El sistema de contacto en la defensa del husped y la inmunidad innata

El FXII desempea un papel en los mecanismos de defensa del husped

mediante la unin a las bacterias y se activa en la superficie por
proteinasas [70]. El FXII se une tanto a superficies bacterianas gramnegativas como a gram-positivas, hongos, y virus tales como HSV-1 [70].
El ensamblaje de las protenas del sistema de contacto en superficies
bacterianas es un requisito previo para la activacin de factor XII [71].
Sin embargo, el mecanismo de activacin bacteriana del sistema de
contacto difiere de la activacin fisiolgica. Por ejemplo, BK puede ser
generado directamente por proteinasas bacterianas o indirectamente a
travs de la activacin proteoltica de FXII o PK [72]. La activacin del
sistema de contacto en respuesta a los patgenos es beneficioso en la
depuracin de los patgenos, pero la formacin excesiva de BK tambin
puede tener efectos perjudiciales para el husped al provocar edema e
hipotensin. El aumento de los niveles plasmticos de BK es un
marcador biolgico comn para pacientes spticos infectados con
Staphylococcus aureus [73]. Adems de su papel en la inflamacin, la
activacin del FXII contribuye a estados hipercoagulantes asociados a
bacterias. El FXII se une a la superficie de Streptococcus pyogenes y se
somete a una autoactivacin que conduce a la generacin de PK y FXIa.
Juntos forman la va de contacto de forma sinrgica para atrapar
bacterias con fibrina y aumentan la sealizacin para permitir al sistema
inmune producir sustancias proinflamatorias y eliminar la infeccin [68].
Del mismo modo, la inhibicin de FXIIa y PK provoca un aumento en la
proliferacin de S. pyogenes en ratones [74]. El fibringeno, que se
convierte en fibrina insoluble por la trombina para formar un cogulo,
contribuye en el secuestro de S. pyogenes y el reclutamiento de clulas
inflamatorias que pueden ayudar en la eliminacin de bacterias [75].
Despus del secuestro de S. pyogenes por la fibrina, el pptido
antimicrobiano GHR28 se libera a partir de fibringeno y puede eliminar
las bacterias, pero el mecanismo molecular no se entiende [68].
Pptidos antimicrobianos y antifngicos adicionales se generan a partir
de D3 [74] y D5H (HKH20) [76] dominios de HK en la activacin del
sistema de contacto por otros tipos de bacterias. En las ltimas etapas
de la infeccin, sin embargo, S. pyogenes utiliza estreptoquinasa para
escindir el plasmingeno y producir plasmina, que degrada la red de
fibrina, as como la matriz extracelular circundante. Esta degradacin
permite la liberacin de las bacterias atrapadas y aumenta el potencial
para la proliferacin en los tejidos circundantes [68]. Es importante
entender cmo funciona el sistema de contacto ya que puede ser
utilizado tanto para el husped y el patgeno para modular eficazmente
sus actividades en la atencin al paciente.

