopidogrel objeto de la presente
invencion, Forma 2, y la Forma 1, se desprende del examen de las figuras 1 a 4, mientras que las figuras
5 a 7 ponen de manifiesto la estructura de los cristales de la Forma 2.

10

Las figuras 1 a 7 se caracterizan como sigue:

- la Figura 1 corresponde al difractogramo de polvo de rayos X del hidrogenosulfato de clopidogrel
Forma 1;
15

- la Figura 2 muestra el difractogramo de polvo de rayos x del hidrogenosulfato de clopidogrel Forma

2;
- la Figura 3 muestra el espectro infrarrojos de la Forma 2;

20

- la Figura 4 muestra el espectro infrarrojos de la Forma 1;

- la Figura 5 muestra la f
ormula de desarrollo del hidrogenosulfato de clopidogrel con la numeraci
on
de atomos bajo la Forma cristalina 2;

25

- la Figura 6 muestra la conformaci

on espacial del hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2;
- la Figura 7 muestra el apilamiento de las moleculas de hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2 en
la malla del cristal.

30

35

A traves de los datos cristalogr

aficos, ha podido comprobarse que la estructura cristalina de la Forma
1 contiene dos cationes libres en el cristal de clopidogrel y dos aniones bisulfato libres. Los dos cationes
libres presentan una constituci
on an
aloga.
De acuerdo con los datos cristalograficos de la Forma 2, ha podido comprobarse que la misma contiene
un cation libre en el cristal ani
on bisulfato par.
En las dos formas, los cationes se hallan protonados de manera axial y el atomo de nitr
ogeno presenta una conformaci
on R; la conformacion de los cationes en la Forme 2 es diferente de la conformacion
observada en la Forma 1.

40

En la disposici
on molecular de las dos formas cristalinas, no aparece ning
un punto ocupado por
moleculas del disolvente.
45

La disposiciones de los aniones es muy diferente en una y otra de las dos estructuras cristalinas. La
estructura cristalina de la Forma 2, de tipo ortorr
ombico, es menos densa (1,462 g/cm3 ) que la estructura
cristalina de la Forma 1, de tipo monoclnico (1,505 g/cm3 ).
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invencion tiene por objeto un procedimiento para la
preparaci
on de la Forma 2 del hidrogenosulfato de clopidogrel que se caracteriza porque:

50

(a) se pone en soluci

on en un disolvente org
anico composulfonato de (+)-(S)--(2 -clorofenil)-4,5,6,7tetrahidrotienol[3,2 -c]piridinil-5-acetato de metilo,
55

(b) se extrae el acido camposulf

onico con una soluci
on acuosa alcalina de carbonato de potasio y se
lava con agua,
(c) se concentra la fase organica bajo vaco y se recupera el residuo de concentracion en acetona,
(d) se a
nade acido sulf
urico al 80 %,

60

(e) se calienta a reflujo el producto cristalizado, se enfra, se filtra y se lavan los cristales que son
seguidamente secados bajo presion reducida, para proporcionar el hidrogenosulfato de clopidogrel
Forma 1,
3

ES 2 181 439 T3
(f) las aguas-madres hidroacet
onicas resultantes acaban por liberar, al cabo de entre 3 y 6 meses, unos
cristales de hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2.
5

As, la presente invencion hace referencia a un procedimiento para la preparaci

on de (+)-(S) hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2, caracterizado porque:

10

las aguas-madre hidroacet

onicas resultantes de la cristalizaci
on de la Forma 1 del (+)-(S) hidrogenosulfato de clopidogrel acaban por proporcionar, al cabo de entre 3 y 6 meses, unos cristales de
hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2.
Las aguas madre hidroacet
onicas resultantes de la cristalizaci
on de la Forma 1 del (+)-(S) hidrogenosulfato de clopidogrel contienen entre un 0,3 y un 1 % de agua.

15

Estas aguas contienen hasta un 10 % de hidrogenosulfato de clopidogrel, habiendose calculado esta

cantidad a partir de la cantidad de camposulfonato (+)-(S)--(2-clorofenil) -4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2c]piridinil-5-acetato de metilo utilizado en el curso de la transformaci
on en hidrogenosulfato.
20

Estas aguas-madre hidroacetonicas liberar lentamente, al cabo de una duracion de entre 3 y 6 meses,
a una temperatura inferior a 40C, el hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invencion hace referencia a otro procedimiento para
la preparaci
on de la Forma 2 del hidrogenosulfato de clopidogrel, caracterizado porque:

25

(a) se pone en soluci

on en un disolvente org
anico camposulfonato de (+)-(S)-a -(2-clorofenil)-4,5,6,7tetrahidrotieno[3,2 -c]piridinil-5-acetato de metilo,

