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TEMA 2.
CONSIDERACIONES ESTEREOQUMICAS EN EL
DISEO SINTTICO
1.
2.
3.
4.
SEPARACIN DE ENANTIMEROS................................................................................ 36
5.
6.
7.
8.
9.
SNTESIS ORGNICA
Son estereoismeros las estructuras que tienen la misma constitucin pero difieren respecto
a la disposicin espacial:
se describen especificando su topologa y la naturaleza de su relacin con otros
estereoismeros de la misma constitucin
difieren en configuracin, por lo que sta debe especificarse para distinguirlos.
SNTESIS ORGNICA
Conformaciones son las distintas formas que puede adoptar una molcula.
La energa total de una molcula depende de la conformacin adoptada:
Factores que provocan desestabilizacin son:
SNTESIS ORGNICA
Los enantimeros que rotan el plano de la luz hacia la derecha (en el sentido de las
agujas del reloj) son dextrgiros y se les asigna el smbolo "d" o "(+)".
Los que rotan el plano de la luz hacia la izquierda (sentido contrario a las agujas del
reloj) son levgiros, "l" o "(-)".
Tanto el signo como la magnitud de la rotacin ptica dependen de las condiciones de la medida,
incluyendo la temperatura, el disolvente y la longitud de onda de la luz:
Esta longitud de onda se conoce como la lnea D del sodio, y las rotaciones pticas
medidas a esta longitud se designan como []D.
Se define la rotacin especfica como:
tD
l c
siendo:
D indica que se ha medido a 589.6 nm; en otro caso se sustituye la D por el nmero de
la longitud de onda usada
en H 2O)
Las muestras que contienen cantidades iguales de dos enantimeros tienen una rotacin
neta cero y se denominan mezclas racmicas.
o Las muestras que contienen slo un enantimero se denominan enantiomricamente puras.
o Las muestras que contienen un exceso de un enantimero sobre el otro se conocen como
enantiomricamente enriquecidas, muestran una rotacin neta de la luz polarizada y se dice
que son pticamente activas.
Cada enantimero reacciona a la misma velocidad que el otro siempre que los dems reactivos
y el disolvente no sean quirales.
Si alguno de los otros reactivos es quiral, los enantimeros reaccionarn a diferente velocidad.
La medida de la rotacin como funcin de la longitud de onda es til en estudios encaminados
a determinar la quiralidad de la molcula:
En muchos casos, la curva ORD se puede usar para determinar la configuracin de una
molcula si se puede relacionar con otras de molculas de configuracin conocida.
Las sustancias quirales tambin muestran diferencias en la absorcin de la luz polarizada
circular; esto se denomina dicrosmo circular (CD) y se expresa cuantitativamente mediante la
elipticidad molecular, :
= 3330 (L -R)
donde L y R son los coeficientes de extincin de la luz polarizada circular izquierda y derecha
respectivamente.
La figura muestra los espectros UV, ORD y CD de una sal de sulfonio enantiomricamente pura.
(tetrafluoroborato de etilmetil-p-tolilsulfonio):
SNTESIS ORGNICA
30
20
10
-3
40
[] x 10
-3
x 10
UV
CD
-10
-1
-20
-2
-30
-3
-40
-4
-50
200
-5
220
240
260
280
[ ]D x 10-3
ORD
nm
La elipticidad molecular se parece a la rotacin ptica especfica en que dos enantimeros tienen
valores exactamente opuestos de en cada longitud de onda:
un compuesto con varias bandas de absorcin puede mostrar bandas tanto positivas como
negativas.
SNTESIS ORGNICA
-1
(S)
-2
-3
200
(R)
Espectro CD de clorhidrato de (S )- y (R )-2-amino-1-fenil-1-propanona
250
300
350
nm
400
Histricamente las medidas de rotacin ptica, ORD y CD han sido los principales mtodos para
determinar la pureza ptica y para asignar la configuracin absoluta de muestras para las que
no se puede medir RX.
Actualmente hay otras tcnicas analticas disponibles:
cromatografa HPLC con material de relleno de columna quiral;
cromatografa gas-lquido con rellenos quirales.
en ambos casos se pueden separar enantimeros tanto a nivel analtico como preparativo.
SNTESIS ORGNICA
CHO
H
OH
CH2OH
(+)-gliceraldehdo
CHO
H
OH
CH2OH
CHO
HO
H
CH2OH
(-)-gliceraldehdo
SNTESIS ORGNICA
En la convencin de Fischer, las configuraciones de las otras molculas se describen con los
descriptores D y L, que se asignan por comparacin con la molcula de referencia, el
gliceraldehdo
Al usar la convencin de Fischer es conveniente utilizar frmulas de proyeccin:
representaciones planas definidas de modo que permitan extraer informacin tridimensional.
la molcula se orienta con la cadena carbonada ms larga alineada verticalmente
el carbono con mayor grado de oxidacin debe quedar en la parte superior.
los enlaces verticales de cada carbono se dirigen hacia atrs, alejndose del espectador
los enlaces horizontales se dirigen hacia el espectador
A continuacin se muestran las formas D y L del gliceraldehdo con sus correspondientes
frmulas de proyeccin de Fischer.
CHO
H
OH
CH2OH
CHO
H
OH
CH2OH
D
CHO
HO
H
CH2OH
CHO
HO
H
CH2OH
L
la molcula se asigna con la cadena vertical y el tomo de carbono con mayor grado de
oxidacin en la parte superior
SNTESIS ORGNICA
10
CHO
H
OH
H
OH
H
OH
CH2OH
HO
H
H
HO
D-ribosa
CHO
H
OH
OH
H
CH2OH
L-fucosa
HO
HO
H
H
CHO
H
H
OH
OH
CH2OH
D-manosa
CH2OH
O
HO
H
H
OH
H
OH
CH2OH
D-fructosa
Los aminocidos presentes en las protenas tienen configuracin L, como se ilustra para alanina,
serina y leucina.
CO2H
H
CH3
L-alanina
H2N
CO2H
H
CH2OH
L-serina
H2N
CO2H
H
CH2CH(CH3)2
L-leucina
H2N
SNTESIS ORGNICA
11
el proceso contina hasta que se asigna orden de prioridad a todos los sustituyentes
un tomo con un enlace mltiple se cuenta tantas veces como la multiplicidad del enlace
si tienen orden de prioridad decreciente en el sentido de las agujas del reloj se asigna
configuracin R (de rectus)
si la prioridad disminuye en sentido contrario a las agujas del reloj, el tomo tiene
configuracin S (de sinister).
SNTESIS ORGNICA
12
H3C CH2CH3
H
CH2CH3
H3C
OH
(S)-2-butanol
1 OH
El grupo metilo tiene (H, H, H), mientras que el grupo etilo tiene (C, H, H)
Cuando se ve desde la cara opuesta al ligando de menor prioridad, los grupos restantes
aparecen en orden decreciente de prioridad en el sentido contrario a las agujas del reloj, por lo
que la configuracin es S.
A continuacin se ilustran otros ejemplos de asignacin.
1
OH
CH2SH
OH
H
CO H
CH3 2
SNTESIS ORGNICA
CH2SH
HO2C
2
CH3
3
CH3
CH2OH
H3C
3
CH2OH
2
13
SNTESIS ORGNICA
acetilo
benzoilo
metoxicarbonilo
t-butoxicarbonilo
amino
amonio
metilamino
fenilamino
acetilamino
benzoilamino
dimetilamino
nitroso
nitro
hidroxi
metoxi
benciloxi
fenoxi
acetoxi
fluoro
mercapto
metiltio
metilsulfonilo
cloro
metilselenanilo
bromo
iodo
14
n moles A n moles B
x 100
n moles A n moles B
Dado que ambos enantimeros por separado tienen rotacin idntica en magnitud pero opuesta
en direccin, una mezcla desigual de enantimeros har girar el plano de la luz polarizada en
proporcin a la composicin (el ismero minoritario anular el efecto de una cantidad equivalente
de ismero mayoritario, observndose slo lo que corresponda a la diferencia, es decir, el
exceso). La relacin entre pureza ptica y la rotacin medida es:
mezcla de enantimeros
x100
enantimero puro
SNTESIS ORGNICA
n moles A
n moles B
15
Por ejemplo, para una mezcla con un 74% de enantimero R y un 26% de enantimero S:
e.e.
74 26
x 100 48%
74 26
r.e. 74 : 26
1.4 Racemizacin
Una mezcla racmica (o racemato) es aquella que contiene una proporcin 1:1 de enantimeros.
