Med Clin (Barc).

2014;142(4):163170

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revision

Tratamiento diuretico en la insuciencia cardiaca

Joan Carles Trulla`s a,*, Jose Lus Morales-Rull b y Francesc Formiga c, en representacion del Grupo de
ola de Medicina Interna
Trabajo de Insuciencia Cardiaca y Fibrilacion Auricular de la Sociedad Espan
a

Servicio de Medicina Interna, Hospital Sant Jaume dOlot, Universitat de Girona, Girona, Espana
Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitari Arnau de Vilanova, Lleida, Espana
c
Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitari de Bellvitge-Institut dInvestigacio Biome`dica de Bellvitge (IDIBELL), LHospitalet de Llobregat, Barcelona, Espana
b

N D E L A R T I C U L O
INFORMACIO

R E S U M E N

Historia del artculo:

Recibido el 5 de marzo de 2013
Aceptado el 11 de abril de 2013
On-line el 12 de junio de 2013

Las principales manifestaciones clnicas de la insuciencia cardiaca (IC) se deben a la retencion de

uidos, por lo que los tratamientos dirigidos a la mejora de los sntomas congestivos tienen un papel
central en su abordaje. Los diureticos siguen siendo la piedra angular del tratamiento de la congestion,
siendo prescritos en la mayora de los pacientes con IC. A pesar de su uso extendido, existe escasa
evidencia cientca proveniente de estudios prospectivos y aleatorizados que sirva de gua para su
utilizacion. Con el uso cronico de diureticos y en estadios avanzados de IC, estos pueden dejar de ser
ecaces en el control de la retencion hidrosalina. En esta revision se describen los mecanismos de accion
de los principales diureticos disponibles para el tratamiento de la IC, su utilidad clnica basada en la
evidencia cientca disponible y las estrategias para superar la resistencia a diureticos.
2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Palabras clave:
Insuciencia cardiaca
Diureticos
Insuciencia Cardiaca Congestiva

Diuretic therapy in heart failure

A B S T R A C T

Keywords:
Heart failure
Diuretics
Congestive Heart Failure

Many of the primary clinical manifestations of heart failure (HF) are due to uid retention, and
treatments targeting congestion play a central role in HF management. Diuretic therapy remains the
cornerstone of congestion treatment, and diuretics are prescribed to the majority of HF patients. Despite
this ubiquitous use, there is limited evidence from prospective randomized studies to guide the use of
diuretics. With the chronic use of diuretic and usually in advanced stages of HF, diuretics may fail to
control salt and water retention. This review describes the mechanism of action of available diuretic
classes, reviews their clinical use based on scientic evidence and discusses strategies to overcome
diuretic resistance.
a, S.L. All rights reserved.
2013 Elsevier Espan

Introduccion
El tratamiento diuretico sigue siendo la piedra angular del
abordaje de la insuciencia cardiaca (IC), especialmente para el
control de los sntomas congestivos. A pesar del extendido uso de los
diureticos en la IC, sus recomendaciones tienen escasa evidencia
cientca al existir pocos estudios prospectivos y aleatorizados, por
la dicultad de llevar a cabo investigaciones con placebo en
pacientes que necesitan recibir diureticos para el control de los
sntomas congestivos. En la tabla 1 se exponen las recomendaciones

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: jctv5153@comg.cat (J.C. Trulla`s).

de las sociedades cientcas y el nivel de evidencia sobre el

uso de diureticos en la IC1,2. En general, se recomienda el uso de
diureticos de asa y su combinacion con tiacdicos como una posible
estrategia ante la sobrecarga de volumen resistente a la monoterapia
con diureticos de asa (nivel de evidencia C, opinion de expertos). A
diferencia de otros tratamientos farmacologicos, como inhibidores
de la enzima conversiva de la angiotensina (IECA) o betabloqueantes,
los diureticos (con la excepcion de los antagonistas de la
aldosterona) no han demostrado reducir la progresion ni mejorar
la supervivencia en la IC.
El proposito de esta revision es describir los farmacos diureticos
disponibles para el tratamiento de la IC (mecanismo de accion,
indicaciones y efectos adversos) y como tratar la resistencia a
diureticos.

a, S.L. Todos los derechos reservados.

0025-7753/$ see front matter 2013 Elsevier Espan
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.04.027

J.C. Trulla`s et al / Med Clin (Barc). 2014;142(4):163170

164

Tabla 1
Recomendaciones de tratamiento diuretico para la insuciencia cardiaca segun las guas clnicas internacionales
ACC/AHA 2009
Diureticos de asa

Diureticos tiacdicos

Ahorradores de potasio

ESC 2012

Los diureticos y la restriccion de sal estan indicados en pacientes con

sntomas de IC y FEVI deprimida que tienen evidencia de retencion de
uidos
Recomendacion de clase I, nivel de evidencia C
La resistencia a diureticos de asa puede ser superada con el uso de 2 o
mas diureticos combinados. Los diureticos tiacdicos pueden ser
preferibles a los de asa en pacientes con IC de causa hipertensiva con
poca retencion de uidos, al conferir estos un efecto antihipertensivo
mas persistente
Nivel de evidencia C
La adicion de un antagonista de la aldosterona se recomienda en
pacientes con sntomas de IC de moderados a graves, con FEVI
deprimida y que puedan ser adecuadamente monitorizados para el
control de la funcion renal y cifras de potasio. La creatinina debe ser
igual o inferior a 2,5 mg/dl en hombres y 2,0 mg/dl en mujeres, y el
potasio debe ser inferior a 5,0mEq/l. En aquellas circunstancias en las
que no sea factible monitorizar la funcion renal y el potasio, los riesgos
pueden superar a los benecios de los antagonistas de la aldosterona
Recomendacion de clase I, nivel de evidencia B

Los diureticos estan recomendados en todos los pacientes con

IC y presencia de signos o sntomas congestivos. Los diureticos
de asa son de primera eleccion al tener un efecto diuretico mas
potente que los diureticos tiacdicos
Recomendacion de clase I, nivel de evidencia B
Los diureticos tiacdicos pueden ser menos efectivos cuando
existe alteracion de la funcion renal. Los diureticos tiacdicos
pueden ser utilizados en combinacion o sinergia con diureticos
de asa (normalmente de forma temporal) en pacientes con
edema resistente, pero con especial precaucion para evitar
deshidratacion, hipovolemia, hiponatremia e hipopotasemia
Nivel de evidencia C
La adicion de un antagonista de la aldosterona a dosis bajas
debe ser considerada en todos los pacientes con FEVI  35%, IC
sintomatica moderada-grave (clase funcional III-IV de la NYHA),
bajo tratamiento con un betabloqueante y un IECA o ARA-II en
dosis optimas y en ausencia de hiperpotasemia
(potasio > 5,0 mEq/l) o alteracion signicativa de la funcion
renal (creatinina > 2,5 mg/dl)
Recomendacion de clase I, nivel de evidencia B

ACC/AHA: American College of Cardiology/American Heart Association; ARA-II: antagonistas del receptor de la angiotensina ii; ESC: European Society of Cardiology; IC:
insuciencia cardiaca; FEVI: fraccion de eyeccion del ventrculo izquierdo; IECA: inhibidor de la enzima conversiva de la angiotensina; NYHA: New York Heart Association.