30

(b) se extrae el acido camposulf

onico con una soluci
on acuosa alcalina de carbonato de potasio y se
lava con agua,
(c) se concentra la fase organica bajo vaco y se recupera el residuo de concentracion en acetona,
(d) se a
nade acido sulf
urico al 96 % a 20 C y se inicia con hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2,

35

40

45

50

55

60

(e) el producto cristaliza, se enfra, se filtra y se lavan ice cristales que son seguidamente secados bajo
presion reducida, para proporcionar el hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2.
Otra alternativa consiste en someter la suspension cristalina a un cizallamiento mec
anico con ayuda de
un dispositivo de cizallamiento. Este dispositivo puede alcanzar una velocidad de rotaci
on de aproximadamente entre 10.000 y 15.000 vueltas por minuto. Unos dispositivos que presentan estas caractersticas,
por ejemplo, son del tipo Turrax comercializados por IKA-Werke (DE). Por otra parte, estos dispositivos
se hallan estudiados para el tratamiento de cantidades industriales.
El principio consiste en obtener por trituraci
on unas finas partculas a partir de una soluci
on de base
que contiene tan s
olo una fracci
on del acido sulf
urico total. La fracci
on restante se vierte lentamente a
continuacion para favorecer el crecimiento cristalino. Se han realizado pruebas partiendo de un 10 % del
acido sulf
urico necesario vertido al inicio.
As, la presente invencion tiene por objeto la Forma 2 del hidrogenosulfato de clopidogrel caracterizada por el perfil de difracci
on de los rayos X del polvo que se da en el Cuadro I.
M
as en particular, la Forma 2 se caracteriza tambien por un punto de fusi
on, determinado por
an
alisis entalpico diferencial (DSC), de 176C, y por unas absorciones caractersticas en el infrarrojo y
en el pr
oximo infrarrojo.
Algunas propiedades fsicas y el comportamiento de la nueva forma cristalina del hidrogenosulfato
de clopidogrel que constituye objeto de la presente invenci
on son completamente diferentes de los de la
Forma 1, tal como se ha demostrado examinando las dos formas siguiendo los metodos y las tecnicas
clasicos.
El perfil de difracci
on de rayos X del polvo (
angulo de difracci
on) se ha establecido con un difract
ometro
Siemens D500TT. Los difractogramos de polvo caractersticos entre 2 y 40 en 20 de Bragg (2 theta, deg.,
para CuK, = 1,542
A) han sido presentados en la Figura 1 para la Forma 1 y en la Figura 2 para la
Forma 2. Las lneas significativas de la Figura 1 han sido consignadas en el Cuadro II, mientras que las
4

ES 2 181 439 T3
de la Figura 2 han sido recogidas en el Cuadro I.
5

En los Cuadros I y II, d es la distancia interreticular y l/lo representa la intensidad relativa, expresada
en porcentaje de la lnea m
as intensa.
CUADRO I
Forma 2

10

15

20

25

Lneas significativas de la Figura 2

d(
A)

l/lo

4,11
6,86
3,87
3,60
4,80
5,01
3,74
6,49
5,66

100,0
61,7
61,4
56,3
55,8
44,4
37,9
33,1
29,8
CUADRO II
Forma I

30

35

40

45

50

55

Lneas significativas de la Figura 1

d(
A)

l/lo

9,60
3,49
3,83
3,80
4,31
8,13
4,80
3,86
5,80
4,95

100,0
58,8
52,0
42,5
39,0
37,2
25,5
19,1
16,8
16,8

El an
alisis intalpico diferencial (DSC) de las Formas I y II ha sido realizado comparativamente utilizando un aparato DSC7 Perkin Elmer, calibrado con referencia al indio. Para el an
alisis calorimetrico
se han utilizado 2,899 mg de la Forma I o 2,574 mg de la Forma 2, tal como ha sido obtenida en el
EJEMPLO 2 en una copela de aluminio embutida y perforada, en una zona de temperatura de entre 40
on y la entalpia de fusi
on
y 230C a una velocidad de calentamiento de 10 C/minuto. El punto de fusi
han sido indicados en el Cuadro III. El punto de fusi
on corresponde a la temperatura caracterstica de la
fusi
on obtenida por DSC. Este valor puede igualmente ser definido como la temperatura que corresponde
a la interseccion entre la lnea de base y la tangente al ascenso del pico de fusiones observadas por DSC.
CUADRO III
Punto de fusi
on y entalpia

60

Punto de fusi
on ( C)
Entalpia de fusi
on (J/g)

Forma I

Forma 2

181,2
77

176,0
87

ES 2 181 439 T3

La diferencia entre la nueva Forma 2 y la Forma 1 del hidrogenosulfato de clopidogrel ha sido igualmente puesta en evidencia por espectroscopia infrarrojo. Los espectros IR Transformado de Fourier
(FTIR) se han obtenido con un espectr
ometro Perkin Elmer sistema 2000 de resoluci
on 4 cm1 de 4000
1
1
cm a 400 cm . Las muestras se presentan bajo la forma de pastilla de KBr al 0,3 % en Forma 1 o
Forma 2. La pastilla ha sido comprimida bajo 10 toneladas durante 2 minutos. Cada muestra ha sido
examinada despues de 4 acumulaciones.