Corresponde a un exceso enantiomrico del 0%.
La racemizacin es la prdida progresiva de actividad ptica con el tiempo, generalmente
siguiendo una cintica definida.
Los espectros de muestras enantiomricamente puras y de sus racematos suelen ser idnticos
(al menos con bajas concentraciones).
En estado slido el tipo de empaquetamiento difiere segn se trate de parejas o de enantimeros
puros, por lo que los puntos de fusin y densidades de un enantimero y su racmico pueden
ser diferentes.
Las mezclas racmicas pueden proceder de:
racemizacin deliberada de enantimeros por interconversin qumica
mezcla de enantimeros en relacin molar 1:1
sntesis en ausencia de factores que potencien la formacin de un enantimero frente al
otro
Un trmino reciente para designar muestras parcialmente racemizadas (o enantiomricamente
enriquecidas) es escalmico (hablaramos de mezcla escalmica).
La separacin de los dos enantimeros de una mezcla racmica se llama resolucin, y es lo
opuesto a la racemizacin.
SNTESIS ORGNICA
16
O
N
H
H
CO2H
SNTESIS ORGNICA
17
D
A
C
B
D
C B
rotacin
enlace C-B
D
C B
D
B C
A
c) un grupo de tomos con un doble enlace con sustituyentes que dan lugar a isomera cistrans.
A
B
cis
SNTESIS ORGNICA
trans
18
Aunque es un compuesto quiral, y no posee un plano de simetra, si posee un eje binario: el que
pasa por el tomo de carbono central y biseca el ngulo recto formado por los dos cloros. La
rotacin de 180 alrededor de ese eje conduce a una molcula idntica:
SNTESIS ORGNICA
19
Por eso en la actualidad se tiende a restringir el uso del trmino "carbono asimtrico", para usar
"carbono estereognico"
Para que un aleno sea quiral se requieren al menos dos sustituyentes diferentes (en el mismo
carbono). En el caso de carbonos sp3 se requieren cuatro sustituyentes diferentes
Los alquilidenciclohexanos tambin pueden ser quirales, e incluso se pueden resolver; las
oximas exocclicas son un caso similar:
2.2 Bifenilos
Son otro tipo de molculas que no poseen centros estereognicos pero que con los sustituyentes
adecuados pueden ser quirales y resolubles.
SNTESIS ORGNICA
20
NO2
CO2H
NO2
CO2H
CO2H
NO2
NO2
CO2H
NO2
CO2H
NO2
CO2H
Br
C C C
Me
SNTESIS ORGNICA
Br
H
H
CO2H
a
CO2H
Me
c
b
S
21
NO2
HO2C
NO2
CO2H
NO2
CO2H
c
b
Algunos ejemplos
CH3
H3C
H
H3C
H
CH3
C C C
C C C
HO2C
H
CO2H
H
cido R-(-)-glutnico
NH2
NH2
R-(-)-1,3-dimetilaleno
S-(+)-1,1'-binaftilo
R-(+)-2,2'-diamino6,6'-dimetilbifenilo
2.4 Hexaheliceno
Debido a la congestin estrica que se crea en los extremos, la molcula no es totalmente plana,
sino que est inclinada como una hlice; existe como dos formas enantiomricas que se pueden
separar
H H
H H
<0
H H
H H
M-hexaheliceno
P-hexaheliceno
SNTESIS ORGNICA
22
llamamos P (plus) a la estructura con sentido de giro positivo (igual a las agujas del reloj
sentido de giro negativo (en contra de las agujas del reloj): M (minus)
Ph
(S)
PhCH2
Ph
(S)
Si
H
Me
Et
1-Nap
Si
(R)
H
Si
H
Me
CH2CMe2Ph
1-Nap
(R)
Ge Ph
Me
(S)
Me
Sn
Ph
1-Nap: 1-naftilo
CPh3
R1R2R3R4Sn
R1
R1
R2 N
R3
N R2
R3
Slo cuando el nitrgeno forma parte de anillos de tres miembros, cuando tiene otro heterotomo
contiguo con pares de electrones no compartidos, o cuando forma parte de estructuras
policclicas rgidas tipo caja, se observa estabilidad configuracional:
Ph
Ph
N
O
Me
H
HO
H
N
N
Me
base de Trger
Me
N
OMe
N
quinina
Las sales de amonio cuaternarias tambin tienen nitrgeno tetradrico, y si los cuatro
sustituyentes son distintos, sern quirales; estas sales no suelen racemizar.
Ph
(S)
SNTESIS ORGNICA
CH2Ph
Me
24
Las fosfinas, a diferencias de las aminas, no racemizan con facilidad, y se pueden preparar
fosfinas, sales de fosfonio y xidos de fosfina quirales.
En la reaccin de Wittig hay retencin de configuracin en el fsforo:
Ph
Ph
Ph
I
P
1) PhLi
(R)
Me
Et
P
P
P
Me 2) PhCHO
Et
Me
CHPh
Et
CH
Ph
2
Ph Me
O CH
CH2Ph
O
Ph
Se conocen sales de arsonio y arsinas quirales estables; stas ltimas tienen barreras de
inversin bastante altas:
Me
(S)
Ph
As
BPh4
CH2Ph
Pr
As
As
Ph
Me
Pr
PhCH2
Ph
Me
Me
(S)
O
Me
SNTESIS ORGNICA
H
S
Me
(S)
NH2
CO2H
xido de metilcisteina
25
En los cidos sulfnicos, RS(O)OH el estado de oxidacin del azufre es el mismo que en los
sulfxidos. Cuando forman steres de alcoholes quirales el compuesto resultante es
diasteroisomrico, como el p-metilsulfinato de mentol. En las sales de sulfonio el azufre con
carga positiva tiene un par de electrones no compartido:
NH2
N
O
S
O
S
Pr
Et
Me X
Me S
H O H
H2N
Me
p-metilsulfinato de mentol
H
H
H
HO
OH
CO2H
S-metil metionina
Los selenxidos quirales son difciles de manejar porque reaccionan con agua para dar
compuestos de tipo R1R2Se(OH)2, aunque en algunos casos son estables:
t-Bu O
Se
t-Bu
SNTESIS ORGNICA
Ph
t-Bu
26
AcO
F
Br
Ph
C
NH2
OMe
Incluso si el grupo NH2 se sustituye por F, aun tiene dos centros estereognicos y se pueden
escribir cuatro estereoismeros, que se denotan indicando la configuracin absoluta de los dos
centros convenientemente numerados:
(1R,2R)
(1R,2S)
(1S,2S)
(1S,2R)
27
Por tanto, el trmino diastereoismero incluye todos los estereoismeros que no estn
relacionados entre s como imgenes especulares.
En el esquema anterior, las lneas verticales relacionan enantimeros, y las horizontales y
diagonales, diastereoismeros.
Los diastereoismeros difieren en sus puntos de fusin y solubilidad, presentan diferencias en
sus velocidades de reaccin, pueden originar diferentes productos de reaccin y generan
diferentes espectros.
OH
C
H
CO2H
CO2H
2
(R)
CO2H
(R)
HO
OH
CO2H
3
2
H
HO
SNTESIS ORGNICA
(S)
H
H
CO2H
(S)
CO2H
CO2H
2
H
OH HO 2 H
3
H 3 OH
OH HO 3 H
CO2H
CO2H
H
H
CO2H
OH HO
CO2H
H
OH HO
CO2H
H
CO2H
28
CO2H
2
(R)
CO2H
(S)
H
OH
CO2H
3
2
OH
HO
(S)
HO
H
CO2H
(R)
El tercer estereoismero es aquiral porque los sustituyentes en los dos carbonos asimtricos
estn en una disposicin relativa tal que existe un plano de simetra.
Los compuestos con centros estereognicos pero que son aquirales se llaman formas meso.
Esta situacin tiene lugar siempre que dos centros estereognicos estn colocados en una
molcula de modo que se cree un elemento de simetra.
SNTESIS ORGNICA
29
CHO
CHO
OH HO
H
OH HO
H
CH2OH
CH2OH
D-eritrosa
L-eritrosa
H
H
CHO
CHO
H
H
OH
OH HO
H
CH2OH
CH2OH
D-treosa
L-treosa
HO
H
SNTESIS ORGNICA
30
OH
OHC
OH
OHC
OH
OH
OH
anti
D-eritrosa
sin
D-treosa
CH3 OH
2
1
4
3
6
5
CH3 OH
8
7
10
9
H
H
H
H
HO
CH3
H
3
CH3
4
CH3
5
OH
6
H
(CH2)3CH3
2
Dado que la cadena principal en esta representacin est en una conformacin completamente
escalonada mientras que en la frmula de proyeccin de Fischer la conformacin es
completamente eclipsada, dos sustituyentes contiguos en disposicin anti en la estructura
extendida se encontraran en el mismo lado en la de Fischer (eritro), mientras que una
disposicin sin corresponde a sustituyentes en lados opuestos en la proyeccin Fischer (treo).