Diureticos de asa
Actuan en la rama ascendente del asa de Henle y producen una
diuresis mas copiosa, aunque de breve duracion. Son los mas
utilizados para el tratamiento de los sntomas congestivos en la IC.
Mecanismo de accion
Son los mas potentes, por lo que tambien se les conoce como
diureticos de alto techo. Actuan sobre la rama ascendente del asa
de Henle (segmento grueso) inhibiendo el transporte de sodio y
cloruro desde el tubulo renal hacia el intersticio (reabsorcion
tubular). Esta inhibicion tiene importantes consecuencias
diureticas, ya que en el segmento grueso se absorbe alrededor
del 25% del sodio ltrado. Tras la inhibicion llegan al tubulo
contorneado distal y colector abundante sal y agua, que son
incapaces de ser reabsorbidas y, por tanto, son excretadas.
Pueden llegar a provocar la excrecion del 20-25% del sodio
ones. Ademas, tienen efecto sobre el tono de
ltrado por los rin
los vasos intrarrenales (en dosis altas tienen accion venodilatadora y reducen la precarga) y accion inhibitoria de la anhidrasa
carbonica3.
Farmacocinetica (tabla 2)
La diuresis resulta de la accion del farmaco en el tubulo renal,
por lo que depende de la concentracion que alcanza el farmaco en
la luz tubular, la cual depende de la dosis y del tiempo necesario
para hacer llegar el diuretico hasta su sitio de accion. En general, se
absorben bien por va oral (la biodisponibilidad de furosemida es
mas irregular) e inician su accion y alcanzan el efecto maximo de
forma rapida, con una duracion de 4-6 h (mas prolongada para
torasemida). Se unen intensamente a protenas plasmaticas
(> 95%). Su eliminacion es muy variable, siendo todos ellos
excretados parcialmente por la orina. La furosemida sufre
glucuronidacion y la bumetanida y la torasemida son metabolizadas por sistemas del citocromo P-4503.
Efectos adversos
Derivan de su propia accion diuretica y destacan: hipopotasemia, alcalosis metabolica, hipovolemia, hiponatremia e

hipomagnesemia. En consecuencia, puede haber alteraciones

en el ritmo cardiaco y mayor toxicidad digitalica. Pueden
producir hiperuricemia (40%), que suele ser asintomatica, e
hiperglucemia de menor intensidad que con los diureticos
tiacdicos. La ototoxicidad es mas frecuente cuando se administran en dosis elevadas y por va intravenosa (iv), o ante
insuciencia renal, siendo mas frecuente con el uso de acido
etacrnico, diuretico de asa actualmente no comercializado en
a.
Espan
Evidencia cientca de su uso en la insuciencia cardiaca
Aunque los diureticos de asa constituyen la principal lnea
terapeutica en la IC agudizada4, existen numerosas incertidumbres en lo que se reere a su dosicacion o perl de seguridad.
As, hasta un 40% de los pacientes dados de alta de una
descompensacion persiste con congestion5, mientras que en
pacientes con insuciencia renal (presente en hasta un 50% de
las descompensaciones)6 pueden ser necesarias dosis mayores
para conseguir el efecto deseado. Todo ello diculta establecer
pautas de dosicacion generalizables a todos los pacientes
descompensados. Respecto a su seguridad, estudios observacionales han mostrado un incremento en la morbimortalidad
asociada a altas dosis, pero existe un importante factor de
confusion, al ser los pacientes con IC mas avanzada los que las
precisan7.
Hasta el momento, el uso de diureticos de asa en la IC
o
se fundamentaba en datos de registros y estudios de pequen
o y/o en la opinion de expertos. El estudio DOSE-HF, el mayor
taman
ensayo clnico con diureticos de asa realizado hasta la fecha, ha
mejorado el nivel de evidencia. Se aleatorizaron 308 pacientes con
IC agudizada a recibir furosemida iv en forma de 2 bolos diarios o
en perfusion continua, y a recibir dosis bajas o dosis altas de
furosemida. No hubo diferencias signicativas en el alivio
sintomatico ni un mayor deterioro de la creatinina al comparar
las estrategias (dosis bajas frente a dosis altas y bolos frente a
perfusion). Los que recibieron dosis altas y/o perfusion no
precisaron incrementar las dosis a las 48 h con tanta frecuencia
como los que recibieron dosis bajas o bolos. Los pacientes que
recibieron dosis altas presentaron una mayor tendencia al
empeoramiento de la funcion renal no asociado a mayor
mortalidad a los 60 das8.

J.C. Trulla`s et al / Med Clin (Barc). 2014;142(4):163170

165

Tabla 2
a
Caractersticas de los diureticos de asa aprobados para el tratamiento de la insuciencia cardiaca en Espan
Biodisponibilidad

Eliminacion urinaria

Administracion

Furosemida

11-90%

49-94% dosis

Torasemida

79-91%

22-34% dosis

Bumetadina

59-89%

36-69% dosis

IV
VO
IV
VO
IV
VO

Efecto diuretico

Posologa

Inicio

Maximo

Duracion

5 min
30 min
5 min
30 min
5 min
0,5-1 h

30 min
1-2 h
15-30 min
1h
30-45 min
1-2 h

2h
6-8 h
12-16 h
12-16 h
2h
4-6 h

20-120 mg
20-160 mg 1-2 veces al da
20-100 mg
20-100 mg/da
0,5-1 mg
0,5-2 mg/da

IV: por va intravenosa; VO: por va oral.