10

La comparaci
on de lneas caractersticas, en terminos de longitud de onda (en cm1 ) y de intensidad
(en porcentaje de transmitancia) aparecen ilustrados en el Cuadro IV.
CUADRO IV
Forma 1

15

20

25

Forma 2

Longitud de
onda (cm1 )

% de
transmitancia

Longitud de
onda (cm1 )

% de
transmitancia

2987
1752
1222
1175
841

42
14
16
12
40

2551
1753
1497
1189
1029

43
13,4
63,7
18
33,2

Del Cuadro IV se desprende que la Forma 2 presenta una absorciones caractersticas a 2551 cm1 ,
1497 cm1 , 1189 cm1 y 1029 cm1 que son ausentes de la Forma 1.
30

35

La particular estructura del polvo de la Forma 2 ha sido puesto de relieve por un an

alisis del monocristal por refraccion de rayos X del polvo utilizando un difract
ometro MSC-Rigaka AFC6S y los logiciels
SHELXS-90 y SHELXS-93 sobre una estaci
on de trabajo SG IRIS Indigo. La posici
on de los hidr
ogenos
C-H ha sido generada a una distancia de 0,95
A. Los datos cristalogr
aficos especialmente las distancias
interplanarias (a, b, c), los angulos (, , ) y el volumen de cada celula unitaria, han sido indicados en
el Cuadro V.
CUADRO V

40

Datos cristalogr
aficos y establecimiento de la estructura de la Forma 2
Sistema cristalino Grupo espacial

Orotor
ombico P21 21 21

Dimensiones de la celula unitaria

45

50

55

60

10.321 (6)
A
20.118 (9)
A
9.187 (7)
A
90 grados
90 grados
90 grados
1.908 (2)
A
4
1.462 g/cm3
2.134
0,0473

a
b
c

volumen
Z
densidad (calculada)
reflexiones colectadas
factor R

La coordenadas at
omicas de la Forma 2 se dan en el Cuadro VI, la longitud de los enlaces en el Cuadro
VII y los angulos de torsi
on caractersticos en el Cuadro IX.

ES 2 181 439 T3
CUADRO VI
Par
ametros de posici
on de la Forma 2

10

15

20

25

30

35

40

atomo

U(eq)

C1(1)
S(1)
S(2)
O(1)
O(2)
O(3)
O(4)
O(5)
O(6)
N(5)
C(2)
C(3A)
C(3)
C(4)
C(6)
C(7)
C(7A)
C(8)
C(9)
C(10)
C(11)
C(12)
C(13)
C(14)
C(15)
C(16)

0,2223(3)
0,8085(2)
0,2840(2)
0,3030(7)
0,2175(6)
0,2175(6)
0,2728(6)
0,4174(4)
0,2146(5)
0,4936(6)
0,9111(10)
0,7214(7)
0,8554(8)
0,6332(7)
0,4750(8)
0,5487 (8)
0,6833(8)
0,3940(8)
0,4197(7)
0,3435(8)
0,3630(10)
0,4545(10)
0,5223(10)
0,5019(8)
0,3823(8)
0,4462(16)

0,21728(12)
-0,00068(11)
0,1908(8)
0,2376(3)
-0,0350(3)
-0,0350(3)
-0,0093(3)
0,0241(2)
0,0800(2)
0,1343(3)
0,0427(5)
0,1002(3)
0,0950(5)
0,1548(4)
0,1100(4)
0,0450(4)
0,526(3)
0,1880(4)
0,2523(3)
0,2688(4)
0,3292(4)
0,3734(4)
0,3579(4)
0,2980(3)
0,1995(4)
0,1687(6)

0,4295(3)
0,35735(3)
0,0013(2)
-0,0528(7)
0,0957(6)
0,0957(6)
-0,1432(5)
0,0497(6)
0,0199(7)
0,1946(7)
0,2500(13)
0,2215(9)
0,1824(11)
0,1706(10)
0,3487(9)
0,3722(10)
0,3144(9)
0,1574(9)
0,2360(9)
0,3613(10)
0,4290(11)
0,3772(12)
0,2550(12)
0,1863(10)
-0,0079(11)
-0,2422(11)

0,0825(8)
0,0724(7)
0,0412(4)
0,087(2)
0,0551(14)
0,0551(14)
0,074(2)
0,0503(13)
0,065(2)
0,0380(14)
0,081(3)
0,047(2)
0,060(2)
0,044(2)
0.045(2)
0,051(2)
0,050(2)
0,043(2)
0,044(2)
0,057(2)
0,076(3)
0,080(3)
0,067(3)
0,052(2)
0,053(2)
0,096(4)

