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Manual Lab Farmacologia
Manual Lab Farmacologia
Prctica No. 1
Experimentacin con Animales de Laboratorio
Objetivo
El alumno se familiarizar con los mtodos empleados para la sujecin e identificacin de
los animales utilizados en la prctica de laboratorio.
Introduccin
El bienestar de los animales utilizados en investigacin es un tema de inters y en muchos
pases se han desarrollado leyes y regulaciones que aseguran ese bienestar. Se han buscado
alternativas para sustituir el uso de animales de laboratorio, como por ejemplo simulacin
con computadoras, modelos in-vitro, cultivos de rganos y tejidos, y las modernas tcnicas
biotecnolgicas.
Sin embargo existen todava limitantes de estas alternativas para algunos temas, sobre todo
en lo que se refiere a farmacologa. Por lo que en algunos casos es indispensable la
utilizacin de animales, especialmente el de tipo roedor. Deben considerarse entonces
algunas medidas para su mantenimiento en lugares apropiados (bioterios); en donde
recibirn alimentacin y cuidados especiales de acuerdo a las caractersticas propias de la
especie a que pertenecen, como son: alimentacin, jaulas de contencin, control de
enfermedades, reproduccin, condiciones ambientales, etc.
Notas:
1. Se suspender en forma definitiva de las sesiones de laboratorio al alumno que
se sorprenda molestando a los animales (bajo ninguna circunstancia se deber
hacer sufrir al animal, el maestro responsable deber indicar la manera en que
ha de ser sacrificado, en caso necesario, as como su manejo durante la
experimentacin).
2. En caso de mordedura la persona deber acudir inmediatamente al CUMAI
para recibir inmunizacin contra ttanos, as como recibir atencin
preventiva, aplica lo mismo para excoriaciones hechas por material que ha
estado en contacto con los animales. El animal agresor deber ser puesto en
observacin durante un perodo no menor de 10 das, el incidente debe ser
reportado tanto al instructor como al responsable del bioterio.
Procedimiento
1. Se har un recorrido por las instalaciones en forma ordenada para identificar las
diferentes salas existentes.
2. El instructor mostrar la forma correcta en que se sujeta a cada animal de acuerdo a
su especie (conejo, ratn, rata y perro).
3. Anote todas sus observaciones.
Manual del Laboratorio de Farmacologa
Q. Hermelinda de la Cruz Durn
Enero 2007
2.
Prctica No. 2
Variabilidad Biolgica
Objetivo
El alumno diferenciar los diferentes aspectos que pueden variar el efecto de un frmaco y
aplicarlos en los regimenes de dosificacin.
Introduccin
Los valores de las magnitudes biolgicas no son constantes: varan en un mismo individuo
y entre los individuos. Este fenmeno, se conoce como variabilidad biolgica. Esta
variabilidad se divide en variabilidad fisiolgica, causada por las fluctuaciones metablicas
y otros procesos fisiolgicos, variabilidad patolgica, causada por las enfermedades, y
variabilidad iatrognica, causada principalmente por los tratamientos farmacolgicos. Es
importante subrayar que la variabilidad biolgica es un fenmeno absolutamente
independiente de la variabilidad debida a los procedimientos de medida, conocida como
variabilidad metrolgica.
Las variaciones iatrognicas estn causadas, estrictamente, por medicamentos o actos
teraputicos o diagnsticos. Sin embargo, no son los medicamentos los nicos xenobiticos
que pueden provocar la variacin del valor de alguna magnitud biolgica; los xenobiticos
de uso ms generalizado en nuestra sociedad cafena, nicotina y etanol y las drogas
de abuso tambin pueden hacerlo.
As pues, la biologa y la prctica clnica indican que no hay dos sujetos iguales, la
farmacologa demuestra que la misma dosis de frmaco provoca una intensidad de
respuesta diferente en diferentes pacientes. Esta diversidad, en parte a la farmacocintica
(diferente absorcin, metabolismo y excrecin del frmaco) y a la farmacodinmia
(interaccin frmaco-receptor), por causas del tipo gentico, ambientales o del curso
clnico de las enfermedades (agudas, crnicas, etc.), hace que la medicin de los
fenmenos biolgicos vare a causa de estos factores ingobernables o accidentales.