SNTESIS ORGNICA
31
Otra convencin para designar la estereoqumica relativa de dos centros adyacentes es l (like,
semejante) y u (unlike, diferente):
configuracin l para el cido (2R,3R)-tartrico y para el (2S,3S)-tartrico
configuracin u para el cido meso-tartrico (2R,3S 2S,3R)
8
4
1
10
(+)-alcanfor
O
(-)-alcanfor
32
El trmino epmero proviene de la qumica de azcares para relacionar compuestos como la Dlixosa y la D-xilosa:
1
CHO
HO
H
3
HO
H
4
H
OH
5
CH2OH
CHO
H
OH
3
HO
H
4
H
OH
5
CH2OH
D-lixosa
D-xilosa
Ambos compuestos tienen tres centros estereognicos, con idntica configuracin en todos ellos
excepto en el carbono C2
Se denominan epmeros a las parejas de diastereoismeros que difieren slo en la configuracin
de un carbono estereognico.
La reduccin del (+)-alcanfor con LiAlH4 puede generar dos alcoholes epmeros, isoborneol y
borneol
9
8
4
H
isoborneol
10
SNTESIS ORGNICA
8
4
OH
OH
borneol
10
33
OH
H
exo
SNTESIS ORGNICA
H
HO
endo
34
Me
CH2 CH
SNTESIS ORGNICA
Me H
H Me Me H Me H
H Me
n
H Me H Me H Me H Me H Me
n
H Me Me H
H Me Me H
H Me
n
35
4. SEPARACIN DE ENANTIMEROS
4.1 Resolucin qumica
El proceso de resolucin es la separacin de los enantimeros de una mezcla racmica.
Los enantimeros tienen las mismas propiedades fsicas, incluyendo la solubilidad, por lo que
su separacin por cristalizacin es muy difcil, aunque Pasteur en 1848 consigui separar dos
tipos de cristales procedentes de una disolucin de tartrato sdico amnico racmico: cada
tipo de cristal contena un solo enantimero
Los diastereoismeros tienen propiedades fsicas y qumicas diferentes, por lo que se pueden
separar por diferentes mtodos de un modo ms fcil
La separacin de enantimeros se puede efectuar convirtindolos en una mezcla de
diastereoismeros por reaccin con un enantimero puro de un segundo reactivo, el agente
de resolucin
Dado que los dos productos que resultan son diastereoisomricos, se pueden separar
Estos diastereoismeros, una vez separados, se pueden reconvertir en los enantimeros
puros por una transformacin qumica inversa a la inicial
SNTESIS ORGNICA
R,S + R*
()
RR* + SR*
R + R*
RR*
cristales puros
separacin
por cristalizacin
36
Pr
CO2H
R (-)
Ph
H
HO2C
S (+) iPr
NH2
R (+)
sal recuperada
del filtrado
CO2
Pr
Me
Ph
NH3
sal enriquecida en SR
Ph
i
Pr
CO2
Me
Ph
NH3
acidificar
Ph
H
CO2H
i
Pr R (-)
cido R(-) 153.5 g, p.f. 50.5-51.5C
[]D= - 62.4
SNTESIS ORGNICA
acidificar
37
El uso de una fase estacionaria quiral hace que las interacciones entre los dos enantimeros
y el adsorbente sean no idnticas, lo que establece una diferencia en la velocidad de elucin
a travs de la columna
Estas interacciones atractivas pueden verse contrarrestadas por repulsiones estricas, y por
lo general la base de la enantioselectividad estriba en que uno de los dos enantimeros se
adapte mejor a la fase estacionaria que el otro.
El desarrollo de materiales eficaces para la separacin de enantimeros no se ha producido
hasta hace relativamente poco.
Algunos derivados acilados de la celulosa se emplean como fases estacionarias. Son
especialmente tiles benzoatos y arilcarbamatos. Estn disponibles en soporte de slica con el
nombre comercial de Chiracel
O
O
OR
OR
O
O
R=
O
O
Ph
Ph
O
RO
OR
O
OR
OR
Ph
N
superficie de la slica
H
SNTESIS ORGNICA
38
Los adsorbentes quirales sintticos se suelen preparar uniendo una molcula quiral a la
superficie de la slica
Se
suelen
39
La mezcla racmica se pasa por la columna y cuando la resolucin es correcta, los enantimeros
separados se aslan como fracciones completamente resueltas
Algunos ejemplos de fases estacionarias quirales:
O
R=
Me
O Si (CH2)nR
Me
Me
O Si (CH2)nR
Me
H
N
N
H
n=3
Me
H
N
O
R=
N
H
Ph
Me
n=10
R=
NO2
O
O2N
NO2
Me
las energas del estado de transicin para cada enantimero con un determinado
enantimero del reactivo quiral deben ser diferentes
esto es debido a que los estados de transicin y los intermedios (sustrato-R reactivo-R y
sustrato-S reactivo-S) son diastereoisomricos
40
SS*
Energa
RS*
SS*
RS*
cuanto mayor sea la diferencia entre las dos velocidades, mayor ser la pureza
enantiomrica del producto de la reaccin y del enantimero que no reacciona
a medida que aumenta el grado de conversin, la pureza enantiomrica del enantimero sin
reaccionar se eleva
SNTESIS ORGNICA
41
Enantimero R + Enantimero S
SNTESIS ORGNICA
42
La alta conversin requerida para una pureza enantiomrica elevada cuando la diferencia en
reactividades relativa es baja tiene un serio inconveniente:
con diferencias en velocidades relativas < 10, slo se puede conseguir alta pureza
enantiomrica a costa de un bajo rendimiento
SNTESIS ORGNICA
43
los intermedios y complejos que contienen cada uno de los enantimeros del reactivo y
un catalizador enantiomricamente puro son diasteromricos y difieren en energa
esta diferencia puede servir para controlar la seleccin entre los productos de reaccin
si en la reaccin se crea un nuevo centro estereognico, pude que haya preferencia por
la formacin de un enantimero sobre el otro.
OH
Ph2 O
P
Ru
P
Ph2 O
(cataltico)
racmico
SNTESIS ORGNICA
H2
OH
O
95% e.e.
46% rendimiento
(R)
O
OH
(S)
80% e.e.
54% rendimiento
44
un
grupo
particularmente
importante
de
catalizadores
incubando el reactivo con un organismo (por ejemplo una levadura) que produce el
enzima apropiado durante la fermentacin
SNTESIS ORGNICA
45
PCL
S
0.1 M
acetona-tampn fosfato
18C
OAc
OH
OAc
99% e.e.
al 60% conversin
LPS
OH
Ph
CO2H
OAc
Me3COMe
OAc
OH
+
Ph
CO2H
Ph
CO2H
99% e.e.
35% rendimiento
levadura de
panadero
OH
+
84% O
95% e.e. OH
16% rendimiento
y de reducciones
OBn O
levadura de
CO2Et panadero
OBn OH
CO2Et
84% e.e., 82% e.d.
38% rendimiento
SNTESIS ORGNICA
46
El rendimiento mximo que se puede obtener de un enantimero concreto a partir de una mezcla
racmica es 50%, aunque en algunas reacciones enzimticas es posible obtener valores
mayores, si se dan dos reacciones simultneamente: la de resolucin enzimtica y una
racemizacin del sustrato:
OH
Ph
CN
OH
resina
OAc
lipasa
OAc
Ph
CN
84% e.e.