45

CUADRO VII
Distancias intramoleculares en la Forma 2
50

55

60

atomo

atomo

distancia

C1(1)
S(1)
S(1)
S(2)
S(2)
S(2)
S(2)
O(1)

C(10)
C(2)
C(7A)
O(6)
O(4)
O(5)
O(3)
C(15)

1,742(8)
1,682(12)
1,772(8)
1,429(5)
1,450(5)
1,450(5)
1,551(5)
1,195(9)

ES 2 181 439 T3
CUADRO VII (continuacion)
Distancias intramoleculares en la Forma 2

10

15

20

25

30

35

atomo

atomo

distancia

O(2)
O(2)
N(5)
N(5)
N(5)
C(2)
C(3A)
C(3A)
C(3A)
C(6)
C(7)
C(8)
C(8)
C(9)
C(9)
C(10)
C(11)
C(12)
C(13)

C(15)
C(16)
C(6)
C(4)
C(8)
C(3)
C(7A)
C(3)
C(4)
C(7)
C(7A)
C(9)
C(15)
C(14)
C(10)
C(11)
C(12)
C(13)
C(14)

1,314(10)
1,448(10)
1,510(10)
1,515(9)
1,530(9)
1,350(13)
1,341(10)
1,432(10)
1,501(10)
1,528(10)
1,495(11)
1,493(10)
1,541(12)
1,384(10)
1,390(11)
1,379(11)
1,382(13)
1,359(13)
1,378(11)

Las distancias figuran en Angstroms. Las separaciones tipo estimadas sobre el decimal han sido
consignadas entre parentesis.
CUADRO VIII

40

Angulos entre los enlaces intramoleculares implicando a

tomos no hidr
ogeno
atomo

atomo

atomo

angulo

C(2)
O(6)
O(6)
O(4)
O(6)
O(4)
O(5)
C(15)
C(6)
C(6)
C(4)

S(1)
S(2)
S(2)
S(2)
S(2)
S(2)
S(2)
O(2)
N(5)
N(5)
N(5)

C(7A)
O(4)
O(5)
O(5)
O(3)
O(3)
O(3)
C(16)
C(4)
C(8)
C(8)

91,2(4)
114,0(4)
112,3(3)
112,6(3)
108,2(3)
101,6(3)
107,3(3)
115,3(9)
110,1(6)
110,6(6)
114,5(5)

45

50

55

60

ES 2 181 439 T3
CUADRO VIII (continuacion)
5

Angulos entre los enlaces intramoleculares implicando a

tomos no hidr
ogeno

10

15

20

25

30

35

40

45

atomo

atomo

atomo

angulo

C(3)
C(7A)
C(7A)
C(3)
C(2)
C(3A)
N(5)
C(7A)
C(3A)
C(3A)
C(7)
C(9)
C(9)
N(5)
C(14)
C(14)
C(10)
C(11)
C(11)
C(9)
C(10)
C(13)
C(12)
C(13)
O(1)
O(1)
O(2)

C(2)
C(3A)
C(3A)
C(3A)
C(3)
C(4)
C(6)
C(7)
C(7A)
C(7A)
C(7A)
C(8)
C(8)
C(8)
C(9)
C(9)
C(9)
C(10)
C(10)
C(10)
C(11)
C(12)
C(13)
C(14)
C(15)
C(15)
C(15)

S(1)
C(3)
C(4)
C(4)
C(3A)
N(5)
C(7)
C(6)
C(7)
S(1)
S(1)
N(5)
C(15)
C(15)
C(10)
C(8)
C(8)
C(9)
C1(1)
C1(1)
C(12)
C(11)
C(14)
C(9)
O(2)
C(8)
C(8)

113,7(7)
113,0(8)
122,8(7)
124,1(8)
110,7(9)
109,5(6)
110,2(7)
108,9(6)
124,9(7)
111,4(6)
123,7(6)
114,9(6)
110,9(6)
112,2(7)
117,1(7)
119,9(8)
123,0(7)
120,7(8)
117,8(7)
121,4(6)
120,7(9)
119,3(9)
120,0(9)
122,2(9)
126,7(9)
119,3(9)
114,0(7)

Los angulos se dan en grados. Las separaciones tipo estimadas sobre el u

ltimo decimal se consignan
entre parentesis.
CUADRO IX

50

Angulos de conformaci
on y torsi
on caracterstica
(1)

(2)

(3)

(4)

angulo

C(7A)
S(1)
C(7A)
C(4)
C(7A)
C(3)

S(1)
C(2)
C(3A)
C(3A)
C(3A)
C(3A)

