Termodinmica, Cintica y Enzimas

Mara de la Luz Velzquez Monroy y Miguel ngel Ordorica Vargas

Coenzimas
En 1907. Gabriel Bertrand propuso el trmino coenzima, para referirse a las molculas orgnicas, de naturaleza no protenica, necesarias para la actividad de las enzimas, que formaban parte
de la cozimasa, descubierta por Harde y Young.Tradicionalmente las coenzimas se clasifican en
dos grupos, segn la fuerza con que se unen a su enzima, coenzimas libres, que se pueden separar por dilisis, y grupos prostticos, que no se pueden separar por dilisis debido a que estn
unidos con enlaces covalentes. Sin importar el grupo a que pertenezcan, la funcin de las coenzimas es la misma, transportar grupos qumicos o equivalentes reductores entre molculas diferentes. Usando como criterio su funcin, las coenzimas se clasifican como enzimas de oxidoreduccin, cuando transportan equivalentes reductores, y coenzimas de transferencia, cuando
transportan grupos qumicos. En ambos casos, las coenzimas son transformadas en una reaccin,
y regeneradas en otra, como se ilustra en la Figura 1.
En el caso de las coenzimas libres, lo ms
comn es que las reacciones de transformacin y regeneracin sean catalizadas por enzimas diferentes, mientras que para las coenzimas prostticas ambas reacciones son catalizadas por la misma enzima.
Varias coenzimas son derivadas de vitaminas. Por otro lado, algunas coenzimas tienen
en su estructura nucletidos. La composicin
y funciones de las coenzimas, se resumen en
la Tabla 1. En ella, los nombres en negritas
corresponden a las coenzimas con nucletidos en su estructura.

Figura 1. Mecanismo de accin de las coenzimas

Vitaminas y Coenzimas
Las vitaminas son molculas que participan en una gran cantidad de procesos en las clulas. Estos compuestos no son sintetizados en el organismo y por lo tanto, se deben adquirir en la dieta.
Existen dos grupos de vitaminas las hidrosolubles y las liposolubles. Las vitaminas hidrosolubles son Tiamina (B1), Riboflavina (B2), Niacina (B3), cido Pantotnico (B5), Piridoxal (B6),
Biotina, Cobalamina (B12), cido Flico, y cido Ascrbico (C). Por su parte, las vitaminas liposolubles incluyen Retinol (A), Colecalciferol (D), -Tocoferol (E) y Menadiona (K).
Funciones coenzimticas de las vitaminas
La mayora de las vitaminas tienen como funcin general la de ser coenzimas en reacciones enzimticas. Las coenzimas son molculas orgnicas de naturaleza no protenica, que se usan como
transportadores de algn tipo de radical. Para realizar esta funcin, las coenzimas se transforman
en una reaccin y se regeneran en otra.
maov/mlvm/julio de 2009

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Tabla 1. Coenzimas
Smbolo
Coenzimas de Oxidorreduccin
Dinucletido de NicotiNAD+
namida y Adenina
Dinucletido de Nicotinamida y Adenina Fosfa- NADP+
to
Flavin Adenin DinucleFAD
tido
Nombre

Flavin Mononucletido

FMN

Grupo Transferido

Vitamina

Funcin

H+ + e-

Nicotinamida
(B5)

Oxidorreducciones

H+ + e-

Nicotinamida
(B5)

Oxidorreducciones

H+ + e-

Riboflavina
(B2)
Riboflavina
(B2)

H+ + e+

Coenzima Q o Ubiquinona
Glutation

CoQ
G-SH

H +e
H+ + e-

Ac. Ascrbico

Vit C

H+ + e-

Ascorbato (C)

H+ + e- y cidos

Ac. Lipico

Oxidorreducciones
Oxidorreducciones
Oxidorreducciones
Oxidorreducciones
Reduccin de GSH, Hidroxilaciones
Sntesis de AcetilCoA y SuccicnilCoA

Coenzimas que transfieren radicales qumicos

Fosfato de Piridoxal

PLP

-NH2

Piridoxina (B6)

Pirofosfato de Tiamina

TPP

Aldehdos

Tiamina (B1)

Coenzima A

CoASH

Acilos

Pantotenato
(B3)

Adenosin Trifosfato

ATP

Fosfatos

Uridin Difosfato

UDP

Glcidos

Citidin Difosfato

CDP

Colina

S-Adenosilmetionina

SAM

Metilo

Metionina

Tetrahidrofolato

FH4

Un carbono

Folato

CO2

Biotina
Cobalamina
(B12)

Biotina
Cobalamina

CoB12

Fragmentos de un
carbono

Fosfoadenosinfosfosulfato

PAPS

Sulfato

Metabolismo de
Aminocidos
Descarboxilacin
oxidativa
Metabolismo de
Aminocidos, glcidos y lpidos
Transferencia de
energa
Conjugacin y sntesis de polisacridos
Sntesis de lpidos
Sntesis de colina
y poliaminas
Sntesis de nucletidos
Carboxilaciones
Metabolismo de
lpidos y aminocidos
Conjugacin y sulfatacin
maov/mlvm/2

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Cuando la reaccin de transformacin es catalizada por una enzima y la de regeneracin por otra,
la coenzima es libre. Cuando la misma enzima cataliza ambas reacciones, se trata de una coenzima prosttica o grupo prosttico, el cual normalmente, est unido a la enzima en forma covalente. A pesar de esta diferencia, la funcin es la misma e incluso existen coenzimas que en un sistema son libres y en otras son prostticas.
Niacina
O

Tanto el cido Nicotnico como la Nicotinamida

sirven como fuentes de la vitamina B3 o Niacina.