Diureticos tiacdicos
Son uno de los pilares del tratamiento de la hipertension
arterial9,10, pero con poca evidencia sobre su papel en el de la IC.
Existen diferencias estructurales entre diferentes farmacos tiacdicos y sus congeneres, pero, en general, se consideran tiacdicos
an su papel principal en el tubulo
todos aquellos que desempen
distal (tabla 3)3,11.
Mecanismo de accion
Son diureticos de bajo techo, eliminando volumenes de agua y
sodio mucho menores que los de asa, ya que actuan a un nivel al
que llegan muchos menos electrolitos por su reabsorcion en el
asa de Henle. Tambien actuan bloqueando el sistema de
cotransporte de sodio y cloruro, pero sobre el situado en las
membranas luminales de las celulas del tubulo contorneado distal.
As, se impide la reabsorcion de sodio y cloruro desde el tubulo
renal al intersticio, produciendo una excrecion del 5-10% del sodio
total ltrado. Su efecto natriuretico depende de la cantidad de
sodio que llegue al tubulo contorneado distal, por lo que en
aquellas situaciones en las que esta se vea limitada pueden ser
menos ecaces. Tienen tambien cierto efecto vasodilatador directo
y algunos de ellos inhiben la anhidrasa carbonica.
Farmacocinetica (tabla 3)
Se absorben bien por va oral, con una biodisponibilidad de
entre el 60 y el 95%. La IC puede reducir la velocidad de absorcion.

Su union a protenas plasmaticas es variable, en general se unen en

el 85-95%, pero hidroclorotiacida lo hace en un 40%. El inicio de la
accion se produce a las 2-3 h, siendo escaso el efecto diuretico a
partir de las 6 h. La vida media es aproximadamente de 8-12 h,
permitiendo una dosicacion unica diaria. Todos son excretados
por el tubulo proximal en proporcion variable, y tambien es muy
variable la cantidad metabolizada y eliminada por va extrarrenal.
La ecacia diuretica es similar para todas las tiacidas, pero su
potencia y el curso temporal de la accion varan considerablemente. En algunos casos (como la xipamida) la ecacia puede
aproximarse a la de los diureticos de asa3,9,11.
Efectos adversos
Son frecuentes y requieren una estrecha monitorizacion de la
funcion renal y los electrolitos. La hipopotasemia es frecuente, con
reducciones del potasio serico importantes incluso a pesar de
adir suplementos orales. La eliminacion de potasio se produce al
an
incrementar la carga de sodio en el tubulo distal, aumentando as la
posibilidad de intercambio con potasio. Las tiacidas producen
mayor eliminacion urinaria de potasio que los diureticos de asa,
por lo que un tratamiento diuretico combinando puede producir
a en muchas
hipopotasemias graves. La hipopotasemia se acompan
ocasiones de alcalosis metabolica hipocloremica, producida en
parte por la inhibicion de la anhidrasa carbonica. Con la
administracion cronica de tiacidas se facilita la perdida de
magnesio, provocando hipomagnesemia, que puede empeorar la
hipopotasemia. Estas alteraciones hidroelectrolticas incrementan
el riesgo de arritmias, especialmente en pacientes en tratamiento

Tabla 3
aa
Caractersticas de los diureticos tiacdicos aprobados para el tratamiento de la insuciencia cardiaca en Espan
Efecto diuretico

Union a
protenas

Metabolismo

Posologa

6-12 h

40%

25-100 mg/24 hb

4h

6-12 h

94%

Apenas es metabolizada.
Eliminacion renal (50-70%)
Metabolismo hepatico (65%).
Eliminacion renal (30%)
-

2,6 h

48-72h

75%

Eliminacion renal (50-74%)

1-2 h

4-6 h

12-24 h

99%

Metabolismo hepatico.
Eliminacion renal (88%)

Biodisponibilidad
Inicio

Maximo

Duracion

60-80%a

2h

3-6 h

Bendroumetiacida

90% (rapida)

2h

Alticida

Diureticos tiacdicos
Hidroclorotiacida

Teclotiacida
Diureticos anes a los tiacdicosc
Clortalidonad
65% (irregular)
Xipamida

100%

Inicio: 5-10 mg e incremento

hasta 20 mg/24 h
15 mg/6 h hasta un maximo de
120 mg/24 h
25-50 mg/24 h hasta un maximo
de 100-200 mg/24 h
10-20 mg/24 h hasta un maximo
de 80 mg/24 h

a
a en monoterapia, excepto la alticida (disponible solo en combinacion con espironolactona) y la
Todos los diureticos de la tabla se comercializan en Espan
bendroumetiacida (disponible solo en combinacion con atenolol).
b
Los alimentos reducen su absorcion. La biodisponibilidad disminuye en insuciencia renal y cardiaca. Algunos pacientes responden bien a tratamientos intermitentes, en
das alternos, 3-5 das a la semana.
c
Los diureticos anes a los tiacdicos carecen de benzotiadiacina en su estructura molecular, pero tienen un mecanismo de accion similar al de los diureticos tiacdicos, que
s presentan dicha molecula. Indapamida pertenece tambien a esta familia, pero carece de indicacion para la insuciencia cardiaca.
d
La clortalidona tiene la semivida mas larga, por lo que puede administrarse a das alternos.
e
La xipamida tiene propiedades intermedias entre las tiacidas y los diureticos de alto techo. Es mas potente como hipotensor y diuretico que el resto de medicamentos del grupo.