Los valores obtenidos sern diferentes, sin embargo cada valor se aproxima mas o menos
a un valor medio, por lo que puede decirse que ese conjunto de valores se distribuye en
torno a la media (X). Cuando mayor sea el nmero total de medidas, el valor de la media
se acercara al valor verdadero del fenmeno de referencia y la distribucin de esas medidas
ser simtrica porque las variaciones positivas o negativas se equilibran mutuamente. El
valor verdadero lo es tericamente en un conjunto infinitamente grande o universo, pero
ante la imposibilidad de obtener ese conjunto o universo, podemos obtener un valor
cercano al verdadero si estudiamos una parte de tal universo, o sea efectuar un nmero
finito de medidas, experimentos u observaciones, que constituyen lo que se llama una
"muestra" coleccin de ensayo o tanteo.
Prctica No. 3
Vas de Administracin
Objetivo
El alumno ser capaz de observar la influencia de las diferentes vas de administracin,
utilizando animales de laboratorio y una solucin que permitir apreciar la llegada de los
compuestos administrados a diferentes rganos y tejidos.
Introduccin
Existen diversos medios por los que el medicamento puede introducirse en el organismo.
Es posible que un mismo medicamento est preparado para utilizar ms de una va, del
mismo modo que existen frmacos diseados para acceder al organismo por un nico
camino. Existen varias vas de administracin para los medicamentos como la oral,
sublingual, bucal, tpica, transdrmica, inhalacin, instilacin ocular, rectal, vaginal o
parenteral (subcutnea, intramuscular, intravenosa). Cada medicamento est preparado
para ser administrado por va determinada y que ejerza su accin de la forma ms
conveniente. Para cada va de administracin existen diferentes formas farmacuticas. Por
ejemplo, para la va oral se preparan cpsulas, comprimidos, comprimidos recubiertos,
comprimidos efervescentes, comprimidos masticables, suspensiones, soluciones, jarabes,
elixires, etc.
La eleccin depende de diversas variables. Algunas son: el tipo de medicamento, es decir,
sus particularidades. La absorcin del mismo: en qu lugar del organismo (estmago,
duodeno, piel, etc.) conviene que se produzca y a qu velocidad. El propio paciente; hay
que tener en cuenta los condicionantes fisiolgicos (como el estado de su aparato digestivo,
necesidad de una accin ms o menos rpida, etc.) y condicionantes psicolgicos (es
frecuente que a los nios les entre mejor un jarabe que una grageas).
Procedimiento
1. Pesar las ratas y calcular para cada una el volumen de anestsico a administrar de
acuerdo al peso del animal y a una dosis ponderada de 15mg/100gr de peso.
2. Anestesiar las ratas administrando el volumen total de anestsico por va
intraperitoneal (IP), dejar reposar 10 minutos.
3. Administrar azul de metileno al 0.01%, utilizar una rata para cada va de
administracin de acuerdo a la siguiente tabla:
Va de
Administracin
Intravenosa (IV)
Intramuscular (IM)
Intraperitoneal (IP)
Subcutnea (SC)
Oral (PO)
Volumen a
Administrar (ml)
0.5
1-2
5-10
5-10
1-2
Prctica No. 4
Frmacos Antihistamnicos
Objetivo
A travs de la aplicacin drmica de histamina el alumno observar y medir el efecto de
frmacos antihistamnicos.
Introduccin
Los antihistamnicos han sido usados durante los ltimos 50 aos y se han convertido en
unos de los medicamentos de mayor prescripcin en Mxico. La denominacin actual es
antagonistas de los receptores de la histamina, su accin consiste en evitar el efecto de
la histamina en los diferentes tejidos del cuerpo. La histamina o b-aminoetilimidazol fue
aislada por vez primera en 1907 por Windaus y Vogt; en 1910, Daley y Laidlow estudiaron
su efecto biolgico y descubrieron que estimulaban a diversos msculos lisos. En 1940, se
desarroll el primer antihistamnico antagonista H1 para uso en el humano: fenobenzamina
con buenos resultados. En 1944 se comercializa el maleato de pirilamina; en 1946, la
difenhidramina y tripelenamina y, en 1949, la clorfeniramina. Todos estos antihistamnicos
H1 han sido denominados de primera generacin, clsicos o sedantes por ser los
primeros. En los ltimos 15 aos se han sintetizado antihistamnicos con alto potencial
inhibitorio; a stos se les denomina antihistamnicos H1 de segunda generacin. Con el
advenimiento de nuevas tcnicas de investigacin se fueron descubriendo nuevos
receptores de la histamina: el receptor H1 en 1966, el receptor H2 en 1972, el receptor H3
en 1983 y el receptor H4 en 2000. Cuando la histamina es liberada de mastocitos,
basfilos, neuronas histaminrgicas u otras clulas, se debe unir a cierto receptor de
histamina: H1, H2, H3 o H4. Los antihistamnicos H1 de primera y segunda generacin
antagonizan al receptor H1, utilizandose en la clnica contra rinitis, urticaria, lagrimeo, o
como antialrgicos. Los antagonistas del receptor H2 se utilizan en la clnica para reducir
la secrecin de cido gstrico en el tratamiento del paciente con enfermedad cido pptica.