OH

NH2

Las formas coenzimticas principales de la Niacina

N
N
son el Dinucletido de Nicotinamida y Adenina o
+
NAD , y el Dinucletido de Nicotinamida y Ade- Figura 2. cido Nicotnico y Nicotinamida
nina Fosfato o NADP+. Ambas coenzimas son cofactores de varias enzimas, como la Malato Deshidrogenasa del Ciclo de Krebs y Lactato Deshidrogenasa de la Gliclisis.
O

O
C

NH2
O

O
O

CH2 N
O

P O
O
P O
O

H
4

OH OH

NH2

N
CH2 N
O

NH2

N
R

O
C

NH2

P O
O

CH2 N
O

P O
O

NH2

OH OH

CH2 N
O

N
O
OH O

OH OH

OH

Figura 3. Dinucletidos de Nicotinamida y Adenina forma oxidada (izquierda) y Nicotinamida

Adenina Fosfato forma oxidada (derecha). En el centro, se muestra la forma como se
reduce la coenzima, aceptando dos pares de electrones y un protn, en el carbono 4
del anillo de Nicotinamida.
En forma estricta, la Niacina no es una vitamina pues se puede formar a partir del Triptofano. Sin
embargo, la sntesis de Niacina a partir de Triptofano es poco eficiente, se necesitan 60 mg del
aminocido para obtener 1 mg de la vitamina. Por otro lado, el Triptofano es un aminocido
esencial y escaso en las protenas de la dieta, y ms en una dieta deficiente. Adems, para sintetizar la Niacina se necesitan las vitaminas B1, B2 y B6, que seran en s mismas limitantes en una
dieta pobre. La dosis recomendada es de 13 a 19 mg diarios de Niacina libre en adultos normales.

maov/mlvm/3

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Deficiencia de Niacina
Una dieta pobre en Niacina y Triptofano, provoca glositis, dermatitis, prdida de peso, diarrea,
depresin y demencia. Depresin, dermatitis y diarrea son los sntomas tpicos de la Pelagra. Diversas condiciones fisiolgicas como la enfermedad de Hartnupi y el sndrome carcinoide malignoii, lo mismo que algunas terapias, como la administracin de Isoniacida, pueden producir deficiencia de Niacina. En la enfermedad de Hartnup la absorcin de Triptofano est disminuida,
mientras que en el sndrome carcinoide maligno, el metabolismo de Triptofano est alterado y
produce exceso de Serotonina. La Isoniacida (hidrazida del cido isonicotnico) es el frmaco de
eleccin contra la tuberculosis.
O

El cido nicotnico, pero no la nicotinamida, produce disminucin del niC NH NH2

vel de colesterol plasmtico cuando se administra en dosis farmacolgicas
(2 a 4 g/da) por esta razn se usa como terapia en el tratamiento de la
hipercolesterolemia. En este sentido, el efecto principal del cido nicotnico es la reduccin en la movilizacin de los cidos grasos del tejido adiposo. Adems de disminuir los niveles plasmticos de colesterol, el cido
N
nicotnico tambin provoca la disminucin de Glucgeno y grasas en el Figura 4. Isoniacida
msculo esqueltico y cardiaco. Tambin, eleva la glicemia y la produccin de cido rico. Por estas razones, la terapia con cido nicotnico no es recomendable para los
pacientes con diabetes o gota.
Riboflavina
La riboflavina o vitamina B2, es precursor de las coenzimas Mononucletido de Flavina o
FMN, y Dinucletido de Flavina y Adenina o FAD.
NH2
N

N
O
CH2 O

CH2 O

HC

OH OH

HC OH O

HC

OH

HC OH

HC

OH

HC OH

CH2
H3C

H3C

O
O

N
O

CH2
O

OH OH

CH2
N

NH

H3C

H3C

NH

Figura 5. Mononuclotido de Flavina y Dinucletido de Flavina y Adenina

Las enzimas que utilizan como cofactores FMN o FAD se conocen como Flavoprotenas. Varias
flavoprotenas, tambin contienen metales, y se conocen como metaloflavoprotenas. Ambas
coenzimas participan en una gran variedad de reacciones de oxido-reduccin como la de Succinato Deshidrogenasa del Ciclo de Krebs, la Acil-CoA Deshidrogenasa de la -Oxidacin de cidos
maov/mlvm/4

Termodinmica, Cintica y Enzimas

grasos y la de Xantina Oxidasa del metabolismo de bases pricas. Cuando el FMN o FAD actan
como coenzimas de oxido-reduccin, se transforman de manera reversible, en sus formas reducidas FMNH2 y FADH2, respectivamente. Los adultos sanos, necesitan de 1.2 a 1.7 mg por da de
Riboflavina.
Deficiencia de Riboflavina
Los sntomas de la deficiencia de Riboflavina incluyen glositisiii, seborrea, estomatitis angular iv,
queilosisv y fotofobia. La Riboflavina se descompone al exponerse a la luz, est propiedad, puede
producir deficiencia de la vitamina en recin nacidos que reciben fototerapia para tratar la Hiperbilirrubinemia. La deficiencia de Riboflavina se observa con frecuencia en los alcohlicos, debido a su pobre nutricin.
cido Ascrbico
El cido ascrbico es mejor conocido como vitamina C. Se deriva de la glucosa a travs de la va
del cido Glucurnico. La enzima responsable de la conversin de la gulonolactona en cido
ascrbico se llama L-Gulonolactona Oxidasa, y est ausente en los primates que por lo tanto deben adquirirla en la dieta.
CH OH

2
La forma activa de la vitamina C es el propio cido ascrbico. Su
O
HO CH
O
funcin principal es servir de agente reductor en varias reacciones.
La vitamina C tiene el potencial para reducir los citocromos a y c de
la cadena respiratoria, lo mismo que al Oxgeno molecular. La reOH
HO
accin ms importante en la que se necesita el cido ascrbico es la
hidroxilacin de la Prolina del Colgeno. Por este motivo la vitami- Figura 6. cido Ascrbico
na C es necesaria para mantener el tejido conectivo normal y para la cicatrizacin de las heridas
pues la sntesis de tejido conectivo participa en este proceso. Tambin hay colgeno en la matriz
orgnica del hueso, de ah que se necesite vitamina C para mantener la estructura del hueso.