J.C. Trulla`s et al / Med Clin (Barc). 2014;142(4):163170

166

con digoxina u otros antiarrtmicos. La hiponatremia es menos

frecuente y raramente es sintomatica. Puede ocurrir al ser el
incremento en la excrecion urinaria de sodio mayor que la de agua,
consiguiendo as una orina hipertonica. A diferencia de los
diureticos de asa, las tiacidas reducen la eliminacion urinaria de
calcio por un mecanismo no bien conocido, pudiendo causar
hipercalcemia. Tambien reducen la eliminacion de acido urico por
inhibicion de la secrecion activa en el tubulo contorneado distal,
produciendo hiperuricemia. Finalmente, reducen la tolerancia a la
glucosa, por lo que pueden causar hiperglucemia y agravar una
diabetes3,9.
Evidencia cientca de su uso en la insuciencia cardiaca
Al tener un efecto natriuretico mucho menor que los de asa, las
tiacidas raramente van a ser ecaces como monoterapia en
pacientes con IC, especialmente en IC avanzada. El potencial
benecio de los diureticos tiacdicos es mucho mayor cuando el
tratamiento es combinado con diureticos de asa, al tener efecto
sinergico. El tratamiento combinado permitira una mayor
eliminacion de lquidos, mejorando la sobrecarga de volumen y
la congestion (sobre todo en casos refractarios al tratamiento con
diureticos de asa de forma aislada). Para evaluar la ecacia
y seguridad del uso de la combinacion de diureticos de asa y
tiacdicos en pacientes con IC se han publicado alrededor de 50
artculos con una experiencia limitada a unos 300 pacientes. La
mayora de los estudios no son recientes (excepto una publicacion
de 2005, el resto de los estudios fueron publicados entre 1964 y
1997), con inclusion de un numero reducido de pacientes y en la
o observacional, sin estrategias
mayora de los casos con un disen
de intervencion y sin grupos control de comparacion12. Los
estudios iniciales demostraron que el tratamiento diuretico
combinado permita conseguir un mayor volumen de diuresis y
una mayor excrecion urinaria de sodio en comparacion con el
aumento de dosis de diuretico de asa13. Estudios observacionales
evidenciaron que en aquellos pacientes con resistencia a altas dosis
de diureticos de asa, la adicion de un diuretico tiacdico conseguira
aumentar la diuresis, incluso en pacientes con alteracion de la
funcion renal14,15. El mayor estudio aleatorizado que ha evaluado
la ecacia del tratamiento diuretico combinado en IC incluyo 40
pacientes en clase funcional III-IV sin respuesta a dosis altas de
furosemida iv. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir
a)
bendroumetiacida o metolazona (no comercializada en Espan
sin ningun control con placebo, y con ambos farmacos se consiguio
aumentar de forma signicativa la diuresis y la perdida de peso,
con la consiguiente mejora sintomatica16. El potencial efecto
benecioso del tratamiento diuretico combinado sobre la mejora
de los sntomas congestivos (especialmente en casos refractarios a
diureticos de asa) y su bajo coste economico, en comparacion con
otras estrategias como la ultraltracion, hacen que esta sea una
estrategia de tratamiento muy atractiva. En el momento actual

existe un ensayo clnico aleatorizado en fase de desarrollo que

permitira aportar evidencias sobre el uso del tratamiento diuretico
combinado en IC17.
Diureticos ahorradores de potasio
Son diureticos que, al inhibir la reabsorcion de sodio por el tubulo
contorneado distal y la porcion inicial del tubo colector, reducen su
intercambio con el potasio y, de este modo, su eliminacion. Existen 2
tipos de ahorradores de potasio: los inhibidores de la aldosterona
(espironolactona y eplerenona) y los inhibidores de los canales de
sodio en el epitelio renal (amilorida y triamtereno). Estos 2 ultimos
carecen de evidencia para su utilizacion en la IC, por lo que nos
referiremos unicamente a los antagonistas de la aldosterona.
Mecanismo de accion
Inhiben de manera competitiva y reversible la accion de la
aldosterona sobre su receptor ubicado en las celulas epiteliales del
tubulo distal. As, impiden la activacion de canales y bombas de
sodio, interriendo su reabsorcion y la salida de potasio. Su accion
diuretica es escasa al aumentar la fraccion de eliminacion de sodio
no mas del 5%, pero es mayor cuando existe hiperactividad del
tubulo distal por hiperaldosteronismo3.
Farmacocinetica (tabla 4)
Son los unicos diureticos que no necesitan estar presentes en
la luz del tubulo renal para ejercer su accion. Requieren de la
presencia de aldosterona para ser activos y su efecto sera tanto
mayor cuanto mayores sean los valores de aldosterona endogena.
La biodisponibilidad es del 70-90% para espironolactona y del 69%
para eplerenona. La union a protenas plasmaticas es del 90 y 50%
para espironolactona y eplerenona, respectivamente. La espironolactona es metabolizada en canrenona, responsable del 33 al 75%
de su actividad. La canrenona se convierte en acido canrenoico, que
es conjugado y se elimina por orina y bilis. La eplerenona es
metabolizada por el citocromo P-4503.
Efectos adversos
El mas frecuente y grave es la hiperpotasemia, que aparece con
mayor frecuencia en el anciano, en el paciente con insuciencia
renal, o cuando se asocian suplementos de potasio o farmacos que
retienen potasio. En tratamientos cronicos, espironolactona puede
provocar ginecomastia, disfuncion erectil, feminizacion en varones
y alteraciones menstruales en mujeres. Estos efectos son debidos a
su anidad y accion antagonista sobre los receptores androgenicos
y gestagenicos. Esto no ocurre con eplerenona, por carecer de
anidad por estos receptores. Ambos pueden producir alteraciones
gastrointestinales.

Tabla 4
a
Caractersticas de los diureticos antagonistas de la aldosterona aprobados para el tratamiento de la insuciencia cardiaca en Espan
Efecto diuretico

Biodisponibilidad
Inicio

Maximo

Duracion

Union a protenas

Metabolismo

Posologa

Metabolismo hepaticoc.
Eliminacion renal (47-51%)
Metabolismo hepatico
(CYP3A4). Eliminacion renal (67%)

25-100 mg/24 hd

Espironolactona

70-90%a

1-2 h

2h

2 hb

90%

Eplerenona

69%e

1-2 h

2h

3-6 h

50%

a
b
c
d
e

Los alimentos aumentan su absorcion. La biodisponibilidad disminuye en insuciencia renal y cardiaca.

Para sus metabolitos activos, principalmente canrenona, es de 13 h.
Se producen metabolitos activos (canrenona y canreonato), aunque con menor actividad que espironolactona.
Algunos pacientes responden bien a tratamientos intermitentes, en das alternos, 3-5 das a la semana.
Su biodisponibilidad absoluta es desconocida.