Hasta el momento no existen antagonistas del receptor H3 y H4 para uso clnico; sin
embargo, dentro del campo de estudio de estos receptores se ha descubierto que participan,
respectivamente, en la regulacin de la neurotransmisin y en procesos inflamatorios.
Material
Balanza granataria
Lancetas estriles
Gotero
Regla
Matraz volumtrico de 10cc
Histamina
Agua estril
Alcohol
Algodn
Medicamentos antihistamnicos
Prctica No. 5
Distribucin de Frmacos
Objetivo
Por medio del anlisis cualitativo y cuantitativo determinar la distribucin de un frmaco
en los diferentes compartimentos del organismo.
Introduccin
La distribucin es un proceso farmacocintica en el que tiene lugar el transporte del
frmaco desde su lugar de absorcin hasta el rgano donde va a ejercer su efecto. No
obstante, es importante considerar que una vez absorbido el frmaco es distribuido no solo
hasta el sitio donde va a actuar, si no que al mismo tiempo llega a otros rganos en donde
va a ser eliminado, metabolizado o acumulado.
La mayora de los frmacos se unen a protenas plasmticas para circular en el organismo.
La albmina es la principal de estas protenas acarreadoras; tiene dos sitios de unin para
frmacos, uno para frmacos de carcter cido, y otro para frmacos de carcter bsico.
Los esteroides corticales y algunos otros frmacos de carcter bsico se unen tambin a las
alfa-1-globulinas.
La unin de los frmacos a las protenas depende esencialmente de la afinidad que tengan
los frmacos, y constituye una cifra estable para cada frmaco. Esta unin es reversible,
encontrndose siempre un determinado porcentaje libre y cuando ste se elimina del
plasma una nueva cantidad de frmaco se desprende de su unin a protenas y toma su
lugar, de tal modo que las fracciones libre y unida a protenas permanecen constantes.
Ocasionalmente, cuando se sobrepase la capacidad de fijacin de la albmina, aumenta la
fraccin libre.
Solamente el frmaco libre es activo, puesto que es el nico capaz de atravesar barreras y
difundir a los tejidos.
Una vez que el frmaco se encuentra en plasma, la concentracin que alcanza en los
diferentes tejidos depende esencialmente de dos factores: el flujo sanguneo regional, y la
salida del frmaco del interior vascular.
La unin del frmaco a las protenas y la salida del frmaco del interior vascular
condicionan un parmetro que conocemos con el nombre de volumen de distribucin (Vd).
Se define como Vd el volumen de agua corporal en el que el frmaco se encuentra
realmente disuelto. Pero este parmetro de Vd real no es fcilmente medible, por lo que
recurrimos al Vd aparente que corresponde a:
Vd =
DOSIS
Cp
Manual del Laboratorio de Farmacologa
Q. Hermelinda de la Cruz Durn
Enero 2007
Decimos que este volumen de distribucin es aparente por que no refleja con exactitud
donde se encuentra el frmaco. Por ejemplo, Si la Cp es muy baja el Vd ser muy alto,
indicndonos que esta acumulado en algn tejido; por el contrario, si el frmaco esta muy
unido a protenas la Cp ser alta y el Vd ser bajo. A pesar de ello nos sirve para conocer la
distribucin corporal de un frmaco:
Vd
Vd
Vd
3 Litros
12 Litros
40 Litros
Material y Equipo
Espectrofotmetro UV-VIS
Balanza analtica
Balanza granataria
Balanza para roedores
Mesa de ciruga para roedores
Equipo de diseccin completo
Jaula metablica
Centrfuga
Agitador Vortex
Portaobjetos (6)
Jeringa de 1cc (2)
Tubo de ensaye 16x100 con tapn de rosca (10)
Tubo de ensaye 16x125 con tapn de rosca (10)
Soluciones y Reactivos
Pentobarbital sdico
cido tricloroactico (TCA)
Nitrito de Sodio
Sulfacetamida
Cloroformo
Hidrxido de sodio
Alfa-naftiletilendiamina
Sulfamato de amonio
cido clorhdrico
Procedimiento
Sesin 1 (primera parte)