95% rendimiento
OH
Ph
SNTESIS ORGNICA
CN
47
Me
cis
Me
H
Me
trans
Para alquenos tri- y tetrasustituidos se usa la nomenclatura desarrollada por Blackwood junto a
Cahn-Ingold-Prelog:
Para cada tomo de carbono del doble enlace se establece el sustituyente prioritario segn las
reglas CIP:
Me
Br
Me
(E)-2-bromo-3-fluorobut-2-eno
Br
Me
(Z)-2-bromo-3-fluorobut-2-eno
En molculas con dos o ms dobles enlaces la configuracin de cada uno se determina por
separado:
Me
Me
H
CO2H
H
H
Me
Cl
H
H
H
H
Et
(2E,4E)-hepta-2,4-dieno
48
5.2 Ciclohexeno
En el ciclohexeno cuatro de los seis tomos del anillo (y dos hidrgenos) estn en un plano. Se
encuentra en una disposicin semi-silla, con dos conformaciones que interconvierten
rpidamente:
Los hidrgenos olefnicos estn en el mismo plano del doble enlace, pero los hidrgenos allicos
pueden adoptar disposicin pseudoaxial o pseudoecuatorial:
El ciclohexeno es un alqueno cis, porque la cadena de cuatro carbonos sp3 no es suficiente para
permitir una configuracin trans. El alqueno monocclico trans ms pequeo es el transcicloocteno.
8
1
2
SNTESIS ORGNICA
49
R1
N
R3
imina
N
OH
R2
oxima
N
NH2
R2
N
H O
semicarbazona
R2
N
N
H
O2N
NO2
dinitrofenilhidrazona
5.4 Amidas
O
N
las amidas poseen seis tomos coplanares: N-C=O y los directamente unidos a ellos, ya
que el par de electrones no compartido del nitrgeno contribuye al enlace.
N
H
SNTESIS ORGNICA
N
H
50
El hidrgeno de una amida secundaria puede formar puentes de hidrgeno con el oxgeno
carbonlico, pero slo de modo intermolecular o bien de modo intramolecular cuando la
molcula sea lo suficientemente grande. Este tipo de interacciones son las que dan lugar a
la estructura helicoidal de polipptidos y protenas, como la -hlice:
Los objetos helicoidales son quirales, al igual que los tornillos, pero en el caso de los polipptidos
son quirales tanto los componentes (aminocidos) como la propia hlice
SNTESIS ORGNICA
51
tensin angular: aparece cuando los ngulos de enlace C-C-C se desvan del valor ideal
de 10928', tanto por compresin como por expansin
tensin estrica: aparece cuando dos tomos X e Y estn ms prximos que la suma
de sus radios de van der Waals; la molcula intentar cambiar hacia una situacin en la
que los dos tomos se alejen
6.2 Ciclopropano
H
H
H
Los ngulos C-C-C en el ciclopropano son de 60, por lo que hay una elevada
tensin angular.
H
H
Los tres tomos de carbono del ciclopropano estn en un plano, y los enlaces
H
C-H estn eclipsados.
Los ciclopropanos monosustituidos no son quirales, pero los disustituidos pueden serlo; si los
dos sustituyentes son iguales:
cuando ambos estn en disposicin relativa cis (hacia el mismo lado del plano del anillo)
el compuesto es meso
H
Cl
(S) (S)
quiral
SNTESIS ORGNICA
Cl
Cl
(S) (R)
Cl
HO2C
Cl
(R) (S)
meso
52
6.3 Ciclobutano
El ciclobutano no es plano:
un tomo de carbono est 25 fuera del plano formado por los otros tres
los ngulos internos son de 88 (en una estructura plana seran de 90 y los enlaces C-H
estaran completamente eclipsados)
el valor de la energa de tensin es 27.5 kJ mol-1 por grupo CH2, correspondiente a una
situacin en la que, a costa de incrementar ligeramente la tensin angular se disminuye algo
la tensin torsional
algunos ciclobutanos sustituidos son planos (cido trans-1,3-ciclobutanodicarboxlico)
cuando hay dos sustituyentes idnticos en disposicin 1,2-cis el compuesto es meso, pero
es quiral si estn en 1,2-trans
con dos sustituyentes idnticos tanto en 1,3-cis como en 1,3-trans el compuesto es meso, y
los dos ismeros son diastereoismeros
Me Me
H Me
(R)
(R)
H
H
meso
(S)
SNTESIS ORGNICA
H
Me
quiral
(R)
Cl
Me
Cl
Me
53
6.4 Ciclopentano
Est menos tensionado que el ciclobutano o el ciclopropano (6.45 kJ mol -1 por grupo CH2);
adopta una conformacin tipo sobre en la que cuatro tomos estn en un plano, y el quinto fuera
del plano:
H
H
H
H
Hay un rpido cambio entre dos conformaciones extremas en las que el tomo fuera del plano
pasa de la parte inferior a la superior.
SNTESIS ORGNICA
54
6.5 Ciclohexanos
Estn prcticamente libres de tensin. Los sustituyentes adoptan disposiciones axiales o
ecuatoriales:
SNTESIS ORGNICA
55
SNTESIS ORGNICA
56
SNTESIS ORGNICA
57
C) Otras combinaciones
Cuando los dos sustituyentes son diferentes desaparece la degeneracin de los sistemas cis1,3 y cis-1,2
Los sistemas trisustituidos se pueden nombrar tambin con la terminologa cis/trans aplicndola
por parejas.
6.6 trans-cicloocteno
El trans-cicloocteno es pticamente activo, dado que puede existir en dos formas
enantiomricas:
SNTESIS ORGNICA
58
S-(+)-cicloocteno C
>0
R-(-)-cicloocteno
La estructura resulta bastante rgida, y el cambio conformacional consistente en el giro del plano
del doble enlace, para interconvertir los dos enantimeros es muy lento:
H
6
7
8
4
5
R-(-)-
6
2
5 4
1
8
S-(+)-
Los cicloalquenos superiores tambin presentan este tipo de isomera, pero el mayor tamao
del anillo permite la interconversin de un enantimero en el otro por cambio conformacional.
Mientras el E-cicloocteno es configuracionalmente estable a 60 durante al menos 7 das, el Eciclononeno tiene una vida media de racemizacin de 5 min a 0C.
6.7 Sistemas espirnicos
SNTESIS ORGNICA
59
S-(+)-
R-(-)-
espiro[3,3]-hepta-1,5-dieno
R-(-)-
S-(+)-
1,1'-espirobiindano
(R)-espiro[4,4]-nona-1,6-dieno
60
H
H
En la trans-decalina los hidrgenos de los tomos de trans-decalina
cis-decalina
carbono puente estn en disposicin relativa trans, y
son axiales en ambos anillos
La cis decalina tiene dos confrmeros; los hidrgenos puente estn en cis entre ellos,
situndose cada uno en disposicin axial respecto a un anillo y ecuatorial respecto al
otro
Hb
Ha
H
Ha
Hb
6.9 Esteroides
Si se fusionan ms de dos anillos de ciclohexano (o similares) se pueden obtener estructuras
con otros tipos de simetra. Un caso especial es el de los esteroides: cuatro anillos fusionados
(tres de seis miembros y uno de cinco) con uniones trans (salvo en los cidos biliares):
Los sustituyentes en cis respecto a los metilos angulares (cara superior) estn en , y los de la
otra cara (inferior) en :
cara
HO
HO
cara
SNTESIS ORGNICA
13
2 1
4
10
17
8
9
5
7
6
colesterol
61
H
H
CH3
(S)
HO
D
H
CH3
CH3
(R)
HO
H
D
HO
HS
HR
Al cambiar uno de los dos grupos equivalentes por otro grupo diferente a todos los presentes se
obtiene un compuesto enantimero del que se obtiene al cambiar el otro. Por ello esos dos
grupos se llaman grupos enantiotpicos.
el H que al sustituirlo por D genera una configuracin R se denomina pro-R
el H que al sustituirlo por D genera una configuracin S se denomina pro-S
Otros ejemplos de proquiralidad incluyen los grupos metilo del dimetilsulfxido o los oxgenos
de la metil fenil sulfona
O
S Me
Me
O
S Me
O
Ph
En el diclorometano los hidrgenos no son enantiotpicos, y dado que son idnticos en todas
condiciones, incluida la sustitucin por otro grupo, se denominan grupos homotpicos.
SNTESIS ORGNICA
62
Ph
Me
O
Me
Ph
OH
H
O
H
Me
Me
Me
O
Me
Este carbono
sp2
OH
H
Sus dos caras se definen como Re (Rectus) o Si (Sinister) de acuerdo con la convencin de
CIP:
O1
Si
2
Ph
Me
Ph
O
Re
3
SNTESIS ORGNICA
cara superior Si
Me 3
Me
cara inferior Re
Ph
2
63
Por ejemplo:
Ph Si
H Si Si CO2H
H Re Re H
O
Me Re
Me
HO2C
Br
Estas molculas tienen dos caras enantiotpicas: el ataque por la cara Re produce un
enantimero y por la cara Si el otro.
Cuando las dos caras son idnticas se dice que son homotpicas.