Inicio: 5-10 mg e incremento

hasta 20 mg/24 h

J.C. Trulla`s et al / Med Clin (Barc). 2014;142(4):163170

Evidencia cientca de su uso en la insuciencia cardiaca

Resistencia a diureticos

Inicialmente se consideraron un complemento de los diureticos de asa por su capacidad de contrarrestar el hiperaldosteronismo y la hipopotasemia secundarios a estos, pero hoy
sabemos que, ademas, tienen la capacidad de contrarrestar los
efectos negativos de la aldosterona sobre el sistema cardiovascular (disfuncion endotelial, inamacion perivascular y remodelado cardiaco)18,19. El estudio RALES fue el primero en
evidenciar los benecios del bloqueo de la aldosterona
en pacientes con IC grave (clase funcional III-IV) al observar
una reduccion de la mortalidad en aquellos que recibieron
adida al tratamiento estandar con IECA20.
espironolactona an
Posteriormente, el estudio EPHESUS mostro el efecto benecioso
de eplerenona en pacientes con infarto agudo de miocardio que
haban desarrollado IC y/o disfuncion sistolica del ventrculo
izquierdo21. Recientemente, el estudio EMPHASIS ha consolidado
el efecto benecioso de eplerenona en la reduccion de la
mortalidad cardiovascular y los reingresos por IC en estadios
mas precoces de la enfermedad (clase funcional II)22. Las dosis
bajas empleadas en estos estudios no produjeron un aumento
signicativo de la diuresis. Mientras el uso de antagonistas de la
aldosterona a dosis natriureticas es una practica habitual para el
tratamiento de la retencion hidrosalina en la cirrosis, existe poca
evidencia en la IC. La cirrosis hepatica y la IC comparten algunos
mecanismos siopatologicos; la reduccion en la volemia efectiva
produce la estimulacion de los sistemas renina-angiotensinaaldosterona y nervioso simpatico y de la actividad de la
vasopresina, originando retencion hidrosalina. Mientras en
la cirrosis la hipovolemia se debe a la vasodilatacion esplacnica,
en la IC es secundaria a la reduccion del gasto cardiaco23. A
consecuencia de este hiperaldosteronismo secundario, el sodio
que no es reabsorbido en el asa de Henle gracias a la accion de los
diureticos de asa se reabsorbe en la nefrona distal, siendo este
uno de los mecanismos que contribuye a la resistencia a
diureticos. Dosis de espironolactona de 400-600 mg/da han
demostrado su ecacia para incrementar la diuresis en cirrosis
con hiperaldosteronismo secundario sin respuesta a furose o taman
o evidencian que dosis mas
mida24. Estudios de pequen
altas de espironolactona (100-400 mg/da) pueden ser tambien
ecaces para estimular la natriuresis y mejorar la respuesta a
diureticos de asa en pacientes con IC, sin que la incidencia de
hiperpotasemia o empeoramiento de la funcion renal sea
signicativamente mayor25,26. Igual que en el caso de los
tiacdicos, la adicion de antagonistas de la aldosterona puede
ser una estrategia ecaz para aliviar los sntomas congestivos en
pacientes con refractariedad al diuretico de asa.

Denicion

Inhibidores de la anhidrasa carbonica

Incrementan la excrecion de bicarbonato, sodio, potasio y
agua, provocando una alcalinizacion de la orina y una acidosis
metabolica moderada. A medida que descienden las concentraciones sanguneas de bicarbonato disminuye su efecto
diuretico, por lo que su accion es autolimitante. Son muy poco
utilizados como diureticos, y sus principales indicaciones son la
alcalinizacion de la orina y el tratamiento del glaucoma y del
a. Acetazolamida se ha utilizado para el
mal de montan
tratamiento de pacientes con edema, normalmente con IC
congestiva que no responde a dosis altas de diureticos de asa,
y en pacientes con alcalosis metabolica. Son muy escasos los
estudios que han evaluado la ecacia del tratamiento con
acetazolamida en pacientes con IC, pero su uso puede ser una
estrategia muy atractiva, especialmente en aquellos pacientes
con IC y alcalosis metabolica ocasionada por los propios
diureticos27,28.

167

Se ha denido como la persistencia de edema a pesar de un

tratamiento diuretico adecuado junto a restriccion en el aporte de
sal. Esta denicion es arbitraria si tenemos en cuenta que en los
diferentes estudios que abordan este tema, las dosis de diuretico de
asa consideradas adecuadas han sido muy variables. Al iniciar un
tratamiento diuretico se produce una perdida inicial en sodio
corporal total y posteriormente se desarrolla un mecanismo de
adaptacion siologico que conduce hacia un nuevo estado
estacionario, que trata de igualar la entrada y la excrecion de
sodio. Este fenomeno, denominado de frenada, es un mecanismo
desarrollado para prevenir una excesiva perdida de sal y uidos. La
resistencia a diureticos se ha denido tambien como aquella
situacion clnica en la que el fenomeno de frenada ocurre antes
de alcanzar el objetivo terapeutico29. Al no existir una denicion
homogenea del concepto de resistencia a diureticos es difcil poder
establecer la prevalencia de este fenomeno en pacientes con IC. A
pesar de ello, sera importante identicar los pacientes con
resistencia a diureticos por su asociacion a un aumento en la
mortalidad30.
Causas y mecanismos
La resistencia al tratamiento diuretico puede deberse a
diferentes causas:
- Incumplimiento del tratamiento por parte del paciente. La
urgencia miccional y la intensa diuresis que en pocas horas
producen algunos farmacos como la furosemida intereren a
veces con la realizacion de una vida normal y justican en
parte el incumplimiento.
- Inadecuada absorcion de la medicacion oral por edema de la
pared intestinal.
- El uso concomitante de farmacos inhibidores de las prostaglandinas (como los antiinamatorios no esteroideos [AINE]) puede
anular la accion diuretica de los diureticos de asa31.
- Cuando existe alteracion de la funcion renal, la llegada del
diuretico de asa al tubulo renal esta muy disminuida, por lo que
para conseguir concentraciones adecuadas del farmaco en la luz
tubular se deben aumentar considerablemente las dosis.
- Tolerancia a diureticos a corto plazo: se reere a un descenso en
la respuesta al diuretico despues de que se haya administrado la
primera dosis. Este fenomeno, denominado de rebote o de
frenada, es un mecanismo desarrollado para proteger el
volumen intravascular y prevenir una excesiva perdida de sal
y uidos. Los mecanismos que parecen estar implicados en la
tolerancia a corto plazo son la activacion de los sistemas nervioso
simpatico y renina-angiotensina y la supresion de la secrecion de
peptido natriuretico auricular27,32.
- Tolerancia a diureticos a largo plazo: con la administracion
de diuretico de asa a largo plazo los solutos que escapan del
asa de Henle llegan a regiones mas distales de la nefrona. Por
mecanismos no del todo conocidos, la exposicion continuada a
solutos produce una hipertroa de los segmentos distales de la
nefrona, con la subsiguiente reabsorcion de sodio a este nivel33,34.
El sodio que escapa del asa de Henle se reabsorbera en lugares
mas distales, disminuyendo as la diuresis total. En estos casos los
tiacdicos, que son efectivos en esta localizacion, pueden
bloquear esta accion y de forma combinada con diureticos de
asa potenciaran la diuresis.
- La hipoalbuminemia puede contribuir tambien a una menor
respuesta terapeutica. La mayora de los diureticos estan muy
unidos a protenas plasmaticas (mas del 90%) y el nivel de union a