El FXII media la inmunotrombosis y la inmunoinflamacin

Una funcin importante del sistema inmune innato es contener el
patgeno infectante. Uno de los mecanismos para contener la infeccin
por los neutrfilos es liberar DNA para atrapar bacterias, llamadas
trampas extracelulares de neutrfilos (TNE). Las TNE son activadas por
patrones moleculares asociados a patgenos y patrones moleculares
asociados a dao [77]. Recientemente se demostr que las redes
podran activar el sistema de contacto, que implican su papel en la
respuesta inmune innata [78]. Las TNE consisten en cidos nucleicos,
histonas y protenas antimicrobianos tales como la elastasa de
neutrfilos y mieloperoxidasa, que se usan para atrapar y matar a las
bacterias [79] y tambin puede promover la trombosis [80]. La cadena
sencilla de ADN activa al FXII in vitro [81], y los receptores scavengers
de cidos nucleicos han demostrado inhibir la trombosis sin aumentar la
hemorragia en ratones [82].
F12 - los ratones fueron protegidos de la isquemia cerebral transitoria
durante la oclusin de la arteria cerebral media, y la infusin del FXII
humano en ratones con genes eliminados restaurando su aPTT
prolongado y su susceptibilidad para la formacin de trombos y la
enfermedad trombtica [27]. Adems, los modelos de ratn con PK
deficiente mostraron infartos cerebrales reducidos y la reduccin de la
respuesta inflamatoria local en comparacin con los ratones de tipo wild
[83], lo que implica al factor XII y al sistema de contacto como
mediadores primarios de inmunoinflamacin en estos modelos. Tomados
en conjunto, los datos muestran que el sistema de contacto puede ser
activado por un conjunto diverso de reactivos biolgicos, y se necesitan
ms estudios para comprender su relevancia fisiolgica en la activacin
del sistema de contacto in vivo.
La regulacin de factor XII en los hepatocitos
FXII se produce en el hgado, y los estudios del sistema de contacto en la
enfermedad heptica han demostrado una asociacin entre estas dos
entidades. Por ejemplo, un estudio clnico de los pacientes con
enfermedad heptica no alcohlica mostr que el contenido de grasa en
el hgado est inversamente relacionada con TTPA y directamente
relacionado con la actividad de factor XII [84]. Esto indica una relacin
funcional entre el hgado graso y la coagulacin del sistema de contacto,
pero se sabe poco acerca de la regulacin de la expresin factor XII en
este estado de la enfermedad y cmo las diferentes otras condiciones
patolgicas afectan a la expresin de factor XII. El factor nuclear 4 de
Hepatocitos (HNF4) es un factor de transcripcin que pueden tanto
inhibir y mejorar la expresin de FXII [85]. Ratones knockout con HNF4

haban disminucin la expresin del factor XII [86], y las mutaciones en

el sitio de unin de HNF4 en humanos, tambin haban reducido la
expresin de factor XII [87]. Se necesitan estudios adicionales para
determinar la expresin del factor XII en la enfermedad heptica y cmo
afecta el riesgo trombtico. Es interesante tener en cuenta el sistema de
contacto como una parte principal de la respuesta inmune innata
durante la infeccin del hgado debido a que las protenas se sintetizan
directamente por los hepatocitos y, por lo tanto, puede desempear un
papel ms importante en el hgado en comparacin con otros tejidos. Sin
embargo, se desconoce si existe alguna relacin entre la produccin de
hepatocitos de las protenas del sistema de contacto y la infeccin del
hgado. Actualmente, el papel del FXII en la infeccin del hgado es una
cuestin de investigacin en curso. El factor XII en la enfermedad
heptica afecta el riesgo trombtico.

Angioedema hereditario
C1INH regula la actividad de las proteasas del sistema de contacto PK,
FXIIa y FXIa [69]. Las modificaciones genticas del C1INH puede
conducir a una enfermedad severa con hinchazn, el angioedema
hereditario (AEH), un trastorno autosmico dominante que pone en
peligro la vida. La causa de HAE es una deficiencia gentica en C1INH
(HAE tipo I) o un inhibidor de C1INH disfuncional (HAE tipo II). La falta de
INH C1 funcional conduce a la activacin excesiva de ambos sistemas, el
sistema de contacto y el complemento, lo que resulta en una excesiva
formacin de edema mediado por BK tanto en paciente tanto tipo I como
en tipo II [88]. Adems, modelos de ratones modificados genticamente
con deficiencia de C1 inhibidor combinado con B2R visualiza la fuga
vascular normal, lo que indica que el aumento del edema vascular en
HAE INH C1-dependiente est mediado principalmente por BK [89]. Un
tercer tipo de AEH (HAE tipo III) casi exclusivamente afecta a las mujeres
que tienen INH C1 funcional, pero todava muestren sntomas de
angioedema [90]. El mecanismo para HAE tipo III no parece ser
dependiente de la actividad o expresin C1INH. HAE tipo III es una
enfermedad autosmica dominante asociada con una sola mutacin de
sentido errneo (c1032CrG) resultante en un cambio en el gen
Thr309Arg FXII [91]. Un estudio independiente adicional mostr que HAE
tipo III puede producirse a partir de una mutacin en FXII (c1032CrA)
que resulta en un cambio Thr309Lys, lo que lleva a un aumento de FXII
actividad [92]. Curiosamente, la mutacin se encuentra en la cadena
pesada de FXII y no en el dominio enzimtico, y los niveles plasmticos
de FXII en HAE tipo III son normales. Adems de los niveles plasmticos