Varias reacciones ms necesitan cido ascrbico, entre ellas estn la sntesis de Tirosina, Epinefrina y cidos biliares. Se cree que el cido ascrbico tambin participa en la sntesis de esteroides pues la corteza suprarrenal tiene una concentracin elevada de esta vitamina, la cual disminuye cuando la glndula es estimulada por la Hormona Adrenocorticotrofica o ACTH.
La falta de vitamina C provoca el escorbuto debido al papel que desempea el ascorbato en la
modificacin postraduccional del colgeno. El escorbuto se caracteriza por la fragilidad de la
piel, fatiga muscular, hinchazn de las encas, falta de cicatrizacin y hemorragias, osteoporosis y
anemia. La vitamina C se absorbe fcilmente y por lo tanto la principal causa de su deficiencia es
la carencia en la dieta o un aumento del requerimiento de la vitamina. Estrs y trauma son las
causas principales de aumento en el requerimiento de vitamina C. Dicho aumento es provocado
por la disminucin de la vitamina almacenada en la corteza suprarrenal. La causa de este decremento an no se conoce, pero se supone que podra deberse a una redistribucin de la vitamina
hacia los tejidos que la necesitan o bien, a un aumento en su consumo.
Coenzima Q
Esta coenzima es un compuesto lipdico que se sintetiza en todas las clulas de los organismos
aerobios, a partir de Tirosina, la cual se oxida y conjuga con una cadena poliprenoide de longitud
maov/mlvm/5

Termodinmica, Cintica y Enzimas

variable, la ms comn en los eucariotes tiene 10 unidades de isopreno. Se encuentra formando

parte de la cadena Respiratoria, en la cual tiene la funcin de transportar equivalentes reductores
provenientes de las coenzimas de oxido - reduccin hacia el citocromo b.
O
H3C
H3C

CH3

CH2

CH

CH2

CH3

H
10

Figura 7. Coenzima Q10

Mecanismo de Accin
La funcin de transporte de equivalentes reductores la realiza aceptando dos electrones y sus protones de las coenzimas, y donado nicamente los electrones al citocromo b. Los protones no son
transferidos y se liberan al medio en la matriz mitocondrial. La oxido - reduccin implica el paso
de la forma quinona a semiquinona y dihidroquinona o quinol.
O
H3C
H3C

OH

CH3

O
O

Quinona

H3C
H3C

OH
CH3

O
O

Semiquinona

H3C
H3C

CH3

R
OH

Dihidroquinona

Deficiencia de Coenzima Q
Es rara, pues todas las clulas la sintetizan. Se puede producir una disminucin de la sntesis de
Coenzima Q durante la administracin de inhibidores de la sntesis de Colesterol, porque estos
impiden la sntesis de la cadena de poli - isopreno. En algunos tipos de cncer, se encuentran niveles sanguneos bajos de coenzima Q y aunque no se conoce la razn de esta relacin, algunos
investigadores recomiendan la suplementacin de Coenzima Q en la dieta como una medida de
proteccin contra el cncer. Tambin se recomienda, aunque sin un apoyo experimental claro, su
uso en la prevencin de ataques cardiacos, debido a su capacidad antioxidante. Menos apoyo tiene la adicin de la coenzima en productos alimenticios y de otro tipo, que tambin se trata de justificar con base en sus propiedades antioxidantes.
Glutatin
El Glutatin es un tripptido, que se sintetizan las clulas, en forma independiente de la informacin gentica empleando enzimas especficas. Las funciones como coenzima de xido reduccin del Glutatin, ya se trataron al estudiar los oligopptidos, basta aadir aqu la participacin
de este compuesto en la absorcin intestinal de aminocidos. En esta funcin, la degradacin del
Glutatin se emplea como una forma de proporcionar energa para la absorcin en contra de gradiente de los aminocidos.

maov/mlvm/6

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cido Pantotnico
El cido Pantotnico tambin se conoce como vitamina B5, est formado por -Alanina y cido
Pantico.
O
CH3
O
El Pantotenato es indispensable para la snteH
sis de la Coenzima A o CoA, y forma parte
C CH2 CH2 N C C C CH2 OH
de la Protena Portadora de Acilos o ACP,
H
de la Sintetasa de cidos Grasos. Por lo tan- HO
OH CH3
to, el Pantotenato es necesario para el metaFigura 8. cido Pantotnico
bolismo de los carbohidratos, grasas y protenas en el Ciclo de Krebs o de los cidos Tricarboxlicos. Se conocen cuando menos 70 enzimas
que utilizan CoA o derivados de ACP.
NH2

HS

CH2 CH2 NH C

CH2 CH2 NH C

CH C

CH3
CH2 O

OH CH3

CH2 N
O

Figura 9. Coenzima A
La deficiencia de cido Pantotnico es sumamente rara debido a su amplia distribucin en cereales, legumbres y carne. Los sntomas de la deficiencia de pantotenato son difciles de identificar
porque son leves y semejantes a los de la deficiencia de otras vitaminas del complejo B.
Tiamina
La Tiamina tambin se conoce como vitamina B1 porque fue la primera vitamina que se descubri. La estructura de la Tiamina est formada por un anillo de Pirimidina substituido y otro de
Tiazol, unidos por un puente metilnico. La vitamina se convierte en su forma coenzimtica activa, el Pirofosfato de Tiamina o TPP, por accin de la Tiamina Difosfatotransferasa, enzima
muy activa en Hgado y Cerebro.
O
N

H3C
N

NH2 S

CH2 CH2 OH

CH2

H3C
N

CH3

NH2 S

CH2 CH2 O

CH2

O
O

CH3

Figura 10. Tiamina (izquierda) y Pirofosfato de Tiamina (derecha)