1. Se administra a la rata sulfacetamida en dosis de 10 mg/Kg de peso.
2. Se coloca el animal en una jaula metablica por espacio de 30 minutos.
3. Si no se ha colectado orina en este intervalo de tiempo, induzca al animal
presionndole levemente la parte inferior del abdomen.
4. Anestesie al animal y preprelo en la mesa de ciruga. Abra la cavidad abdominal
(en este momento puede obtener orina por insicin directa en la vejiga, si no se
logro anteriormente).
5. Abra adems la cavidad torxico y craneana. Obtenga 1cc de sangre por puncin
directa al corazn del animal.
6. Obtenga tambin muestras de 0.5-1.0 gr de los siguientes rganos: hgado, rin,
intestino, corazn, cerebro y msculo de la regin gltea.
7. Coloque las muestras obtenidas en un portaobjetos y pselo, despus de esto
proceda a desmenuzarlas con la ayuda de una navaja de bistur y transfiralas a un
tubo de ensaye que contenga 10cc de NaOH 0.1 N, lave el portaobjetos y pselo de
nuevo por diferencia conocer el peso de la muestra.
8. Procese cada una de las muestras de acuerdo al procedimiento indicado.
Procesamiento de las muestras:
Sangre: Lleve 1cc de sangre a un tubo que contenga 9cc de agua y agite en vortex. Tome
1cc de esta dilucin y transfirala a otro tubo, adicione 12cc de agua y agite de nuevo.
Agregue 4cc de ATC al 15% y agite por 1 minuto. Centrifugue a 3,000 rpm por 3 min. Del
sobrenadante tome una muestra de 5cc y psela a un tubo limpio. Etiquetar el tubo
especificando fecha, laboratorio, nmero de equipo y contenido. Guardar en congelacin
para la segunda parte de esta prctica.
Orina: Tome 100 mcl de orina y agregue a un tubo que contenga 1.9cc de agua. Agite y
tome 1cc de esta orina diluida y transfirala a otro tubo conteniendo 11cc de agua.
Adicione 4cc de TCA al 15% agite y centrifugue a 3,000 rpm por 3 minutos. Del
sobrenadante tome una muestra de 5cc y psela a un tubo limpio. Etiquetar el tubo
especificando fecha, laboratorio, nmero de equipo y contenido. Guardar en congelacin
para la segunda parte de esta prctica.
Tejidos y rganos: En el tubo que contiene la muestra y la solucin de NaOH deber
agitarse en vortex por 1 minuto en 3 ocasiones, en un perodo de 10 minutos. Despus se
dejar reposar por 15 minutos. Se toman 2cc del sobrenadante y se adicionan 2cc de TCA
al 15%, agitar por 30 seg. Adicionar 6cc de agua y agitar de nuevo. Centrifugar por 5
minutos a 3,000 rpm. Tomar del sobrenadante una muestra de 5cc y pasar a un tubo limpio.
Etiquetar el tubo especificando fecha, laboratorio, nmero de equipo y contenido. Guardar
en congelacin para la segunda parte de esta prctica.
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Q. Hermelinda de la Cruz Durn
Enero 2007
Resultados
Con los resultados de la curva estndar calcular el promedio, desviacin estndar y el
coeficiente de variacin de las absorbancias obtenidas para cada concentracin.
Elaborar una grfica de concentracin de sulfacetamida (mcg/ml) vs Absorbancia
promedio; calcular por mnimos cuadrados el coeficiente de correlacin.
Con la grfica obtenida hacer interpolaciones con los valores de absorbancias de las
muestras y calcular las concentraciones de sulfacetamida en sangre, orina y en los
diferentes rganos y tejidos.