J.C. Trulla`s et al / Med Clin (Barc). 2014;142(4):163170

168

protenas se reduce en caso de hipoalbuminemia, resultando en

una mayor distribucion extravascular del farmaco y un menor
ones.
acceso del mismo a los rin
Tratamiento
En caso de incumplimiento o posible malabsorcion por edema
intestinal se debe considerar la utilizacion de farmacos con un
mejor perl farmacocinetico y mejor biodisponibilidad, como
torasemida o bumetanida. Se debe asegurar una adecuada
restriccion en la ingesta de sal y lquidos. Si el paciente recibe
tratamiento con AINE, deben retirarse siempre que sea posible. No
esta claro que el modo de administrar el diuretico de asa sea una
solucion a la resistencia a diureticos. En aquellos pacientes
refractarios a aumentos progresivos de dosis de diureticos,
clasicamente se ha considerado que el tratamiento en perfusion
intravenosa continua podra ser mas benecioso que en bolos
intermitentes. Desde una perspectiva farmacocinetica y farmacodinamica el tratamiento en perfusion continua podra tener
ventajas potenciales: permitira una liberacion mas constante
del farmaco al tubulo renal, consiguiendo una diuresis mas
constante y evitando el fenomeno de rebote, y las menores
concentraciones pico plasmaticas podran reducir la toxicidad
asociada a altas dosis, como la ototoxicidad. A pesar de ello, el
estudio DOSE no ha evidenciado diferencias signicativas entre
estas 2 estrategias8. Es posible que un paciente resistente a un

IC leve y FG > 50ml/min

diuretico de asa sea sensible a otro. As, un paciente resistente a la

furosemida puede responder a la torasemida; esta es aproximadamente el doble de potente que la furosemida, presenta una
duracion de accion mas prolongada y no muestra una fase de
rebote tan marcada como la furosemida3. El tratamiento diuretico
combinado (diuretico de asa con un tiacdico) puede ser tambien
una estrategia util en algunos casos, consiguiendo grandes
volumenes de natriuresis y diuresis, pero siempre con especial
vigilancia a sus potenciales efectos adversos. En algunos
pacientes la adicion de un diuretico ahorrador de potasio puede
incrementar la excrecion de sodio y la diuresis. Esta respuesta
puede ser predicha con los valores de electrolitos en orina. Si las
concentraciones de sodio y potasio son bajas en orina, la cantidad
de sodio que alcanza la nefrona distal puede no ser suciente para
que la adicion de un diuretico distal sea efectiva. Cuando la
excrecion urinaria de sodio es baja y la de potasio elevada, el sodio
es intercambiado por potasio a nivel distal. En esta circunstancia, la
adicion de un diuretico que actue a nivel distal puede incrementar
la natriuresis27,3537.
Algoritmo de tratamiento diuretico en la insuciencia cardiaca
Proponemos el algoritmo que se muestra en la gura 1) para el
tratamiento de la IC descompensada. El objetivo es administrar la
mnima dosis de diuretico que permita atenuar los sntomas
congestivos sin provocar un descenso excesivo en la presion

IC moderada-severa y/o
FG < 50ml/min

Diurtico Tiacdico

Diurtico deAsa

Hidroclorotiacida
Dosis: 25mg/da

Furosemida
Dosis inicial: 40mg (1comp)/da
Incremento progresivo
Dosis objetivo 160mg (4 comp)/da

K+ orina < 50mEq/L

Asociar Diurtico Tiacdico

Dosis segn FG:
>50ml/min: 25mg/da
20-50ml/min: 50mg/da
<20ml/min: 100mg/da

K+ orina > 50mEq/L

Asociar Antagonista de la
Aldosterona
Dosis inicial: 100mg/da
Dosis objetivo 400mg/d a

Tratamiento diurtico triple

Tratamiento iv

Figura 1. Tratamiento diuretico en la insuciencia cardiaca descompensada.

comp: comprimido; FG: ltrado glomerular; IC: insuciencia cardiaca; iv: por va intravenosa; K+: potasio serico.
*Si no existe contraindicacion o intolerancia todos los pacientes con IC deben recibir dosis bajas de espironolactona o eplerenona desde el inicio (25-50 mg/da).
Posteriormente se podran asociar dosis diureticas de antagonistas de la aldosterona.
**Dosis equivalentes: 20 mg de torasemida y 1 mg de bumetanida se consideran equivalentes a 40 mg de furosemida; las dosis equivalentes de clortalidona son las mismas
que para hidroclorotiacida.