C(2)
C(3)
C(3)
C(3)
C(4)
C(4)

C(3)
C(3A)
C(2)
C(2)
N(5)
N(5)

-1,1(9)
0,9(12)
0,0(12)
177,1(8)
-19,7(11)
163,4(8)

55

60

ES 2 181 439 T3
CUADRO IX (continuacion)
Angulos de conformaci
on y torsi
on caracterstica

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

(1)

(2)

(3)

(4)

angulo

C(6)
C(8)
C(4)
C(8)
N(5)
C(3)
C(4)
C(3)
C(4)
C(6)
C(6)
C(2)
C(2)
C(6)
C(4)
C(6)
C(4)
N(5)
C(15)
N(5)
C(15)
C(14)
C(8)
C(14)
C(8)
C(9)
C1(1)
C(10)
C(11)
C(12)
C(10)
C(8)
C(16)
C(16)
C(9)
N(5)
C(9)
N(5)

N(5)
N(5)
N(5)
N(5)
C(6)
C(3A)
C(3A)
C(3A)
C(3A)
C(7)
C(7)
S(1)
S(1)
N(5)
N(5)
N(5)
N(5)
C(8)
C(8)
C(8)
C(8)
C(9)
C(9)
C(9)
C(9)
C(10)
C(10)
C(11)
C(12)
C(13)
C(9)
C(9)
O(2)
O(2)
C(8)
C(8)
C(8)
C(8)

C(4)
C(4)
C(6)
C(6)
C(7)
C(7A)
C(7A)
C(7A)
C(7A)
C(7A)
C(7A)
C(7A)
C(7A)
C(8)
C(8)
C(8)
C(8)
C(9)
C(9)
C(9)
C(9)
C(10)
C(10)
C(10)
C(10)
C(11)
C(11)
C(12)
C(13)
C(14)
C(14)
C(14)
C(15)
C(15)
C(15)
C(15)
C(15)
C(15)

C(3A)
C(3A)
C(7)
C(7)
C(7A)
C(7)
C(7)
S(1)
S(1)
C(3A)
S(1)
C(3A)
C(7)
C(9)
C(9)
C(15)
C(15)
C(14)
C(14)
C(10)
C(10)
C(11)
C(11)
C1(1)
C1(1)
C(12)
C(12)
C(13)
C(14)
C(9)
C(13)
C(13)
O(1)
C(8)
O(1)
O(1)
O(2)
O(2)

50,2(8)
175,7(7)
-67,3(8)
165,0(6)
47,8(9)
-179,1(8)
3,8(13)
-0,8(9)
-177,9(6)
-17,6(12)
164,3(6)
1,1(7)
179,4(8)
68,9(8)
-56,3(10)
-163,2(6)
71,6(8)
81,4(9)
-47,2(10)
-97,3(9)
134,2(8)
1,9(12)
-179,4(8)
176,9(6)
-4,4(11)
-2,6(14)
-177,8(8)
3(2)
-2(2)
1,1(14)
-1,1(12)
-179,9(8)
-4,3(13)
174,5(8)
-54,0(10)
176,0(7)
127,1(7)
-2,8(9)

Los angulos se dan en grados. Las separaciones tipo estimadas sobre el u

ltimo decimal se consignan
entre parentesis.
10

ES 2 181 439 T3

El signo es positivo si, mirando desde el atomo 2 hacia el atomo 3, por un movimiento en el sentido
horario el atomo 1 se superpone al atomo 4.

10

El estudio cristalogr
afico con rayos X, especialmente los datos cristalograficos que figuran en el Cuadro
I, las coordenadas at
omicas del Cuadro VI, la longitud de los enlaces del Cuadro VII, los angulos entre los
enlaces del Cuadro VII y los angulos de torsi
on caractersticos consignados en el Cuadro IX demuestran
la estructura propuesta e ilustrada en las Figuras 5 y 6.
El examen con microscopio ha puesto de manifiesto que los cristales de la Forma 2 son morfol
ogicamente diferentes de los de la Forma 1.

15

20

Los cristales de la Forma 1 se presentan bajo la forma de placas irregulares, mientras que los cristales
de la Forma 2 se presentan bajo la forma de aglomerados.
Merced a su debil electroestaticidad con respecto a la de la Forma 1, la Forma 2 resulta particularmente adecuada para la fabricaci
on de composiciones farmaceuticas para el tratamiento de todas aquellas
enfermedades en relacion con las que resulta aconsejable un antitromb
otico.
As, de acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invenci
on tiene por objeto unas composiciones
farmaceuticas que contienen a ttulo de principio activo, la Forma 2 hidrogenosulfato de clopidogrel caracterizada por el perfil de difracci
on de los rayos X del polvo que se ha ilustrado en el Cuadro I precedente.