No hay correlacin entre la configuracin de la cara del carbonilo y la del producto tetradrico,
porque depende de la prioridad del grupo que entra.
Ph
Me
OH
(R)
Et
SNTESIS ORGNICA
EtMgBr
si entra por
la cara Re
Ph Si
O
Me Re
LiAlH4
si entra por
la cara Re
Ph
Me
OH
(S)
64
CO2H
2
HO (S) H
CO2H
CO2H
3
2
HO (S) H
CO2H
3
(R)
H
D
CO2H
2
HO (S) H
CO2H
3
(S)
D
H
pro R pro S
Como los dos hidrgenos son qumicamente no equivalentes, generarn seales diferentes en
1H RMN, y se acoplarn entre ellos, aunque a veces las diferencias son pequeas. Hay casos
en los que los desplazamientos qumicos son exactamente los mismos (por pura coincidencia)
y por ello no se acoplan: se dice entonces que son accidentalmente equivalentes o iscronos.
Cuando son diferentes se dice que son aniscronos.
Al igual que hay grupos diastereotpicos, hay caras diastereotpicas, como las de los siguientes
carbonilos:
CH3
H
HO
SNTESIS ORGNICA
Ph
O
65
Me
Me
O
H
D
H
50%
D
50%
Me
H
D
HO
En procesos de reduccin de carbonilos con caras proquirales sucede algo parecido: generan
mezclas racmicas en condiciones aquirales:
H Re
O
CH3
LiAlD4
HO
Me Si
D
H
50%
CH3
H
D
HO
50%
D Re
O
Me Si
SNTESIS ORGNICA
NADH
HO
CH3
D Re
D
H
Ph Si
Ph
NADH
HO
D
H
66
H H
NH2
NH2
N
R
NAD+
H O H
H
HO
SNTESIS ORGNICA
H
OH
H O H
H
HO
H
OH
NADH
67
LiAlH4
OH
Re
Si
H
OH
75:25
mayoritario
(ataque cara Si)
minoritario
(ataque cara Re)
Con un reactivo ms voluminoso se puede lograr una mayor proporcin del ismero con el OH
exo (con LiAl(OtBu3)H la relacin es 99:1)
Lgicamente esta situacin es poco frecuente y resulta preferible una segunda opcin:
utilizar un reactivo que interaccione ms favorablemente con una cara que con la otra; un
ejemplo es la hidroboracin con diisopinocanfenilborano (IpcH):
+ IpcH
SNTESIS ORGNICA
H2O2
R2B
H
87% e.e.
OH-
HO
H
68
H
B
+ B2H6
IpcH
Otro caso es la siguiente alcoxiselenacin del estireno:
Et
PhHC CH2 +
SNTESIS ORGNICA
Ar*
Se
Me
(S)
SeOSO2CF3
MeOH
Ph
CH2SeAr*
H
(S)
H MeO
S:R
O
H
Me
96:4
Ph
H
69
diferentes productos
estereoismricos
diferentes reactivos
estereoismricos
H Br
OH-
R
H Br
S
SNTESIS ORGNICA
HO H
S
OH-
HO H
inversin de
configuracin
R
70
Ph
H Me
Me
(R)
Ph
Ph (R) Me OTs
tBuOK
(S)
Me (S) Ph OTs
Ph
Ph
Me
Me
Ph
Me
Me
Ph
eliminacin
estereoespecfica
anti
Ph
Me
(R)
Me
Ph
Me (S) Ph OTs
(S)
tBuOK
Ph (R) Me OTs
KMnO4
cis
SNTESIS ORGNICA
OH
H
Me
H
Et
Me
H
Et
H
eritro
HO OH
S,R
enantimeros (racmico)
R,S
adicin
estereoespcfica
sin
trans
HO
HO
OH
H
Me
H
R,R
Et
Me
H
HO
OH
Et
treo
S,S
71
un solo reactivo
OH
KMnO4
OH
H
exo H
mayoritario
H
+
H
OH
endo OH
minoritario
Br KOH
+
mayoritario
+
minoritario
minoritario
SNTESIS ORGNICA
72
BnO
H
B
reduccin
enantioselectiva
HO H
(S)
70% e.e.
HO H
CO2Me
levadura
de panadero
adicin
enantioselectiva
SNTESIS ORGNICA
(R)
CO2Me
100 % e.e.
73
Me
Ph
MeO
EtMgBr
Me
H
Ph
MeO
adicin
HO Et
diastereoselectiva
mayoritario
Me
+
H
Ph
MeO
Et OH
minoritario
levadura
(R)
de panadero
CO2R
reduccin
diastereoselectiva
SNTESIS ORGNICA
H OHH
(S)
(R)
CO2R
100% e.d.
74
N C
H
Me
Et
H
C
Br
N C
Me
+ Br-
Et
H
C
+
X
H H
75
Cuando el grupo saliente y el nuclefilo pertenecen a la misma molcula estamos ante un caso
particular porque es una reaccin intramolecular en la que se puede generar un anillo; caben
dos posibilidades:
enlace endocclico
sp(dig)
sp2(trig)
sp3(tet)
sp(dig)
sp2(trig)
desfavorable
favorable
favorable
favorable
desfavorable
desfavorable
favorable
favorable
favorable
desfavorable
favorable
favorable
favorable
favorable
desfavorable
favorable
favorable
favorable
favorable
favorable
favorable
favorable
favorable
favorable
favorable
76
B) Reacciones SN2'
Se observan cuando hay un buen grupo saliente en posicin allica:
En el siguiente ejemplo el mecanismo es una SN2 normal:
OHCl
OH
pero en el siguiente, el nuclefilo ataca al carbono terminal del doble enlace, y el grupo
saliente, el cloro, es expulsado por un desplazamiento intramolecular de electrones
Et2NH
Cl
Et2N
Et2NH
La estereoqumica del proceso, en este caso, puede ser sin o anti
OCOAr
SPr
PrSNa
R2NH
SN2'
anti
SN2'
sin
NR2
SNTESIS ORGNICA
77
C) Reacciones SN1
Es un proceso en dos pasos en el que el grupo saliente deja un carbocatin intermedio; el
resultado estereoqumico es variable
R X
+
R + Y
R+ + X-
R Y
Si el carbocatin reacciona rpidamente con Y-, el grupo saliente impide en cierto grado la
entrada por la misma cara, y puede haber ms proporcin de producto con inversin de
configuracin. Esto ocurre en sustratos acclicos terciarios.
Si el carbocatin tiene una vida larga, entonces sera previsible la formacin de una mezcla
racmica
SNTESIS ORGNICA
78
OsO4
O
Os
OH
NaHSO3
OH
R1
R2
R1
R2
O H
O
O
R
R1
R1
O
+
R2 O R2
R
OH
SNTESIS ORGNICA
79
Los oxiranos se pueden abrir por ataque nucleoflico, por ejemplo con agua en medio cido, lo
que genera 1,2-dioles
H
O
H2C CH2
O
H2C CH2
OH2
OH
H2C CH2
H2O
OH
H2C CH2
HO
O H
OH
OH
SNTESIS ORGNICA
80
e.d .
SNTESIS ORGNICA
% X %Y
% X %Y
81
F3C
OH
Ph
H
Ph
H
NH2
Me
MeO
Ph
CO2H +
CF3
Me
Ph O
(R)
OH
MeO
O
CF3
Ph
Ph
Ph O
(S)
+
(R)
H
Me
O
Me MeO
H
CF3
(R)
Una de las razones que hacen a este compuesto particularmente til es la presencia del anillo
aromtico que induce diferencias en los desplazamientos qumicos de los dos productos
diasteromricos que se forman.
3) uso de reactivos lantnidos de desplazamiento quiral; estos son quelatos de lantnidos
(sobre todo europio (III)) que provocan un apantallamiento de las absorciones de los
protones. Los desplazamientos dependen de la concentracin del quelato de europio.
Cuando el europio est unido a un ligando quiral los desplazamientos son diferentes para
cada enantimero, ya que se establecen interacciones diferentes con cada uno de ellos.
SNTESIS ORGNICA
82
La figura muestra el espectro de RMN de una mezcla desigual de dos enantimeros de 1feniletilamina en presencia de un reactivo de europio:
NH2
CF3
O
O
18.0
17.0
H
Me
Eu
16.0
15.0
14.0
13.0
ppm
12.0
11.0
10.0
9.0
8.0
SNTESIS ORGNICA
83
Dentro de una molcula, dos grupos homotpicos son magnticamente equivalentes: producen
la misma seal y no son distinguibles.