Reporte sus resultados en una tabla donde se especifiquen los valores de absorbancia y
concentraciones obtenidas, y la grfica correspondiente.
Elabora tus conclusiones.
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Q. Hermelinda de la Cruz Durn
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Prctica No. 6
Estimulacin en Inhibicin del Metabolismo Farmacolgico
Objetivo
Estudiar la influencia de la induccin del metabolismo por medio de dao heptico y la
estimulacin del metabolismo por medio de la administracin crnica de un frmaco
utilizando animales de laboratorio.
Introduccin
El metabolismo es uno de los principales mecanismos por medio del cual la accin de un
frmaco se puede concluir. La mayora de los frmacos pasan por un proceso metablico,
que los convierte en productos ms polares (metabolitos). Esto es de suma importancia en
el manejo global de un frmaco, ya que al pasar por esta biotransformacin no solo se
diminuye su actividad biolgica, si no que lo hace ms susceptible a ser excretado.
La intensidad y duracin de la accin de un frmaco es determinada por el grado de
biotransformacin que sufre y la velocidad con que sea eliminado del cuerpo. Este grado
de transformacin o metabolismo puede ser afectado por varios factores como edad, sexo,
raza, dieta, aspectos genticos, exposicin a sustancias qumicas, etc. A travs de estudio
cinticos esta demostrado que una sustancia puede ser capaz de modificar el patrn
metablico de otra. Ejemplos de ello son el Ketoconazol (antimictico) que es capaz de
inhibir el metabolismo de Diacepam (anticonvulsivo), pudiendo presentarse sntomas de
intoxicacin por elevacin de niveles plasmticos de Diacepam.
Mientras que por otro lado Fenobarbital es capaz de inducir el metabolismo de muchos
otros frmacos disminuyendo su concentracin, lo que podra hacer que se presenten
niveles subteraputicos.
Material y Equipo
Balanza para roedores
Jeringa 1cc
Pentobarbital sdico
Tetracloruro de carbono
Algodn
Jaula para ratones
Ratones
Procedimiento
1. Cada equipo tendr 5 ratones pesados y marcados perfectamente.
2. Los alumnos se dividirn en tres equipos, el equipo numero 1 trabajar con ratones
sin pretratamiento (control); el equipo numero 2 trabajara con ratones inducidos; y
el equipo numero 3, con ratones inhibidos.
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Q. Hermelinda de la Cruz Durn
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Prctica No. 7
Determinacin de Dosis Efectiva al 50 (DE50) y Dosis Letal al 50 (DL50)
Objetivo
El alumno se familiarizara con la metodologa experimental y los clculos necesarios para
obtener la Dosis Efectiva al 50 y Dosis Letal al 50 de un compuesto exgeno.
Introduccin
Una manera importante de conocer y caracterizar el efecto de un frmaco es la
determinacin de su curva dosis-respuesta. En este caso, en la ordenada o eje de las Y o
eje vertical se especifica la intensidad del efecto farmacolgico hasta su mxima expresin,
relacionndola con la dosis o el logaritmo de la dosis en el eje de las X o abscisa o eje
horizontal. En General el incremento de la dosis produce un aumento paralelo en la
intensidad de la respuesta, hasta un determinado limite que es el efecto mximo. En
Farmacologa la respuesta aumenta hasta ese punto mximo, despus del cual el
incremento de la dosis no va acompaado de un incremento de los efectos farmacolgicos.
El efecto mximo determina ante el aumento de la dosis, el plateau o la meseta de la curva.
En caso de aumentar la dosis despus del plateau pueden aparecer efectos txicos o la
muerte sin aumentar la intensidad de los efectos farmacolgicos. La toxicidad de un
frmaco puede medirse con el conocimiento de la dosis letal 50 (DL 50), que es la dosis
capaz de provocar la muerte del 50% de los animales de laboratorio. La dosis efectiva 50
(DE50) es por otra parte la dosis que produce los efectos deseados o teraputicos en el 50%
de los pacientes.
p = probabilidad de acierto.
q = probabilidad de error.
b/m
Procedimiento
1. Cada equipo de trabajo utilizar un grupo de 5 ratones. A los cuales se les
administrar una misma dosis.