El TPP es cofactor de las enzimas Piruvato Deshidrogenasa, -Cetoglutarato Deshidrogenasa,
de importancia en el metabolismo energtico y Transcetolasa de la Va de las Pentosas. La defimaov/mlvm/7

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ciencia de Tiamina en la dieta, disminuye en forma drstica la capacidad de las clulas para producir energa.
O
S

CH2 CH2 O

CH2

O
P

CH3
NH2
R = -Cetocido

N
CH3

En los adultos normales, el requerimiento diario de Tiamina es de 1.0 a 1.5 mg. Si la dieta es rica
en carbohidratos, el requerimiento de Tiamina aumenta.
Deficiencia de Tiamina
Los sntomas tempranos de la deficiencia de Tiamina son estreimiento, disminucin del apetito,
neuropata perifricavi y fatiga. La deficiencia crnica de Tiamina en la dieta provoca sntomas
neurolgicos severos como ataxiavii, confusin y prdida de coordinacin. Otros sntomas clnicos de la deficiencia prolongada de Tiamina se relacionan con defectos cardiovasculares y musculares.
La enfermedad conocida como Beriberiviii, es producida por una dieta rica en carbohidratos y deficiente en Tiamina. Otra enfermedad relacionada con la deficiencia de Tiamina es el sndrome de
Wernicke-Korsakoffix, que se presenta en los alcohlicos como resultado de su pobre nutricin.
Piridoxina
La Piridoxina, Piridoxamina y Piridoxal, se conocen colectivamente como vitamina B6. Los tres
compuestos se pueden convertir en la forma biolgicamente activa de la vitamina el Fosfato de
Piridoxal o PLP. Esta reaccin es catalizada por la Cinasa de Piridoxal.
El fosfato de Piridoxal acta como cofactor en las reacciones de transaminacin
del metabolismo de los aminocidos, y
tambin en la Glucogenolisis como cofactor de la Glucgeno Fosforilasa. El
requerimiento nutricional de vitamina B6
es proporcional al nivel de protenas en la
dieta, y se encuentra en el rango de 1.4 a
2 mg por da en el adulto normal. Durante
el embarazo y la lactancia el requerimiento de Piridoxal aumenta aproximadamente 0.6 mg por da.

CH2 OH
HO

H3C

CH2 NH2

CH2 OH

HO

N
H

CH2 OH
+

H3C

N
H

B
CH O

CH O
HO

CH2 OH

O
CH2 O

HO

O
H3C

N
H

H3C

N
H

C
D
Figura 11. (A) Piridoxina, (B) Piridoxamina, (C) PiLa deficiencia de vitamina B6 es rara y
ridoxal y (D) Fosfato de Piridoxal
maov/mlvm/8

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por lo general se presenta como resultado de la deficiencia de todo el complejo B. La Isoniacida

ya mencionada y la Penicilamina empleada en el tratamiento de la artritis reumatoide y Cistinuriax, forman complejos con el Piridoxal y el PLP, y provocan deficiencia de la vitamina.
CH 3 O
HS

COOH

CH 3

Figura 12. Penicilamina

Biotina
La Biotina se encuentra en muchos alimentos pero nicamente la sintetizan bacterias, levaduras,
hongos, algas y algunas plantas. En 1940, du Vigneaud estableci a la biotina como el compuesto
responsable de la accin de la vitamina entonces conocida como H.
O
C
HN

NH
CH

HC
H2 C

CH CH2 CH2 CH2 CH2 COOH

Figura 13. Biotina

La Biotina es el cofactor de las enzimas que catalizan reacciones de carboxilacin, de las cuales
cuatro son las ms importantes en los humanos:
Acetil-CoA Carboxilasa, que participa en la sntesis de cidos grasos.
Piruvato Carboxilasa, enzima componente de la va de gluconeognesis.
Propionil-CoA Carboxilasa, forma parte de la va de degradacin de aminocidos ramificados
Isoleucina y Valina, y de cidos grasos con nmero non de tomos de carbono.
Metilcrotonil-CoA Carboxilasa, participa en la degradacin del aminocido Leucina.
El metabolismo de biotina depende de dos enzimas. La Biotinidasa (EC 3.5.1.12) que la libera
de las protenas que la contienen, favoreciendo se absorcin intestinal y su reciclado dentro del
organismo. La Holocarboxilasa sintetasa (EC 6.3.4.11) es la enzima encargada de unir la biotina
al sitio activo de todas las carboxilasas.
Deficiencia de Biotina
Los microorganismos de la flora intestinal normal, la sintetizan en forma abundante por lo que su
deficiencia es rara. La deficiencia de Biotina, generalmente se presenta despus de terapias antimicrobianas de larga duracin, que destruyen la flora intestinal, o por el consumo excesivo de
huevo crudo. En la clara de huevo hay una protena llamada Avidina, que une la Botina con alta
afinidad y evita su absorcin intestinal. Tambin se puede presentar durante la alimentacin intravenosa con dieta carente de Biotina.
maov/mlvm/9

Termodinmica, Cintica y Enzimas

Los sntomas de la deficiencia ms importantes

son prdida de cabello, fatiga, dolor muscular,
prdida de apetito, e irritacin alrededor de los
ojos, nariz, boca y genitales, as como una distribucin anormal de los depsitos de grasa en la
cara. Los sntomas neurolgicos incluyen depresin, letargo, alucinacin, mareos y cosquilleo
en las extremidades. Algunos individuos con enfermedades genticas del metabolismo de biotina, que provocan la deficiencia funcional de la
vitamina presentan signos de inmunodeficiencia.

NH2
O
O
H2N

CH2
CH2
CH2

CH3
CH3
NH2
O

CH3

Co

CH2
CH2

CH2 C

NH2
CH3

CH2

CH2 CH2 C

NH2

Cobalamina
La Cobalamina tambin se conoce como la vitamina B12. Est formada por un anillo de Tetrapirrol llamado Corrinoide con un in Cobalto (Co2+) coordinado en el centro.