normales, los TTPA de todos los tipos de pacientes con AEH estn dentro
del rango normal [93]. Un estudio reciente ha demostrado que en el
factor XII hay una defectuosa glicosilacin en el residuo Thr309 que
conduce a una mayor activacin del zimgeno del factor XII en el AEH
[94] Tipo III. La orientacin de BK y la va de calicrena-quinina en
animales y pacientes [57] con molculas pequeas tales como icatibant,
un antagonista B2R, tienen potencial clnico para los pacientes con AEH
y otros trastornos relacionados con edema-BK. Adems, los niveles
reducidos de PAI-2 (la placenta-expresado PAI isoforma) se describieron
en el plasma de los pacientes con el tipo de HAE III (HAE sin deficiencia
de C1INH), lo que sugiere que PAI-2 se puede encontrar en plasma y
puede desempear un papel en la regulacin de contactos de activacin
del sistema [95]. Por lo tanto, las protenas implicadas en el sistema de
contacto vas de sealizacin hacen dianas teraputicas atractivas para
el control de la inflamacin.
Direcciones futuras
El sistema de contacto tiene la capacidad para activar diversas vas
vasculares e inmunolgicas y para actuar como una interfaz para ayudar
a regular la inflamacin, coagulacin, el complemento, y la inmunidad
innata. Por lo tanto, es importante para entender los detalles
mecanicistas entre estas vas y cmo se regula el sistema de contacto, a
partir de la activacin de FXII. Mientras que la bioqumica del FXII est
bien definido, los detalles de cmo el FXII se comporta como un
zimgeno y los mecanismos de induccin de cambios conformacionales
de superficies aninicas siguen siendo poco conocidos. La activacin del
sistema de contacto en respuesta a patgenos parece ser un ida y
vuelta de la evolucin, en el que el sistema de contacto se puede activar
para secuestrar bacterias y contener la infeccin, o puede ser un
mecanismo secuestrado por las bacterias para aumentar la difusin y
evitar la inmunolgico sistema. FXII juega un papel en la activacin de la
respuesta inflamatoria a los agentes patgenos, as como en la
inmunoinflamacin no patognica en la sangre, pero es difcil de definir
el papel exacto del FXII y el sistema de contacto in vivo. Si bien el papel
fisiolgico del FXII puede parecer limitado, proporciona una diana
teraputica valiosa cuando se utiliza adecuadamente. Por otra parte,
AEH pone en evidencia la importancia de una adecuada regulacin de
B2R que meda
la va de la inflamacin. Por ltimo, queda por
determinar la contribucin completa de FXII a la coagulacin in vivo. La
orientacin del factor XII y el FXIIa utilizando anticuerpos puede ser un
mtodo eficaz para el tratamiento antitrombtico sin aumentar la
hemorragia, una complicacin de anticoagulantes actualmente
disponibles. La comprensin de cmo estas vas estn integrados y

reguladas es importante cuando se considera la orientacin del sistema

de contacto teraputicamente. Si bien hay muchos desafos en el uso de
un sistema tan complejo como una diana teraputica, tambin hay
muchos incentivos, por lo que el sistema de contacto un rea de gran
valor de la investigacin futura.
Expresiones de gratitud
Este trabajo fue apoyado en parte por subvenciones de Vetenskapsradet
(K2013-65X-21462-014-5), Hj arte Lungfonden
(20140741), Stockholms l ans landsting (ALF, 20140464),
La Sociedad Alemana de Investigacin (SFB877, A11 y TP
SFB841, TP B8), y una subvencin del Consejo Europeo de Investigacin
(ERC-STG-2012-311575_F-12) a T. Renne.
Divulgacin de Conflicto de Intereses
Los autores declaran no tener ningn conflicto de intereses.