3.2
3.2
MeO
5.4
5.500
5.000
OMe
H H
4.500
5.4
4.000
3.500
3.000
3.2
1.2
MeO
3.4
CH3
H H
3.4
3.600 3.400 3.200 3.000 2.800 2.600 2.400 2.200 2.000 1.800 1.600 1.400 1.200 1.000
SNTESIS ORGNICA
84
4.6
HO H
OH
H
4.2
H
3.9
4.700 4.600 4.500 4.400 4.300 4.200 4.100 4.000 3.900 3.800
SNTESIS ORGNICA
85
Las expresiones matemticas del campo de fuerzas derivan de la energa potencial en mecnica
clsica.
La energa de estiramiento o compresin de enlace aumenta con el cuadrado de la distorsin:
E(r) = 0.5kr(r-r0)2
siendo kr la constante de fuerza de estiramiento, r la longitud de enlace y r0 la longitud de enlace
normal.
La energa de distorsin de ngulo de enlace:
E() = 0.5k(D)2
siendo k una constante de fuerza de distorsin y D la desviacin del ngulo de enlace de su
valor normal.
SNTESIS ORGNICA
86
La tensin torsional es una funcin sinusoidal dependiente del ngulo de torsin, que proviene
de las barreras rotacionales alrededor de enlaces sencillos. En el caso de molculas como el
etano, la expresin es del tipo:
E() = 0.5V0(1 + cos3)
V0 es la barrera rotacional y es el ngulo torsional. En hidrocarburos V0 se puede considerar
semejante a la del etano, (2.8-2.9 kcal/mol). Esta funcin sinusoidal concuerda con las
propiedades de OOMM.
Se puede construir un diagrama de energa como el siguiente:
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
2.9 kcal/mol
0.5
0
-0.5
-1.0
-1.5
0
SNTESIS ORGNICA
30
60
90
120
240
270
300
330
360
87
H
H
H
H
H
H
H
H
alternada
HH
eclipsada
Las interacciones no enlazantes son las ms difciles de evaluar, y pueden ser atractivas o
repulsivas; cuando dos tomos se aproximan, la interaccin es:
muy dbil a distancias grandes,
Energa potencial
separacin internuclear
SNTESIS ORGNICA
88
Me
Me
H
H
Me
H
H
H
Me
H
H
H
Me
Me
H
H
3
2
3.4 kcal/mol
1
0.8 kcal/mol
Me
Me
H H Me H
H HH H
H
0
30
60
Me
Me H H H
Me
90
120
240
270
300
330
360
De nuevo los mximos corresponden a las formas eclipsadas, pero son mayores en los casos
en los que aparecen interacciones estricas entre grupos metilo.
formas eclipsadas
Me
Me
H
H
HH
Me
H
HH
Me
H
formas alternadas
Me
H
Me H
Me
H
H
H
H
Me
Me
H
gauche
Me
anti
Me
H
Me
H
H
H
gauche
Los mnimos corresponden a las conformaciones alternadas, pero la anti es 0.8 kcal/mol ms
estable que las dos gauche, por la ausencia de interacciones estricas.
SNTESIS ORGNICA
89
anti
anti
gauche
DG 0
RT
390cal mol 1
e1.987cal mol
K 1 298K
1.93
Los clculos de mecnica molecular permiten conocer la geometra de una molcula con gran
precisin, al igual que las energas de tensin y los calores de formacin. El mtodo es iterativo,
hasta alcanzar un mnimo de energa, y permite comparar energas de diferentes confrmeros
(diferentes mnimos).
La versin ms moderna se denomina MM3, y los trabajos han sido desarrollados principalmente
por N.L Allinger.
SNTESIS ORGNICA
90
SNTESIS ORGNICA
2,88
3,4
3,9
4,7
1,7
3,3
3,7
3,7
3,2
1,98
3,62
1,07
2,7
91
H
H
H
H
H
H
Me
Me
2.88
H
Me
Me
Me
3.4
H
Me
3.9
4.7
En los haloetanos aparece una repulsin de van der Waals que aumenta la barrera,
pero las distancias de enlace vuelven a ser grandes.
N
2.88
1.98
O
H
1.07
SNTESIS ORGNICA
92
111.05
H
56
1.528
H
H
Hay dos conformaciones no silla con ngulos y longitudes de enlace "normales": bote y bote
torcido.
La silla es 6.4 kcal/mol ms estable que la bote y 5.5 kcal/mol que la bote torcido.
En la bote los H de los mstiles estn a 1.83 (2r=2.4 ).
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
HH
H eclipsados en la
conformacin bote
H
H
interacciones entre H
extremos en la
conformacin bote
HH
SNTESIS ORGNICA
93
La mecnica molecular predice un estado de transicin tipo semi bote torcido 12.0 kcal/mol por
encima de la silla debido a:
0.2 kcal/mol de energa de compresin de enlaces,
2.0 kcal/mol de energa de tensin angular,
4.4 kcal/mol de energa de interacciones van der Waals,
5.4 kcal/mol de energa de torsional didrica.
La forma bote no se muestra en el diagrama porque las sillas se pueden interconvertir sin pasar
por la forma bote:
3
2
5
semi bote torcido
6
3
semi bote torcido
bote torcido
10.8 kcal/mol
5.5 kcal/mol
6
1
SNTESIS ORGNICA
5
2
4
3
1
2
5
3
94
Para el metilciclohexano -DG = 1.8 kcal/mol (95% ecuatorial), lo que equivale a 0.9 kcal/mol por
interaccin 1,3-diaxial.
Dos factores favorecen la disposicin ecuatorial de sustituyentes
el metilo ecuatorial est en anti respecto al resto del anillo, mientras el axial est en
gauche;
interaccin 1,3-diaxial con los hidrgenos en C-3 y C-5.
axial
ecuatorial
H
H
H
CH3 H
H3C
CH2
CH3
disposicin gauche tipo butano
H3C
H
CH2
SNTESIS ORGNICA
95
Cl
Cl
vida media
25
1.3 x 10-5 s
-60
2.5 x 10-2 s
-120
23 minutos
-160
22 aos
La diferencia de energa libre entre confrmeros se llama energa libre conformacional (-DG)
axial
ecuatorial
DG
SNTESIS ORGNICA
96
-DG (kcal/mol)
-DG (kcal/mol)
sustituyente
-F
0.26
-C6H5
2.9
-Cl
0.53
-CN
0.2
-I
0.47
-O2CCH3
0.71
-CH3
1.8
-CO2H
1.35
-CH2CH3
1.8
-CO2C2H5
-CH(CH3)2
2.1
0.52
-C(CH3)3
>4.7
0.87
-CH=CH2
1.7
-OCH3
0.60
-CCH
0.5
-NO2
1.16
1.11.2
SNTESIS ORGNICA
H
H
metilo R=R'=H
R
R'
etilo R=H, R'=CH3
i-propilo R=R'=CH3
97
DG0 RTLnK
DG0 1.9872 x103 x193xLn3.4 0.469kcal / mol
SNTESIS ORGNICA
98
-49C
intercambio rpido
-57C
-60C
intercambio medio
-63C
Ha
He
Ha
He
-68C
-89C
intercambio lento
1.4 ppm
SNTESIS ORGNICA
99
OH
Me
Me
Me
catalizador de Ni
benceno, 80C
(28%)
Me
OH
Me
Me
(72%)
Me
H
Me
H
cis
Me
Me
Me
Me
trans
H
H
H
cis
H
Me
Me
trans
Me
Me
H
H
- DG = 1.87 kcal/mol
SNTESIS ORGNICA
cis
- DG = 1.96 kcal/mol
Me
Me
H
- DG = 1.90 kcal/mol
trans
100
la interaccin 1,3-diaxial de dos metilos est desestabilizada por fuerzas de van der
Waals:
Me
Me
Me
Pd
Me
Me
Me
Me
DH = -3.7 kcal/mol
Me
H
H
cis-decalina
trans-decalina
DH = -2.8 kcal/mol
- el ismero cis tiene tres interacciones gauche butano ms que el ismero trans;
- el sistema de cis-decalina es flexible, y sufre interconversin igual que el ciclohexano;
- el biciclo de trans-decalina es rgido y se usa para estudios de diferencias de
estabilidad y reactividad entre posiciones axiales y ecuatoriales.