25

Preferentemente, la Forma 2 del hidrogenosulfato de clopidogrel de acuerdo con la presente invenci

on
se integra en composiciones farmaceuticas por va oral que contienen 75 mg de principio activo por cada
unidad de dosificaci
on, mezclados con al menos un excipiente farmaceutico.
30

35

Cuando se trata de preparar una composicion solida en forma de comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un vehculo farmaceutico, tal como gelatina, almid
on, lactosa, estearato de
magnesio, talco, goma ar
abiga o un material analogo. Pueden envolverse los comprimidos con sacarosa
u otras materias apropiadas o es asimismo posible tratarlos de tal manera que posean una actividad
retardada o prolongada y que liberen de una forma continua una cantidad predeterminada de principio
activo.
Puede obtenerse una preparaci
on en forma de celulas mezclando el ingrediente activo con un disolvente y vertiendo la mezcla obtenida en unas celulas blandas o duras.

40

45

Los polvos o los granulos dispersables en agua pueden contener el ingrediente activo mezclado con
agentes de dispersion o agentes mojadores, o con agentes de puesta en suspension, tal como la polivinilpirrolidina, incluso con agentes edulcorantes o correctores del gusto.
Si se desea formular el principio activo para una administraci
on rectal, se recurre a supositorios que
se preparan a base de ligantes que se fundan a la temperatura rectal, tal como, por ejemplo, manteca de
cacao o polietilenoglicols.
En vistas a una administraci
on parenteral, se utilizan suspensiones acuosas, soluciones salinas o soluciones esteriles e inyectables.

50

Es igualmente posible formular el principio activo bajo la forma de microc

apsulas, eventualmente con
uno o varios soportes o aditivos.
Los Ejemplos que figuran a continuaci
on ilustran la invenci
on, sin embargo, sin limitarla.
55

Preparaci
on del camposulfonato de (+)-(S) --(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2 -c]piridinil-5acetato de metilo.

60

Se cargan en un reactor agitado 400 kg de clorhidrato de -(2-clorofenil)-4,5,6,7 -tetrahidrotieno[3,2c]piridinil-5-acetato de metilo racemico y 1840 kg de diclorometano. Seguidamente, se a
naden lentamente
1200 kg de una solucion acuosa de bicarbonato de sodio al 8 %. Despues de decantacion, se concentra
la fase org
anica bajo vaco. Se diluye el residuo de concentraci
on con 1000 litros de acetona. Se a
nade
on de 154 kg de acido 1R-10 camposulf
onico en 620 litros de acetona. Se enfra y
a 20-25C una soluci
cristaliza el canfosulfonato de -(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2 -c]piridinil-5-acetato de metilo
11

ES 2 181 439 T3

encebandolo si resultare necesario. Cuando la cristalizaci

on es abundante, se calienta a reflujo y despues
se enfra a 25C. Seguidamente, se filtran los cristales y se les lava con acetona, siendo despues secados
a presion reducida. De esta manera se obtienen 196 kg de canfosulfonato de (+)-(S) -(2-clorofenil)4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2 -c]piridinil-5-acetato de metilo, es decir, con un rendimiento del 33 %.
Preparaci
on del hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2

10

15

20

Ejemplo 1 A
Se introducen en un reactor de 250 ml, bajo atm
osfera de nitr
ogeno, 50 g de camposulfonato de clopidogrel preparado tal como se ha indicado anteriormente. Se a
naden 100 ml de diclorometano y se agita
durante 10 minutos la mezcla reaccional. Y despues se introduce una soluci
on de 9,1 g de carbonato de
potasio disuelto en 70 ml de agua desionizada. Se extrae la fase org
anica y se lava varias veces la fase
acuosa con diclorometano. Se re
unen las fases organicas y se las concentra bajo vaco. Se a
naden 229
ml de acetona sobre el concentrado y se filtra sobre una mezcla de arena y sosa semifundida de 0,1 a
0,22 . Se carga la soluci
on acetonica conteniendo la base en un reactor bajo atm
osfera de nitr
ogeno y se
adicionan 7,4 g de una soluci
on de acido sulf
urico al 80 %, a 20C, y despues se calienta la mezcla hasta
reflujo; se inicia la cristalizaci
on y se mantiene el reflujo durante 2 horas.
Se destila el disolvente, se enfra a una temperatura de entre 0 y -5 C y se separan los cristales por
filtraci
on sobre B
uchner para obtener despues de secado 21,4 g de la Forma 2 de hidrogenosulfato de
clopidogrel; F = 176 3 C.