J.C. Trulla`s et al / Med Clin (Barc). 2014;142(4):163170

arterial sistolica (< 100 mmHg con sntomas) o un empeoramiento de la funcion renal. La pauta de dosicacion debe ser
secuencial por pasos sucesivos (cada 48 h o cada 7 das,
dependiendo del grado de estabilidad clnica del paciente) hasta
conseguir una respuesta diuretica adecuada, denida como la
disminucion de peso de 0,5-1 kg/da o un balance negativo de
lquidos de 500-1.000 ml/da. A medida que la situacion congestiva se resuelva, se reducira la dosis hasta conseguir la mnima
necesaria para mantener un balance equilibrado. Se debe
monitorizar la presion arterial, los sntomas congestivos, el peso,
la creatinina, el sodio y el potasio, especialmente cuando se
utilizan combinaciones de diureticos27,36,37.
Alternativas al tratamiento diuretico en insuciencia cardiaca
El posible efecto negativo (por el momento, controvertido)
sobre la morbimortalidad del uso de dosis altas de diureticos de
asa7,38,39 y la resistencia a los mismos son los factores mas
relevantes para promover la busqueda de alternativas al
tratamiento diuretico. Entre estas estrategias se incluyen las
siguientes: nuevas dianas terapeuticas, como los antagonistas de
los receptores de vasopresina o vaptanes (tolvaptan4042 y
conivaptan43,44), tecnicas de depuracion extracorporea, como
la ultraltracion45,46, perfusion de suero salino hipertonico con
furosemida47 y dopamina en dosis diureticas48. El examen de
estas estrategias de tratamiento esta fuera del alcance de esta
revision.
Conclusiones
El tratamiento diuretico sigue siendo la piedra angular del
abordaje de la IC en fase de descompensacion. A pesar de ello existe
una escasa evidencia cientca sobre el uso del tratamiento
diuretico en estos pacientes.
Los diureticos de asa son los mas potentes y con los que existe
mayor experiencia en la practica clnica. Hay menos experiencia
con los tiacdicos, que son diureticos menos potentes. Aun as,
podran ser utiles en fases iniciales de la enfermedad o en
situaciones mas avanzadas, combinados con los de asa. Los
antagonistas de la aldosterona son los unicos diureticos que han
demostrado mejorar la morbimortalidad en la IC, pero solamente
utilizados en dosis bajas con el objetivo de bloquear el eje reninaangiotensina-aldosterona, siendo poco estudiada su ecacia en
dosis altas con nalidad diuretica.
Se ha revisado la resistencia a diureticos, una situacion
relativamente frecuente en la practica clnica, de origen
multifactorial y sin un claro abordaje terapeutico. Mientras los
diureticos de asa son utiles en estadios iniciales de la
enfermedad, en fases mas avanzadas y ante tratamientos
cronicos pueden dejar de ser ecaces en el control de la retencion
hidrosalina. Esta tolerancia a largo plazo sera la responsable
en muchas ocasiones de la resistencia a diureticos. La combinacion de diureticos de asa con tiacdicos y/o antagonistas de la
aldosterona es una estrategia util en la practica clnica, basada en
mecanismos siopatologicos y todava con escasa evidencia
cientca. Existen alternativas al tratamiento diuretico (vaptanes, ultraltracion, dopamina), con un papel todava por denir
en el abordaje de la IC.
Es necesario disponer de mas estudios que mejoren el nivel
de evidencia cientca sobre el uso de diureticos en una entidad
tan frecuente en la practica clnica como es la IC descompensada.
Conicto de intereses
Los autores declaran no tener ningun conicto de intereses.

169

Bibliografa
1. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, Feldman AM, Francis GS, Ganiats TG, et al.
2009 focused update incorporated into the ACC/AHA 2005 Guidelines for the
Diagnosis and Management of Heart Failure in Adults: A report of the
American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task
Force on Practice Guidelines: Developed in collaboration with the International Society for Heart and Lung Transplantation. Circulation. 2009;119:
e391479.
2. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, Dickstein K, et al.
ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart
failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and
Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in
collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur Heart J.
2012;33:1787847.
3. Florez J, Armijo JA. Farmacos diureticos. En: Florez J, Armijo JA, Mediavilla A,
editors. Farmacologa humana. 5.a ed, Editorial Elsevier Masson; 2008. p. 931
43. Captulo 47.
4. Adams Jr KF, Fonarow GC, Emerman CL, LeJemtel TH, Costanzo MR, Abraham
WT, et al.; ADHERE Scientic Advisory Committee and Investigators. Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United
States: Rationale, design, and preliminary observations from the rst 100,000
cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry (ADHERE).
Am Heart J. 2005;149:20916.
5. Gheorghiade M, Filippatos G. Reassessing treatment of acute heart failure
syndromes: The ADHERE Registry. Eur Heart J Suppl. 2005;7 Suppl B:B139.
6. Heywood JT, Fonarow GC, Costanzo MR, Mathur VS, Wigneswaran JR, Wynne J,
ADHERE Scientic Advisory Committe and Investigators. High prevalence of
renal dysfunction and its impact on outcome in 118,465 patients hospitalized
with acute decompensated heart failure: A report from the ADHERE database. J
Card Fail. 2007;13:42230.
7. Eshaghian S, Horwich TB, Fonarow GC. Relation of loop diuretic dose to
mortality in advanced heart failure. Am J Cardiol. 2006;97:175964.
8. Felker GM, Lee KL, Bull DA, Redeld MM, Stevenson LW, Goldsmith SR, et al.
Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure. N Engl J
Med. 2011;364:797805.
9. Ernst ME, Moser M. Use of diuretics in patients with hypertension. N Engl J Med.
2009;361:215364.
10. Messerli FH, Bangalore S. Half a century of hydrochlorothiazide: Facts, fads,
ction, and follies. Am J Med. 2011;124:8969.
11. Consejo General de Colegios Ociales de Farmaceuticos. BOT Plus web. Version
5.0.0. Febrero 2011. Disponible en: https://botplusweb.portalfarma.com
12. Jentzer JC, DeWald TA, Hernandez AF. Combination of loop diuretics with
thiazide-type diuretics in heart failure. J Am Coll Cardiol. 2010;56:152734.
13. Sigurd B, Olesen KH, Wennevold A. The supra-additive natriuretic effect addition of bendroumethiazide and bumetanide in congestive heart failure. Permutation trial tests in patients in long-term treatment with bumetanide. Am
Heart J. 1975;89:1637.
14. Dormans TP, Gerlag PG. Combination of high-dose furosemide and hydrochlorothiazide in the treatment of refractory congestive heart failure. Eur Heart J.
1996;17:186774.
15. Kiyingi A, Field MJ, Pawsey CC, Yiannikas J, Lawrence JR, Arter WJ. Metolazone
in treatment of severe refractory congestive cardiac failure. Lancet. 1990;335:
2931.
16. Channer KS, McLean KA, Lawson-Matthew P, Richardson M. Combination
diuretic treatment in severe heart failure: A randomised controlled trial. Br
Heart J. 1994;71:14650.
17. ClinicalTrials.gov. Safety and efcacy of the combination of loop with thiazidetype diuretics in patients with decompensated heart failure (CLOROTIC). Identier: NCT01647932. [consultado 5 Mar 2013]. Disponible en: www.clinicaltrials.gov
18. Nappi JM, Sieg A. Aldosterone and aldosterone receptor antagonists in patients
with chronic heart failure. Vasc Health Risk Manag. 2011;7:35363.
19. Struthers AD. Aldosterone: Cardiovascular assault. Am Heart J. 2002;144(5
Suppl):S27.
20. Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme
inhibitor and a loop diuretic for severe chronic congestive heart failure (the
Randomized Aldactone Evaluation Study [RALES]). Am J Cardiol. 1996;78:
9027.
21. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, et al. Eplerenone, a
selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after
myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;348:130921.
22. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, et al.
Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J
Med. 2011;364:1121.
23. Bansal S, Lindenfeld J, Schrier RW. Sodium retention in heart failure and
cirrhosis: Potential role of natriuretic doses of mineralocorticoid antagonist?
Circ Heart Fail. 2009;2:3706.
24. Perez-Ayuso RM, Arroyo V, Planas R, Gaya J, Bory F, Rimola A, et al. Randomized
comparative study of efcacy of furosemide versus spironolactone in nonazotemic cirrhosis with ascites. Relationship between the diuretic response and
the activity of the renin-aldosterone system. Gastroenterology. 1983;84(5 Pt
1):9618.
25. Van Vliet AA, Donker AJ, Nauta JJ, Verheugt FW. Spironolactone in congestive
heart failure refractory to high-dose loop diuretic and low-dose angiotensinconverting enzyme inhibitor. Am J Cardiol. 1993;71:21A8A.