CH3
O
CH3
CH2 CH2 C

CH3 CH

CH3

CH3

NH2

C
NH
CH2

CH3 CH O

O
OH O
CH OH

2
Es sintetizada exclusivamente por microorgaO P
nismos y se almacena en el hgado de los animaO
les, unida a protenas, como Metilcobalamina o
Figura 14. Cobalamina
Desoxiadenosilcobalamina. Para ser activa, la
vitamina debe liberarse de la protena por hidrlisis. La hidrlisis depende del HCl del estmago
y de la Tripsina intestinal. La vitamina libre se une al Factor Intrnseco, una protena secretada
por las clulas parietales del estmago y transportada al leo donde se absorbe. La vitamina se
transporta en la sangre unida a la protena Transcobalamina II.

La Cobalamina slo participa como cofactor en dos reacciones del organismo. Durante el metabolismo de los cidos grasos con nmero non de tomos de carbono, y de los aminocidos Valina, Isoleucina y Treonina, se forma Propionil-CoA que debe convertirse en Succinil-CoA para
poder oxidarse en el Ciclo de Krebs. La ltima reaccin de la va es catalizada por la enzima Metilmalonil-CoA Mutasa que usa como cofactor la 5-Metilcobalamina para transformar la Metilmalonil-CoA en Succinil-CoA.
La segunda reaccin en que participa la vitamina B12 es catalizada por la Metionina Sintetasa. La
reaccin consiste en la transferencia del metilo proveniente del N5-Metiltetrahidrofolato a la
Hidroxicobalamina, para despus transferirlo a la Homocistena.
Deficiencia de Vitamina B12
El Hgado puede almacenar vitamina B12 en cantidad suficiente para llenar los requerimientos durante seis aos, por lo que la deficiencia de esta vitamina es rara. La Anemia Perniciosa es un tipo de anemia megaloblsticaxi provocada por la falta de vitamina B12, que se desarrolla a causa
de la carencia del factor intrnseco estomacal y la pobre absorcin de Cobalamina.
La anemia resulta de la falta de sntesis de DNA debido al bloqueo de la sntesis de Purinas y Timidina. El bloqueo de la sntesis de nucletidos es consecuencia del efecto de la vitamina B12 en
maov/mlvm/10

Termodinmica, Cintica y Enzimas

el metabolismo del folato. Cuando falta la vitamina B12 casi todo el folato queda atrapado como
N5-Metiltetrahidrofolato por falta de actividad de la enzima Metionina Sintetasa. Debido a ello,
no se pueden sintetizar otros derivados del Tetrahidrofolato necesarios para la sntesis de los nucletidos de Purinas y Timina.
Tambin se asocia la deficiencia de la cobalamina con complicaciones neurolgicas, provocadas
por la demielinizacin de las clulas nerviosas. Se cree que la causa de la demielinizacin es el
aumento en la concentracin de Metilmalonil-CoA provocada por la falta de Cobalamina. La Metilmalonil-CoA compite con Malonil-CoA en la sntesis de cidos grasos. La mielina se recambia
constantemente y la inhibicin de la sntesis de cidos grasos provocada por Metilmalonil-CoA,
resulta en la destruccin de la capa de mielina. Por otro lado, al incorporar Metilmalonil-CoA en
la sntesis, se forman cidos grasos de cadena ramificada, que pueden alterar la estructura de la
membrana de las clulas nerviosas.
cido Flico
El cido flico es una molcula conjugada formada por cido Pterico
unido al aminocido Glutamato.

O
C
H2N

CH2
O

CH

2
El cido Pterico por su parte, tiene
N
CH2 N
N
C N CH
un anillo de Pteridina, unido al ciH
H
do para-Aminobenzico o PABA.
OH
C O
Las principales fuentes de cido fO
lico son levadura de cerveza, vegeFigura 15. cido Flico
tales verdes e Hgado de mamferos.
Los animales no pueden sintetizar PABA, ni unir el Glutamato al cido Pterico y por lo tanto
necesitan ingerir la vitamina completa en la dieta.

El cido flico ingerido en la dieta y el almacenado en el hgado se mantienen en forma del derivado poliglutamato. Las clulas de la mucosa intestinal eliminan algunos residuos de glutamato
por accin de la enzima Conjugasa de los lisosomas. La eliminacin de los restos de poliglutamato hace que el folato presente menor carga negativa y por tanto, puede atravesar mejor la membrana basal de las clulas epiteliales del intestino y llegar a la sangre. En las clulas, principalmente del Hgado donde se almacena, el folato es reducido a Tetrahidrofolato, H4folato o THF,
por accin de la enzima Dihidrofolato Reductasa o DHFR, dependiente de NADPH.
La funcin de los derivados de THF es transferir residuos de un tomo de carbono de varios tipos
en reacciones de sntesis. Los residuos pueden ser Metilo (-CH3), Metileno (-CH2-), Metenilo
(=CH-), Formilo (-CH=O) o Formimino (-CH=NH). La transferencia de tomos de carbono individuales, es necesaria en la sntesis de Serina, Metionina, Glicina, Colina, y los nucletidos de
Purina y Timina.
La capacidad de las clulas para usar la Colina y los aminocidos provenientes de la dieta, as
como las vas metablicas de reciclaje de nucletidos de purina, hacen que el papel metablico
ms importante del folato sea la participacin del N5, N10-Metilen-THF, en la sntesis del desoxinucletido Timidina, para la sntesis de DNA.
Tambin es de importancia el papel de la vitamina B12 y el N5-Metil-THF en la conversin de
maov/mlvm/11