SNTESIS ORGNICA
101
C-C 1.54
C-N 1.47
C-O 1.43
C-S 1.82
HN
O
O
piperidina
tiano
1,3-dioxano
S
S
1,3-ditiano
ciclohexano
1.8
1.8
2.1
>4.5
1.7
0.5
tetrahidropirano
C-2
2.9
1,3-dioxano
C-2
C-5
4.0
4.0
4.2
0.8
0.7
1.0
1.4
1,3-ditiano
C-2
C-5
1.8
1.5
1.5
>2.7
1.0
0.8
0.8
2.3
0.3
102
O 4
O
Me
Bu
Me
O
O
DG0 = 2 kcal/mol
t
Bu
conformacin preferida
Los 1,3-dioxanos:
con sustituyente en C-5 prefieren la conformacin axial por la menor repulsin van der
Waals.
con sustituyente en C-2 prefieren la conformacin ecuatorial por las menores longitudes
de los enlaces C-O.
Los 1,3-ditianos:
con sustituyente en C-2 muestran una menor preferencia por la conformacin ecuatorial
que los 1,3-dioxanos (longitud C-S mayor).
Con sustituyentes polares pueden dominar otros tipos de interacciones, como los puentes de
hidrgeno:
O
O
SNTESIS ORGNICA
103
HO
HO
HO
OH
OH
-D-glucosa
Me
Cl
HO
HO
HO
HO
OH
-D-glucosa
K = 4.6 x 103
Me
K = 32
(lquido puro)
Cl
Me
Me
O
OMe
K = 3.2 (CCl4)
K = 1.8 (CH3CN)
OMe
SNTESIS ORGNICA
104
Cl
Cl
Cl
AcO
AcO
Cl
en la forma
cristalina todo axial
O
O
Cl
Cl
Cl
AcO
O
Cl
OAc
Cl
Cl
Solucin en CDCl3:
todo axial
OAc OAc
AcO
O
OAc
AcO
AcO OAc
AcO
AcO
OAc
O
OAc
nico confrmero:
1,2,3-axial
OAc
O
X
O
X
105
En la teora de OOMM se considera una interaccin entre el par de electrones solitario del
oxgeno y el orbital * del enlace con el sustituyente en C-2 (efecto hiperconjugativo):
La deslocalizacin del par de electrones provoca un acortamiento del enlace C-O y alargamiento
del C-X:
OR
OR
Para 2-flor y 2-clorotetrahidropiranos se encuentran valores de 3.47 y 2.84 kcal/mol a
favor del ismero axial.
alineacin
incorrecta
106
D C
A
CH4
CH3 X
X CH2 Y
CH3 Y
NH2
OH
NH2
10.6
12.7
17.6
17.4
16.2
OH
F
13.9
En el fluorometanol las conformaciones ms estables son aquellas en las que el flor se alinea
con los pares de electrones no compartidos del oxgeno:
O
HH
H
F
H
H
F
conformacin ms estable
SNTESIS ORGNICA
H
H
O
FH
H
Me
Me
O
H Me
Me
OMe
Me
R' O
R
A
H
R'
O
R
O R"
R' O
R
B
O R'
R
O R"
G H
H
R'
O
R
O R"
E
R"
O
H
R'
O
R
R"
O
R"
O R'
R
O
H
R' O
R
O
R"
O
R"
O R'
R
O
R"
H
I
108
O
O
O
O
A
B
C
Las aminas prefieren una conformacin en la que el enlace C-H es antiperiplanar respecto al
par de electrones solitario del nitrgeno: se observa debilitamiento del enlace C-H y
fortalecimiento del C-N:
SNTESIS ORGNICA
109
ampliacin de conocimientos
metilenciclohexano
7.7 kcal/mol
ciclohexanona
4.9 kcal/mol
1
2
C1-C2: 1.335 ,
C1-C2-C3 123
-DG =1 kcal/mol
Anexo 1
ampliacin de conocimientos
Los alquilidenciclohexanos con grupos alquilo en 2 adoptan conformacin axial para minimizar
la tensin allica.
CH3
CH3
CH3
CH3
H
CH3
CH3
B es 2.6 kcal/mol
ms estable que A
SNTESIS ORGNICA
Anexo 2
ampliacin de conocimientos
Ciclohexanonas
Un grupo alquilo en C-2 es ms estable con orientacin ecuatorial que axial (igual que en
sistemas acclicos):
Un grupo alquilo en C-3 tiene menos interacciones 1,3-diaxiales que en el ciclohexano: menor
-DG.
En los 2-haloderivados el momento dipolar es mayor para la situacin ecuatorial que para la
axial, por ello:
O
disolvente polar
proporcin axial:ecuatorial
X
ciclohexano
CHCl3
56:44
17:83
Cl
77:23
45:55
Br
87:13
71:29
95:5
88:12
Cl
Cl
interaccin
*
SNTESIS ORGNICA
interaccin
*
Anexo 3
ampliacin de conocimientos
energa estrica
(kcal/mol)
28.1
26.3
7.3
1.4
7.6
11.9
15.5
16.4
11.8
Anexo 4
ampliacin de conocimientos
El ciclobutano adopta una conformacin alabeada con sustituyentes pseudo axiales o pseudo
ecuatoriales:
En los 1,3-disustituidos predomina el cis pues permite que ambos sustituyentes estn
ecuatoriales.
Las barreras y las diferencias energticas son menores que en el ciclohexano.
R=R'= Br
R=Me, R'= CO2Me
DG = -0.4 kcal/mol
DG = -0.3 kcal/mol
El ciclopentano tiene dos geometras de mnima energa, con interconversin rpida a travs
de una barrera pequea:
sobre
semisilla
SNTESIS ORGNICA
Anexo 5
ampliacin de conocimientos
silla torcida
(mnima energa)
DGmx
2.7 kcal/mol
silla
bote
bote torcido
bote-silla
bote-bote
(silla de montar)
corona
Los cicloalcanos C10 a C24 presentan conformaciones en retcula de diamante (generada por
sillas tipo ciclohexano).
SNTESIS ORGNICA
Anexo 6
ampliacin de conocimientos
vista lateral
vista frontal
La mayor tensin estrica del ciclodecano frente al ciclohexano es originada por interacciones
de van der Waals entre dos conjuntos de tres hidrgenos en cada lado de la molcula:
bote-silla-bote
SNTESIS ORGNICA
bote torcido-bote-silla
Anexo 7
ampliacin de conocimientos
Bu
Bu
X
X
Bu
H
frente a
OH
Bu
CO2Et
t
Bu
SNTESIS ORGNICA
H
frente a
Bu
CO2Et
Anexo 8
ampliacin de conocimientos
HO Me O
O
t
O
Me
O
O
Bu
>0.7 kcal/mol
Me
Bu
Me
H HO Me O
O
Me
OH
t
0.7 kcal/mol
H
t
Bu
OAc
Bu
Bu
H
OH
t
Bu
OAc
SNTESIS ORGNICA
Anexo 9
ampliacin de conocimientos
HO O
Cr
O
O
HO
O
Cr
Bu
DG"
OH
t
H HO O
Cr
O
O
Bu
DG'
Bu
H
Bu
OH
O
t
Bu
SNTESIS ORGNICA
Anexo 10
ampliacin de conocimientos
El carbono carboxlico cambia de sp2 a sp3, por lo que en el estado de transicin hay ms
congestin, que afecta ms a la situacin axial.
O
t
Bu
>1.2 kcal/mol
OH
OH
OEt
O
Bu
H
O
OH
OEt
CO2Et
t
1.2 kcal/mol
H
t
Bu
CO2H
Bu
CO2Et
t
SNTESIS ORGNICA
Bu
Bu
CO2H
Anexo 11
ampliacin de conocimientos
O
H
R
O Me
CrVI
H2O
OMe
OH
OMe
CrVI
OMe
O
OMe
O
en los 2-alcoxi ecuatoriales el hidrgeno que se abstrae se alinea con dos pares de
electrones no compartidos;
O
H
SNTESIS ORGNICA
O Me
O
Me
Anexo 12
ampliacin de conocimientos
Los steres acclicos sufren intercambio de oxgeno con el disolvente en procesos de hidrlisis:
O
R
H
OR'
O
R
OR'
O
H
O
R
H
OR'
OR'
O
+ H OR'
O
En la gluconolactona el intermedio tetradrico se forma y rompe estereoselectivamente:
HO
HO
HO
O
HO
HO
HO
HO
HO
O
H O
HO
HO
HO
O
HO
O
H
HO
HO
HO
O
HO
O
HO
HO
HO
O
HO
Aunque puede suceder el intercambio, el efecto anomrico fuerza la prdida del OH axial (el
enlace es ms dbil que en el ecuatorial); no se obtiene el ster marcado, slo el cido y el ster
de partida.