25

Ejemplo 1 B

30

35

Se introducen en un reactor de 6000 litros, bajo nitr

ogeno, 1200 kg de canfosulfonato de clopidogrel
preparado tal como se ha indicado anteriormente. Se a
naden 23456 litros de diclorometano y se agita
la mezcla reaccional durante entre 30 minutos y 1 hora. Se introduce despues una soluci
on de 214,5 kg
de carbonato de potasio disuelto en 1827 litros de agua desionizada. Se extrae la fase org
anica y se lava
varias veces la fase acuosa con diclorometano. Se re
unen las fases organicas y se la concentra bajo vaco.
Se a
nade acetona sobre el concentrado y se filtra con un filtro de cartucho de entre 0,1 y 1 . Se carga la
solucion acetonica (3033 litros) conteniendo la base en un reactor bajo nitr
ogeno y se adicionan entonces
264,8 kg de una soluci
on de acido sulf
urico al 80 %, a una temperatura de 20 C.
Se destila el disolvente, se enfra a una temperatura de entre 0 y -5 C, y se separan los cristales por
filtraci
on sobre B
uchner para obtener, despues de secado, 779,1 kg de la Forma 1 de hidrogenosulfato de
clopidogrel; F = 184 3 c.

40

Las aguas madre hidroacet

onicas resultantes, a una temperatura inferior a 40 C, acaban por liberar,
al cabo de entre 3 y 6 meses, unos cristales de hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2; F = 176 3 C.
Ejemplo 1 C

45

50

55

60

Se introducen 1200 kg de canfosulfonato de clopidogrel preparado tal como se ha indicado anteriormente, en un reactor de 6000 litros bajo atm
osfera de nitr
ogeno. Se a
naden 2345 litros de diclorometano
y se agita la mezcla reaccional durante entre 30 minutos y 1 hora. Se introduce despues una soluci
on de
214,5 kg de carbonato de potasio disuelto en 1827 litros de agua desionizada. Se extrae la fase organica
y se lava varias veces la fase acuosa con diclorometano. Se re
unen las fases organicas y se las concentra
bajo vaco. Se a
nade acetona al concentrado y se filtra utilizando un filtro de cartucho de entre 0,1 y
1 . Se carga la soluci
on acetonica (3033 litros) conteniendo la base en un reactor bajo nitr
ogeno y se
adicionan entonces 264,8 kg de una soluci
on de acido sulf
urico al 96 %, a una temperatura de 20C.
Se destila el disolvente, se enfra a una temperatura de entre 0 y -5 C y se separan los cristales por
filtraci
on sobre B
uchner para obtener, despues de secado, 785,3 kg de la Forma 1 del hidrogenosulfato de
clopidogrel; F = 184 3 C.
Las aguas madre hidroacet
onicas resultantes, a una temperatura inferior a los 40 C, acaban por
proporcionar, al cabo de entre 3 y 6 meses, unos cristales de hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2; F
= 176 3 C.

12

ES 2 181 439 T3
Ejemplo 2
5

10

15

20

25

30

Se cargan en un reactor 909 litros de diclorometano y 450 kg de canfosulfonato de (+)-(S)--(2clorofenil)-4,5,6,7 -tetrahidrotieno[3,2-c]piridinil-5-acetato de metilo. Se extrae el acido canfosulf
onico
mediante una solucion acuosa de 80 kg de carbonato de potasio en 680 litros de agua. Seguidamente se
lava la fase org
anica con agua. Se concentra el diclorometano y se recupera el residuo de concentraci
on
urico al 96 %. Se enceba con
con 1140 litros de acetona. Se a
naden entonces, a 20 C, 100 kg de acido sulf
0,3 kg de hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2 obtenido siguiendo el Ejemplo 1B o 1C. Cristaliza el
hidrogenosulfato de clopidogrel. Se filtra y despues se lava con acetona y se seca bajo presi
on reducida.
Se obtienen 310 kg de hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2 con un rendimiento del 90,9 %; F = 176
3 C.
Ejemplo 3
Se cargan en un reactor 909 litros de diclorometano y 450 kg de canfosulfonato de (+)-(S)-(2+clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno [3,2-c]piridinil-5-acetato de metilo. Se extrae el acido canfosulf
onico
mediante una solucion acuosa de 80 kg de carbonato de potasio en 680 litros de agua. Seguidamente se
lava la fase org
anica con agua. Se concentra el diclorometano y se recupera el residuo de concentraci
on
con 1296 litros de acetona.
nade entonces un
Se estabiliza a 20 C la temperatura y se pone en funcionamiento el TurraxR Se a
10 % de la cantidad de acido sulf
urico al 94-96 % (8,3 kg) en algunos minutos. Se enceba con 0,012
kg de hidrogenosulfonato de clopidogrel Forma 2 obtenido siguiendo el Ejemplo 1B o 1C. Cristaliza el
hidrogenosulfonato de clopidogrel. Se deja la mezcla reaccional bajo la acci
on del TurraxR . Se detiene
R
on de acido y se agita durante 30 minutos a 20 C. Se
el Turrax 30 minutos despues del final de la adici
filtra, se lava con acetona y se seca bajo presi
on reducida.
Se obtienen 310 kg de hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2, o sea con un rendimiento del 90,9 %;
F = 176 3 C.