Termodinmica, Cintica y Enzimas

Homocistena en Metionina, por el impacto que la falta de vitamina B12 tiene en la regeneracin
del THF.
Deficiencia de Folato
La deficiencia de folato tiene efectos casi idnticos a los de la deficiencia de cobalamina. El efecto ms pronunciado es sobre la sntesis de DNA, debido a la falta de sntesis de Timidina, lo cual
detiene la divisin celular en la fase S del ciclo celular. Las ms afectadas son las clulas que se
dividen rpidamente como las clulas hematopoyticas. El resultado es anemia megaloblstica,
como con la vitamina B12. La incapacidad para sintetizar DNA durante la maduracin de los eritrocitos provoca la formacin de eritrocitos demasiado grandes, y la llamada anemia macrocticaxii.
Las deficiencias de folato son raras porque la vitamina es abundante en los alimentos. La mala
alimentacin, como en el caso de los alcohlicos, puede provocar deficiencia de folato. Las causas principales de deficiencia de la vitamina en pacientes no alcohlicos son defectos en absorcin intestinal o metabolismo, o bien la sobre demanda de la vitamina. La principal causa de aumento del requerimiento de folato es el embarazo, debido al aumento en el nmero de clulas en
replicacin, el requerimiento de folato se duplica alrededor del tercer trimestre del embarazo. Algunos medicamentos como los anticonvulsionantes y los anticonceptivos orales disminuyen la
absorcin de folato. Adems, los anticonvulsionantes tambin aumenta el metabolismo de la vitamina.
Vitaminas liposolubles
Aunque las vitaminas liposolubles no tiene funciones coenzimticas, se incluyen en este captulo
debido a la importancia de sus funciones.
Vitamina A
La vitamina A est formada por tres compuestos con
actividad biolgica, Retinol, Retinal o Retinaldehido y cido Retinico.
Los tres compuestos derivan de un precursor vegetal, el pigmento -Caroteno. El -caroteno est
formado por dos molculas de retinal unidas por sus
extremos aldehdicos. Tambin se conoce como
provitamina A.

CH3

CH3

CH3

CH3
CH2 OH

CH3

A
CH3

CH3

CH3

CH3
CH O

CH3

El -caroteno de los alimentos se rompe en el intesB

CH3
O
CH3
tino por accin de la -Caroteno Dioxigenasa, libeCH3
CH3
rando el retinal. En el mismo intestino, el retinal se
C OH
reduce a retinol por accin de la enzima Retinaldehido Reductasa dependiente de NADPH. El retiCH3
nol se esterifica con cido palmtico y llega a la sangre en los quilomicrones. La vitamina A de los quiC
lomicrones es captada por el hgado que almacena el Figura 16. (A) Retinol, (B)Retinal y (C)
ster en los lipocitos. El transporte hacia los tejidos
cido Retinico
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Termodinmica, Cintica y Enzimas

extrahepticos se inicia con la hidrlisis de los esteres de retinol. El retinol libre se une a la Protena Aceptora de Retinol o RBP, formando un complejo que llega al aparato de Golgi para su
secrecin al exterior. En los tejidos extrahepticos el retinol se une a su receptor, la Protena Celular Fijadora de Retinol o CRBP. El cido retinico se transporta a travs de la sangre unido a
la albmina srica.
H3C

CH3

CH3

H3C

CH3

CH3

H3C

CH3

CH3

CH3

Figura 17. -Caroteno

Control Gentico
En las clulas, el retinol y el cido retinico se unen a sus receptores. Los complejos formados interactan con secuencias especficas en varios genes involucrados en el crecimiento y la diferenciacin celular, afectando su expresin. En este sentido el retinol y el cido retinico se consideran como hormonas. La vitamina D, tambin acta de esta manera. Algunos de los genes cuya
expresin es afectada por el cido retinico participan en los procesos iniciales de la embriognesis como la diferenciacin de las capas germinales, organognesis y desarrollo de las extremidades.
Visin
La vitamina A tambin participa en la visin. La recepcin de la luz en el ojo depende de dos tipos de clulas especializadas llamadas Conos y Bastones, que se localizan en la retina. Ambas
clulas contienen pigmentos fotorreceptores en la membrana. El compuesto fotorreceptor del ojo
de la mayora de los mamferos es una protena llamada Opsina, que tiene unida en forma covalente una molcula de retinaldehido. La opsina de los bastones se llama Escotopsina. El fotorreceptor de los bastones recibe el nombre de Rodopsina o Prpura Visual. Este compuesto es un
complejo de escotopsina y vitamina A en forma de 11-cis-retinal, tambin conocido como 11-cisretineno. La rodopsina cruza varias veces la membrana celular de los conos. El 11-cis-retinal se
une en tres de los dominios transmembranales de la rodopsina. La parte intracelular de la rodopsina est acoplada a una protena G especfica llamada Transducina.
Cuando la rodopsina se expone a la luz, se blanquea", liberando el 11-cis-retinal de la opsina. La
absorcin de fotones por el 11-cis-retinal desencadena una serie de cambios conformacionales
para su conversin en retinal todo trans.
CH3

CH3

CH3
11

CH3

CH3

CH3

CH3
11

CH3

CH3
HC

11-cis-retinal

CH O

CH3

todo trans-retinal

Un intermediario conformacional importante es la Metarodopsina II. La liberacin de la opsina

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Termodinmica, Cintica y Enzimas

resulta en un cambio de conformacin del fotorreceptor que activa la transducina provocando un