SNTESIS ORGNICA
Anexo 13
ampliacin de conocimientos
+ HY
OH
Y
ms favorable
+ HY
OH
Y
menos favorable
eclipsados
alternados
alternados
eclipsados
AcO-
HOTs
alternados
H
H
H
AcOOTs
eclipsados
SNTESIS ORGNICA
AcO
OAc
H
eclipsados
H
OTs
H
AcO
H H
HH
H
OAc
H
H
alternados
H OTs
Anexo 14
ampliacin de conocimientos
Nu:
H
H
H
H
Nu
H
H
HOH
H
H
H
H
H
OH
HNu
H
H
H
H
H
H
Nu:
ataque ecuatorial:
La adicin a biciclo[2.2.1]heptenos se produce por la cara exo, a no ser que haya fuertes
impedimentos estricos:
Me
Me
Me
reactivo
exo
endo
exo
endo
B2H6
RCO3H
H2 Pd
99.5
99.5
90
0.5
0.5
10
22
12
10
78
88
90
Me
Me
Me
Me
Me
NaBH4
NaBH4
H
OH
minoritario
SNTESIS ORGNICA
OH
H
mayoritario
H
O
OH
mayoritario
OH
H
minoritario
Anexo 15
ampliacin de conocimientos
Br(CH2)xNHPh C (CH2)xCl
O
0.31
90
0.0052
6 x 10-5
0.007
0.001
100
0.002
asistencia a la solvlisis
nucleoflica
--
0.37
36
0.13
--
ter cclico
--
--
--
0.01
4 x 10-4
ciclacin
17
33
--
--
--
lactona
8.3 x
amina cclica
10-4
OO(CH2)xBr
ArSO2N(CH2)xCl
Por ejemplo:
Br
(CH2)n C
CO2Et
CO2Et
SNTESIS ORGNICA
(CH2)n
CO2Et
CO2Et
tamao de anillo
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
17
21
velocidad relativa
0.58
833
1.0
8.7 x 10-3
1.5 x 10-4
1.7 x 10-5
1.4 x 10-6
2.9 x 10-6
4.0 x 10-4
7.4 x 10-4
2.9 x 10-3
4.3 x 10-3
Anexo 16
ampliacin de conocimientos
Otros casos:
Br
(CH2)n
(CH2)n CO2
C O
O (CH2)n Br
(CH2)n
O
0
1
log k intramolecular
log k intramolecular
-1
0
-1
-2
-2
-3
-4
-5
-3
-6
-4
-7
-5
-8
3
9 11 13 15 17 19 21 23
tamao de anillo
10 12 14 16 18 20 22
tamao de anillo
Anexo 17
ampliacin de conocimientos
A. Las ciclaciones tipo exo son aquellas en las que el enlace que se rompe se sita exocclico
respecto al anillo que se forma:
exo
X:
X
Y
B. Las ciclaciones tipo endo son aquellas en las que el enlace que se rompe se sita
endocclico respecto al anillo que se forma:
endo
X:
SNTESIS ORGNICA
tetradrico = tet
trigonal = trig
digonal = dig
Anexo 18
ampliacin de conocimientos
5-exo-tet
X
5-exo-trig
X
5-exo-dig
X
Y
Geometra de los procesos de ciclacin
En ngulo entre el enlace que se forma y el que se rompe depende del tipo de reaccin:
= 180
Y
X
= 109
X
120
Y
SNTESIS ORGNICA
X
X
Y
Anexo 19
ampliacin de conocimientos
exo
X:
X
Y
HH
H H
:X
Y
C
H2
:X
C
H2
CH2 + Y
C
H2
Los efectos estereoelectrnicos implicados en las aperturas de anillo tambin estn presentes
en su formacin. Por ejemplo, en el siguiente xido de ciclohexeno rgido:
ms rpida
H
H
H
H O
H
O Y -
O
ms lenta
Y
O
silla
SNTESIS ORGNICA
H
bote
H
H
Anexo 20
ampliacin de conocimientos
En el estado de transicin del primer camino, tanto el nuclefilo como el grupo saliente se alinean
de manera diaxial. Esta orientacin proporciona el mejor solapamiento entre el orbital *
antienlazante de C-Y y el par de electrones no compartido del nuclefilo, O-. En la formacin del
epxido diasteromrico del segundo camino, el alineamiento correcto de orbitales se consigue
slo en la forma bote. Por ello, aunque ambas ciclaciones estn permitidas, hay grandes
diferencias de velocidad para los dos caminos en la reaccin de cierre de anillo. En este ejemplo
los productos son dos confrmeros de la misma sustancia.
Adems para el proceso inverso, apertura del epxido, se aplican los mismos argumentos
estereoelectrnicos, por lo que slo es posible la apertura nucleoflica del epxido en uno de los
dos carbonos, de modo que los dos sustituyentes queden en disposicin trans-diaxial.
Nu:
t
Nu
Nu:
Bu
HH
Bu
OH
O
t
Nu:
Bu
HH
Bu
Nu:
OH
Me
Nu:
Nu
Nu
Me
Nu
Me
O
H
SNTESIS ORGNICA
HO
OH
H
Anexo 21
ampliacin de conocimientos
endo
X:
3, 4 y 5-endo-trig
CO2Me
OH
base
5-endo-trig
desfavorecida
CO2Me
CO2Me
O
CO2Me
base
SH
MeO2C
CO2Me
5-endo-trig
desfavorecida
MeO2C
H2N
SNTESIS ORGNICA
0%
HN
MeO2C
H2N
CO2Me
5-exo-trig
O
OMe
MeO2C
100%
HN
O
Anexo 22
ampliacin de conocimientos
O
Me
NH2
porque la distancia mnima entre los centros de reaccin es de 2.77 y no se pueden alinear
los orbitales * del carbono y el par de electrones no compartido del nitrgeno.
Me
CO2Me
Ph
NH2
Ph
H
N
Me
100%
SNTESIS ORGNICA
CO2Me
Me
H
N
Ph
0%
Anexo 23
ampliacin de conocimientos
exo
C
O
C
C
Me
Me
Me
Me
O
Me
Me
Br
Br
Me
Me
O
no se detecta
y uno de seis:
Me
Me
base
Me
Me
nico producto formado
SNTESIS ORGNICA
Me
Br
Anexo 24
ampliacin de conocimientos
La presencia de un grupo CH2 extra en el segundo caso relaja la tensin y facilita una correcta
aproximacin de los orbitales implicados en el proceso:
Br
SNTESIS ORGNICA
Br
Anexo 25
ampliacin de conocimientos
Nu
120
3 y 4-exo-dig
Nu
Y
X:
aproximacin en el plano: el par de electrones
del nuclefilo es ortogonal al sistema
5-endo-dig
:X
Y
aproximacin en el plano permitida porque: el
triple enlace tiene un sistema en el plano
SNTESIS ORGNICA
Anexo 26
ampliacin de conocimientos
Algunos ejemplos:
Me
Me
NaOMe
OH
Ph
MeOH
H OMe
Me
Me
O
Ph
Me
Me
Ph
5-endo-dig
O
O
Ph
OH
NaOMe
MeOH
5-endo-trig
CO2Me
CO2Me
CO2Me
Li+
LiTMP
N
Ph
5-endo-dig
Li+
5-exo-dig
Li
Ph
Li
Ph
Ph
Li
permitido por las reglas; no se forma porque est
fusionado a un anillo bencnico (muy tensionado)
Li
4-endo-dig
SNTESIS ORGNICA
Ph
Anexo 27
ampliacin de conocimientos
enlace endocclico
sp(dig)
sp2(trig)
sp3(tet)
sp(dig)
sp2(trig)
desfav
fav
fav
fav
desfav
desfav
fav
fav
fav
desfav
fav
fav
fav
fav
desfav
fav
fav
fav
fav
fav
fav
fav
fav
fav
fav
Las reglas de Baldwin son un buen punto de partida para analizar los efectos
estereoelectrnicos en una ciclacin.
Las reglas de Baldwin han constituido una base estupenda para el estudio de mecanismos
de reaccin.
Los estudios de competencia entre diferentes modelos de ciclacin slo informan de las
velocidades relativas, y no son un indicador absoluto de si un proceso est favorecido o
no.
Las modificaciones estructurales pueden tener efectos cruciales en los modos de ciclacin.
SNTESIS ORGNICA
Anexo 28