170

J.C. Trulla`s et al / Med Clin (Barc). 2014;142(4):163170

26. Hensen J, Abraham WT, Durr JA, Schrier RW. Aldosterone in congestive heart
failure: Analysis of determinants and role in sodium retention. Am J Nephrol.
1991;11:4416.
27. Brater DC. Diuretic therapy. N Engl J Med. 1998;339:3879.
28. Khan MI. Treatment of refractory congestive heart failure and normokalemic
hypochloremic alkalosis with acetazolamide and spironolactone. Can Med
Assoc J. 1980;123:8837.
29. Kramer BK, Schweda F, Kammerl M, Riegger GA. Diuretic therapy and diuretic
resistance in cardiac failure. Nephrol Dial Transplant. 1999;14:3942.
30. Neuberg GW, Miller AB, OConnor CM, Belkin RN, Carson PE, Cropp AB, et al.;
PRAISE Investigators. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation.
Diuretic resistance predicts mortality in patients with advanced heart failure.
Am Heart J. 2002;144:318.
31. Feenstra J, Heerdink ER, Grobbee DE, Stricker BH. Association of nonsteroidal
anti-inammatory drugs with rst occurrence of heart failure and with relapsing heart failure: The Rotterdam Study. Arch Intern Med. 2002;162:26570.
32. Loon NR, Wilcox CS, Unwin RJ. Mechanism of impaired natriuretic response to
furosemide during prolonged therapy. Kidney Int. 1989;36:6829.
33. Kaissling B, Stanton BA. Adaptation of distal tubule and collecting duct to
increased sodium delivery. I. Ultrastructure. Am J Physiol. 1988;255(6 Pt 2):
F125668.
34. Kaissling B, Bachmann S, Kriz W. Structural adaptation of the distal convoluted
tubule to prolonged furosemide treatment. Am J Physiol. 1985;248(3 Pt
2):F37481.
35. Alexander WD, Branch RA, Levine DF, Hartog M. The urinary sodium: Potassium
ratio and response to diuretics in resistant oedema. Postgrad Med J. 1977;53:
11721.
36. Formiga Perez F, Manzano Espinosa L. Diureticos. Control de sntomas
congestivos. En: Manzano Espinosa L, editor. Manejo integral del paciente
con insuciencia cardiaca cronica. 2.a ed, Madrid: Enfoque Editorial S.C.; 2011.
p. 3840. Captulo 11.
37. Escobar C, Sanchez-Zamorano MA, Manzano L. Diuretic strategies in patients
with acute heart failure. N Engl J Med. 2011;364:2067.
38. Damman K, OConnor CM. Dangerous diuretics or death defying drugs? Eur J
Heart Fail. 2011;13:11578.

39. Yilmaz MB, Gayat E, Salem R, Lassus J, Nikolaou M, Laribi S, et al. Impact of
diuretic dosing on mortality in acute heart failure using a propensity-matched
analysis. Eur J Heart Fail. 2011;13:124452.
40. Gheorghiade M, Gattis WA, OConnor CM, Adams Jr KF, Elkayam U, Barbagelata A,
et al. Effects of tolvaptan, a vasopressin antagonist, in patients hospitalized with
worsening heart failure: A randomized controlled trial. JAMA. 2004;291:196371.
41. Gheorghiade M, Niazi I, Ouyang J, Czerwiec F, Kambayashi J, Zampino M, et al.
Vasopressin V2-receptor blockade with tolvaptan in patients with chronic
heart failure: Results from a double-blind randomized trial. Circulation.
2003;107:26906.
42. Konstam MA, Gheorghiade M, Burnett Jr JC, Grinfeld L, Maggioni AP, Swedberg K,
et al. Effects of oral tolvaptan in patients hospitalized with worsening heart
failure: The EVEREST Outcome Trial. JAMA. 2007;297:131931.
43. Udelson JE, Smith WB, Hendrix GH, Painchaud CA, Ghazzi M, Thomas I, et al.
Acute hemodynamic effects of conivaptan, a dual V1A and V2 vasopressin
receptor antagonist, in patients with advanced heart failure. Circulation.
2001;104:241723.
44. Goldsmith SR, Gilbertson DT, Mackedanz S, Swan SK. Renal effects of conivaptan, furosemide, and the combination in patients with chronic heart failure.
J Card Fail. 2011;17:9829.
45. Costanzo MR, Guglin ME, Saltzberg MT, Jessup ML, Bart B, Teerlink JR, et al.
Ultraltration versus intravenous diuretics for patients hospitalized for acute
decompensated heart failure. J Am Coll Cardiol. 2007;49:67583.
46. Bart B, Goldsmith SR, Lee KL, Givertz MM, OConnor CM, Bull D, et al. Ultraltration in decompensated heart failure with cardiorenal syndrome. N Engl J
Med. 2012;367:2296304.
47. Paterna S, Fasullo S, Parrinello G, Cannizzaro S, Basile I, Vitrano G, et al. Shortterm effects of hypertonic saline solution in acute heart failure and long-term
effects of a moderate sodium restriction in patients with compensated heart
failure with New York Heart Association class III (Class C) (SMAC-HF Study). Am
J Med Sci. 2011;342:2737.
48. Giamouzis G, Butler J, Starling RC, Karayannis G, Nastas J, Parisis C, et al. Impact
of dopamine infusion on renal function in hospitalized heart failure patients:
Results of the Dopamine in Acute Decompensated Heart Failure (DAD-HF) Trial.
J Card Fail. 2010;16:92230.