aumento en la capacidad de unin a GTP de la subunidad de la transducina. La unin del GTP
libera la subunidad de las subunidades inhibidoras y . La subunidad activada por el GTP,
activa una enzima Fosfodiesterasa que hidroliza el GMP cclico en GMP. El GMP cclico es necesario para mantener abiertos los canales de Na+ de la membrana de los bastones. La disminucin en la concentracin de GMP cclico provoca el cierre de los canales de sodio. Aparentemente la Metarodopsina II es responsable del inicio del cierre de los canales. Al cerrarse los canales
la clula s hiperpolariza, provocando la propagacin de impulsos nerviosos hacia el cerebro.
Otras
El Retinol tambin participa en la sntesis de algunas glicoprotenas y mucopolisacaridos, necesarios para la produccin de mucus y la regulacin del crecimiento. Para cumplir esta funcin, el
retinol s fosforila a retinol fosfato, que acta en forma similar al dolicol fosfato.
Deficiencia
La vitamina A se almacena en el hgado y la deficiencia nicamente se presenta despus de deficiencia diettica prolongada. El primer sntoma de la deficiencia de la vitamina A es la ceguera
nocturna. Otros sntomas tempranos incluyen la hiperkeratinosis folicular, mayor sensibilidad a
infecciones, cncer y anemia equivalente a la anemia ferropriva. La deficiencia crnica de vitamina A produce deterioro del tejido ocular por queratinizacin progresiva de la cornea, condicin
que se conoce como xeroftalmia.
Se supone que el aumento en el riesgo de cncer provocado por la deficiencia de vitamina A, resulta de la falta de -caroteno. El -caroteno es un antioxidante poderoso que se supone capaz de
reducir el riesgo de cncer iniciado por la produccin de radicales libres. Es interesante el beneficio potencial de la ingestin de -caroteno para la reduccin del riesgo del cncer de pulmn en
los fumadores. Sin embargo, se debe tener precaucin al aumentar la ingestin de vitamina A y
cualquier otra vitamina liposoluble. El exceso de vitamina A en el hgado produce toxicidad que
se manifiesta por dolor en los huesos, hepatoesplenomegalia, nauseas y diarrea.
Vitamina D
La vitamina D es una hormona esteroide que funciona regulando la expresin de genes especficos, despus de interactuar con un receptor intracelular. La forma activa de la hormona es el 1,25dihidroxilo de la vitamina D3, tambin llamada calcitriol. El calcitriol acta principalmente regulando la homeostasis del calcio y el fsforo.
CH3
CH3

CH3

CH3
CH3

CH3

OH

CH3

25

CH3

OH
CH3

CH2

HO

HO

Figura 18. 7-Dehidrocolesterol y Calcitriol D3

El calcitriol se deriva del ergosterol de origen vegetal, y el 7-dehidrocolesterol, producido en la
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Termodinmica, Cintica y Enzimas

piel. La vitamina D2 o ergocalciferol, se forma por accin de la radiacin ultravioleta sobre el ergosterol. De la misma manera, en la piel, el 7-dehidrocolesterol se convierte en colecalciferol, vitamina D3.
En el organismo, las formas D2 y D3, se procesan por un sistema enzimtico hasta D2-calcitriol y
D3-calcitriol, respectivamente. El colecalciferol y el ergosterol se absorben del intestino y son
transportados al hgado unidos a una protena que une especficamente la vitamina D. En el hgado, el colecalciferol es hidroxilado en la posicin 25 por la D3-25-hidroxilasa, transformndose
en la 25-OH-D3, la forma circulante de la vitamina D, ms abundante.
La conversin del 25-OH-D3 en su forma activa,
el calcitriol, depende de la enzima D3-1hidroxilasa, que se encuentra en el tbulo contorneado proximal del rin, hueso y placenta. El 25OH-D3, tambin se puede hidroxilar en la posicin
24, por accin de una D3-24-hidroxilasa de rin,
intestino, placenta y cartlago.

CH3
CH3

25

CH3

OH
CH3

CH2
1

HO

Figura 19. Vitamina D2

El calcitriol acta conjuntamente con la hormona
paratiroidea o paratohormona (PTH), y la calciotonina, en la regulacin de los niveles de calcio y
fsforo. La PTH se libera cuando disminuye el nivel srico de calcio induciendo la produccin de
calcitriol. En contraste, los niveles bajos de PTH estimula la sntesis de la forma inactiva, 24, 25OH-D3. En el epitelio intestinal, el calcitriol acta como hormona induciendo la expresin de la
protena calbidina D28K, que participa en la absorcin intestinal de calcio. El aumento en la absorcin intestinal de calcio, provoca un incremento paralelo en la absorcin de un in negativo
para mantener la neutralidad elctrica. El fosfato inorgnico Pi, es el in negativo predominante.
Cuando disminuye el nivel de calcio plasmtico, los sitios principales de accin del calcitrol y la
PTH son el hueso donde estimulan la reabsorcin del hueso, y el rin donde inhiben la excrecin de calcio estimulando la reabsorcin de calcio en el tbulo distal. El papel de la calciotonina
en la homeostasis del calcio, es disminuir el nivel srico de calcio, inhibiendo la reabsorcin del
hueso.
Deficiencia de Vitamina D
Debido a la adicin de vitamina D en la leche, la deficiencia es rara. El sntoma ms importante
de la deficiencia de vitamina D en los nios es el rickets, y en los adultos la osteomalacia. El rickets se caracteriza por la falta de mineralizacin durante el desarrollo de los huesos, resultando en
huesos dbiles. Por su parte la osteomalacia consiste en la desmineralizacin de huesos ya formados, que provoca debilidad del hueso y susceptibilidad a las fracturas.
Vitamina E
La vitamina E es una mezcla de varios compuestos relacionados, conocidos como tocoferoles. El
-tocoferol, es el ms poderoso de estos tocoferoles.
Figura 20. -Tocoferol
La vitamina E se absorbe del intestino en los quilomicrones. Llega a los tejidos transportada en
los mismos quilomicrones y despus el hgado capta los restos de los quilomicrones. El hgado
exporta la vitamina E en forma de protenas de muy baja densidad VLDL. A causa de su naturamaov/mlvm/15

Termodinmica, Cintica y Enzimas

leza lipoflica, la vitamina E se acumula en las membranas celulares, los depsitos de grasas y
otras lipoprotenas circulantes. El principal sitio de almacenamiento de vitamina E es el tejido
adiposo.
CH3
HO