2. Marcar y pesar cada uno de los ratones.
3. Administrar el volumen de anestsico que le corresponda a cada ratn de acuerdo a
su peso y a la dosis que le toca probar al equipo de trabajo.
4. Las dosis a probar durante el experimento son: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 120, y
160 mg/Kg de peso.
5. Determinar el nmero de animales muertos y vivos.
6. Despus de media hora sacrificar los ratones que hallan quedado vivos con una
dosis de pentobarbital a una razn de 200 mg/Kg de peso.
7. Proceder con los ratones muertos de acuerdo a las buenas prcticas de disposicin
de RPBI.
Resultados
1.
Dosis
(mg/Kg)
No. Ratones
Dormidos
Muertos
Porcentaje Ratones
Dormidos
Muertos
p
Dormidos
q
Muertos
Dormidos
ln(p/q)
Muertos
Dormidos
Muertos
10
20
30
40
50
60
80
120
160
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Q. Hermelinda de la Cruz Durn
Enero 2007
Elabora una grfica con tus resultados; con los valores de %Efecto vs Log D.
Elabora una grfica con los valores de L vs ln D.
Determina por el mtodo grfico la DE50 y DL50.
Calcula por el mtodo Logit los valores de DE50 y DL50.
Elabora tus conclusiones con respecto al experimento.
Cuestionario Complementario
1. Cual es la DE50 y DL50 de pentobarbital sdico rata y ratn, reportados en la
literatura.
2. Como podemos medir la potencia de un frmaco?, explica tu respuesta.
3. Define los conceptos de:
a. Intervalo teraputico (IT).
b. Dosis Toxica 50 (DT50)
c. ndice de seguridad (IS)
Prctica No. 8
Influencia del pH Urinario en la Excrecin de Frmacos
Objetivo
A travs de la cuantificacin de cido acetil saliclico en orina el alumno determinar la
influencia del pH urinario en la excrecin de frmacos.
Introduccin
El rin es el rgano de excrecin de principios activos y de metabolitos. Pera esto, ejecuta
tres funciones: filtracin glomerular, secrecin tubular y reabsorcin tubular.
Filtracin glomerular: el paso del frmaco del plasma al filtrado glomerular se efecta a
travs de la pared del glomrulo por filtracin debido a un gradiente de presin. Solamente
pueden atravesar esta membrana las molculas que poseen un tamao lo suficientemente
reducido: las macromolculas, como la albmina, las globulinas y otras protenas
plasmticas no pueden atravesarla, ni mucho menos el frmaco que se encuentre unido a
ellas.
La velocidad de filtracin es funcin del flujo sanguneo renal, por lo que en casos de
insuficiencia cardiaca se producir un descenso de la excrecin renal de los frmacos. Se
trata de un proceso pasivo que no requiere gasto de energa.
Secrecin tubular: proceso que sigue un mecanismo de transporte activo, que se efecta en
el tbulo proximal, por el que algunos frmacos presentes en la sangre pasan a la luz
tubular. Se trata de un proceso saturable, existiendo, por lo tanto, mecanismo de
competencia por un mismo sistema de transporte activo.
Reabsorcin tubular: proceso por el que el frmaco que a llegado a la luz tubular, ya sea
por filtracin glomerular o por secrecin tubular, es reabsorbido a nivel tubular y pasa de
nuevo a la sangre. Este proceso se efecta por difusin pasiva, por lo que influyen
notablemente la liposolubilidad, el grado de ionizacin y el peso molecular del frmaco a
reabsorber.
Conviene recordar que el pH de la orina puede modificar el grado de ionizacin de
numerosos frmacos y, por tanto, su mayor o menor facilidad para poder ser reabsorbidos y
pasar a la sangre o, de forma alternativa, ser excretados en la orina. A la vista de todo lo
anterior, se puede afirmar que la velocidad de excrecin renal de un frmaco es igual a la
velocidad de filtracin ms la secrecin, menos la velocidad de reabsorcin.
Concentracin de la muestra =
Hoja de Registro
Fecha:
Nombre del Voluntario:
Edad:
Peso:
)
Sexo:
Orina: Acida ( )
Alcalina ( )
pH Urinario Basal:
Hora de toma del medicamento:
Numer
o
Muestr
a
Hora
pH Orina
M( )
F(
Control ( )
Volumen
Excretado
Observaciones
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
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