35

40

45

50

55

60

13

ES 2 181 439 T3
REIVINDICACIONES
5

10

1. Polimorfo cristalino (+)-(S) del hidrogenosulfato de clopidogrel (Forma 2) cuyo difractograma de

polvo de los rayos X muestra los siguientes picos expresados en distancias interplanarias de aproximadamente 4,11; 6,86; 3,60; 5,01; 3,74; 6,49; 5,66
A.
2. Polimorfo cristalino del hidrogenosulfato de clopidogrel (Forma 2) cuyo espectro infrarrojos presenta absorciones caractersticas expresadas en cm1 de 2551, 1497, 1189 y 1029, con unos porcentajes
respectivos de transmitancia de aproximadamente: 43; 63,7; 18; 33,2.
3. Polimorfo cristalino (+)-(S) del hidrogenosulfato de clopidogrel (Forma 2) que presenta un punto
de fusi
on de 176 3 C.

15

4. Polimorfo cristalino del hidrogenosulfato de clopidogrel (Forma 2) caracterizado por el difractograma de polvo de los rayos X seg
un la figura 2.
20

5. Polimorfo cristalino del hidrogenosulfato de clopidogrel (Forma 2) caracterizado por un espectro

infrarrojos seg
un la figura 3.
6. Polimorfo cristalino del hidrogenosulfato de clopidogrel (Forma 2) caracterizado por el difractograma de polvo de los rayos X seg
un la reivindicaci
on 1 y un espectro infrarrojos seg
un la reivindicaci
on
2.

25

7. Procedimiento para la preparaci

on del (+)-(S) hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2, seg
un las
reivindicaciones 1, 2 y 3, caracterizado porque:
30

35

40

45

se liberan las aguas madre hidroacet

onicas resultantes de la cristalizaci
on de la Forma 1 del (+)-(S) hidrogenosulfato de clopidogrel para obtener al cabo de entre 3 y 6 meses unos cristales de hidrogenosulfato
de clopidogrel Forma 2.
8. Procedimiento seg
un la reivindicaci
on 7, caracterizado porque las aguas madre hidroacetonicas
resultantes de la cristalizacion de la Forma 1 del (+)-(S) hidrogenosulfato de clopidogrel contienen entre
un 0,3 y un 1 % de agua.
9. Procedimiento seg
un la reivindicaci
on 7, caracterizado porque las aguas madre hidroacetonicas
resultantes de la cristalizacion de la Forma 1 del (+)-(-) hidrogenosulfato de clopidogrel contienen hasta
aproximadamente un 10 % de hidrogenosulfato de clopidogrel, habiendose calculado esta cantidad a partir
de la cantidad del canfosulfonato (+) -(S)--(2-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2 -c]piridinil-5-acetato
de metilo utilizado en el curso de la transformaci
on en hidrogenosulfato.
10. Procedimiento seg
un una cualesquiera de las reivindicaciones 7 a 9, caracterizado porque las
aguas madre hidroacet
onicas resultantes de la cristalizaci
on de la Forma 1 del (+)-(S) hidrogenosulfato
de clopidogrel liberan lentamente, al cabo de un periodo de entre 3 y 6 meses, a una temperatura inferior
a 40 C, el hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2.
11. Procedimiento para la preparaci
on del hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2 en el que

50

a) se pone en soluci
on en un disolvente org
anico el canfosulfonato de (+)-(S)-a-(2 -clorofenil)-4,5,6,7tetrahidrotieno[3,2 -c]piridinil-5-acetato de metilo,
b) se extrae el acido canfosulf
onico mediante una soluci
on acuosa alcalina de carbonato de potasio y
se laca con agua,

55

60

c) se concentra la fase organica bajo presi

on reducida y se recupera el residuo de concentraci
on en
acetona,
caracterizado porque se a
nade acido sulf
urico al 94-96 % y se enceba con hidrogenosulfato de clopidogrel
Forma 2, se cristaliza el producto, se enfra, se filtra y se lavan los cristales que son seguidamente secados
bajo presi
on reducida, para proporcionar el hidrogenosulfato de clopidogrel Forma 2.

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12. Composici
on farmaceutica conteniendo, a titulo de principio activo, el polimorfo Forma 2 del
hidrogenosulfato de clopidogrel seg
un la reivindicaci
on 1, asociado a un excipiente farmaceutico.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposici
on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicaci
on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
Espa
na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir
an ning
un efecto en Espa
na en
la medida en que confieran protecci
on a productos qumicos y farmaceuticos como
tales.
Esta informaci
on no prejuzga que la patente este o no includa en la mencionada
reserva.

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