CH3

CH3

O
CH3

CH3

CH3
CH3

CH3

La accin principal de la vitamina E es como antioxidante, atrapando radicales libres y oxgeno

molecular. La vitamina E es particularmente importante para evitar la peroxidacin de los cidos
grasos poliinsaturados de las membranas. Las vitaminas E y C est relacionadas a travs de su
papel como antioxidantes. El -tocoferol activo se regenera reaccionando con la vitamina C, despus de capturar los radicales libres. En forma alterna, el -tocoferol puede capturar dos radicales
libres y despus conjugarse con glucuronato para su excrecin en la bilis.
Deficiencia de Vitamina E.
No se conoce ningn desorden asociado a la deficiencia de vitamina E, quiz debido a que los niveles dietticos son suficientes. El sntoma principal de la deficiencia de vitamina E en los humanos, es un aumento en la fragilidad de los eritrocitos. Ya que la vitamina E se absorbe del intestino en los quilomicrones, cualquier estado que provoque malabsorcin de grasas, puede producir
deficiencia de vitamina E, en estos casos, tambin se presentan desordenes neurolgicos. En nios prematuros, se recomienda aumentar la cantidad de vitamina E en la frmula y tambin en
personas que ingieren dietas altas en cidos grasos poliinsaturados, ya que los cidos grasos poliinsaturados forman radicales libres con facilidad al entrar en contacto con el oxgeno, y esto
puede aumentar el riesgo de cncer.
Vitamina K
La vitamina K existe en la naturaleza como K1 (fitilmenaquinona), en los vegetales vedes, y K2
(multiprenilmenaquinona), producida por la flora intestinal; una forma sinttica es la menadiona o K3.
O

O
CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3
CH

CH3
O

O
CH3

CH2
O

CH2 H

CH3

A
B
Figura 21. (A) Fitoquinona K1, (B) Menaquinona K2, y (C) Menadiona K3

La funcin de la vitamina K es mantener el nivel normal de los factores de coagulacin protenicos, los factores II, VII, IX, X y las protenas C y S, que se sintetizan en el hgado como protenas
precursoras. La activacin de los factores inactivos requiere de la modificacin postraduccional
de restos especficos de glutamato. La modificacin es una carboxilacin dependiente de vitamina K. El resultado es el -carboxilglutamato (gla). Se conoce bien este proceso para el factor II o
preprotrombina, el cual se convierte en protrombina al transformase el glutamato. El resto de gla
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Termodinmica, Cintica y Enzimas

es un quelante de calcio. Al capturar calcio, la protrombina interacciona con fosfolpidos de

membrana y se liza a trombina por accin del factor X activado (Xa)
Durante la reaccin de carboxilacin, la hidroquinona que es la forma reducida de la vitamina K,
se convierte en el 2,3-epxido. La regeneracin de la hidroquinona requiere de una reducta an
no aislada. Esta reaccin es el blanco de la accin anticoagulante del dicumarol, principio activo
de la warfarina.
Deficiencia de Vitamina K
Las formas naturales de la vitamina K se absorben desde el intestino slo en presencia de sales
biliares, y otros lpidos, en los quilomicrones, por lo tanto, la mala absorcin de lpidos puede resultar en deficiencia de vitamina K. La forma sinttica es soluble en agua y se absorbe sin importar que estn o no presentes otros lpidos o sales biliares. Como la vitamina K2 es sintetizada por
la flora intestinal, la deficiencia de vitamina K en los adultos es rara. Sin embargo, tratamientos
prolongados con antibiticos pueden provocar deficiencia de la vitamina. El intestino de los recin nacidos est estril, por lo tanto, es posible que los infantes presenten deficiencia de vitamina K si no la reciben en la dieta. El sntoma ms importante de la deficiencia de vitamina K en los
nios es el sndrome hemorrgico.
Notas
i

Trastorno hereditario del transporte de aminocidos, caracterizado por una erupcin en la piel
semejante a la de la pelagra tras la exposicin a la luz del sol, incordiancin muscular temporal y
excrecin excesiva de aminocidos en la orina.

ii

Neoplasia de crecimiento lento de las celulas heterocromafines de Ileo, Estmago y Bronquios.

Tienen metabolismo de Triptofano alterado, con produccin excesiva de Serotonina. Los sntomas asociados con los tumores carcinoides malignos son fundamentalmente, enrojecimiento de la
piel, diarrea, lesiones de las vlvulas cardiacas y constriccin bronquial; causadas por las liberacin por parte del tumor de sustancias biolgicamente activas.

iii

Inflamacin de la lengua.

iv

Inflamacin de la membrana mucosa de la boca, con aparicin de fisuras e inflamacin superficiales en las comisuras de la boca.

Afeccin no inflamatoria de los labios que provoca la formacin de fisuras y grietas.

vi

Trastorno de los nervios perifricos caracterizado por cambios motores y sensitivos en las extremidades, frecuentemente acompaa a la desnutricin y/o el alcoholismo.

vii

Falta de coordinacin muscular.

viii

Se inicia con afectacin extendida de nervios perifricos (polineuropata); avanza provocando,

insuficiencia cardiaca y edema. Existe una forma aguda fulminante denominada shoshin.

ix

Trastorno del sistema nervioso central producido por el consumo excesivo de alcohol e insuficiencia nutricional, en especial de Tiamina; se caracteriza principalmente por debilidad y parlisis
repentinas de los msculos del ojo, visin doble e imposibilidad para mantenerse de pie o caminar sin ayuda; va seguido de perturbacin de las funciones mentales en forma de confusin, apata, prdida de la memoria retentiva y fabulacin. Puede acabar con la muerte del paciente.
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Termodinmica, Cintica y Enzimas

x

Presencia del aminocido Cistina en la orina. Generalmente es provocada por un defecto gentico de la reabsorcin tubular renal de los aminocidos Cistina, Lisina, Arginina y Ornitina, que
provoca la formacin recurrente de clculos renales.

xi

Se caracteriza por la presencia de eritrocitos macrocticos y un aumento de megaloblastos en la

mdula sea.

xii

Anemia en la cual el tamao medio de los eritrocitos es mayor que el normal.

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