UMSNH

FACULTAD DE CIENCIAS MDICAS Y BIOLGICAS

DR. IGNACIO CHVEZ

HEPATITIS C

PRESENTA: MPSS GUSTAVO AGUILAR RUBIO

ASESOR: DR. LUIS FERNANDO CERVANTES ORTIZ

MORELIA MICHOACAN JULIO 2014

INDICE

PORTADA1
INDICE..2
INTRODUCCION....3
HEPATITIS C..4

DEFINICION .....4
EPIDEMIOLOGIA......4
AGENTE VIRAL....6
REPLICACION VIRAL ....7
FACTORES DE RIESGO....8
HISTORIA NATURAL DE LA INFECCION..9
MANIFESTACIONES CLINICAS..11
DIAGNOSTICO....13
TRATAMIENTO...14
REVISION DE ARTICULOS.15
o

An Overview of Emerging. Therapies for the Treatment of Chronic Hepatitis C,

Jawad A. Ilyas,Med Clin N Am 98 (2014) 1738....15

o
o

Telaprevir Twice Daily Is Noninferior to Telaprevir Every 8 Hours for

Patients With Chronic Hepatitis C. Maria Buti. Gastroenterology
2014; 146:744-753.....................................................................................22
Review article: efficacy and safety of sofosbuvir, a novel, oral nucleotide
NS5B polymerase inhibitor, in treatment on chronic hepatitis C virus infection.
R. S. Koff. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 478-487....27

PREVENCION 33
PROFILAXIS ...33

CONCLUSION.. 33
REFERENCIAS34

INTRODUCCION.

La realizacin de este trabajo es para llevar a cabo los trmites de titulacin a travs de
la modalidad por promedio, mediante la construccin de ideas planteadas a cerca del
tema elegido.
Ya que es un tema de amplio inters e importancia en el mbito medico y social debido a
las repercusiones que este produce en la sociedad.
La hepatitis C es una enfermedad causada por el virus de la hepatitis C y es la principal
causa de cirrosis y trasplante en el mundo. Se estima que el 3% de la poblacin mundial
esta infectada por este virus. La mayora de la infecciones son asintomticas y cuando se
manifiestan aparecen sntomas inespecficos como fatiga, mialgias, nauseas y fiebre, que
pueden hacer difcil el diagnostico inicial. En la progresin de la enfermedad a la etapa
crnica participan factores relacionados con el virus, el husped y tambin algunos
factores externos. El hallazgo de unas pruebas de laboratorio anormales o signos de
cirrosis debe hacer pensar en una hepatitis C. para el diagnostico se dispone de pruebas
serolgicas y virolgicas; las serolgicas detectan anticuerpos contra el virus, en tanto
que las virolgicas detectan ARN viral. La gran variabilidad de cuasiespecies y la
variabilidad del virus de la hepatitis C no han permitido hasta ahora la sntesis de una
vacuna que brinde proteccin.

HEPATITIS C

DEFINICION.
La hepatitis C es una infeccin viral del hgado ocasionada por un virus RNA, miembro de
la familia flaviviridae, genero hepacivirus, que se replica preferentemente en los
hepatocitos y que al no ser directamente citopatico, se asocia a una infeccin crnica y
persistente. Existen 6 genotipos y ms de 50 subtipos.
La hepatitis C es una de las principales causas de enfermedad heptica crnica y
trasplante heptico en el mundo. Usualmente la infeccin aguda es asintomtica y una
vez establecida puede evolucionar a la etapa crnica. Se estima que alrededor de 170
millones de personas se encuentran infectadas por este virus.

EPIDEMIOLOGIA.
Se estima que 170 millones de personas estn infectadas en todo el mundo. En Estados
Unidos la prevalencia entre los aos 1999 y 2002 fue de 1.6%, lo que equivale a unos 4.1
millones de personas positivas para anticuerpos de la Hepatitis C. (1) El 80% de estos
individuos tienen evidencia de infeccin crnica determinada por la presencia de ARN
viral. Esto hace del virus de la Hepatitis C la infeccin crnica trasmitida por sangre mas
frecuente y representa la causa de la mitad de todos los pacientes con enfermedad
heptica crnica en Estados Unidos. (2)
Dos sucesos importantes en el
siglo XX han tenido impacto en
la epidemiologia de la hepatitis
C:
los
medicamentos
parenterales y el uso de
drogas intravenosas ilcitas. La
prevalencia mundial del virus
de la hepatitis C a nivel
mundial es del 3%. Egipto es el
pas con mayor prevalencia
cerca del 13% de la poblacin,
como resultado del uso de
jeringas no esterilizadas para
combatir
enfermedades
infecciosas
como
la
esquistosimiasis
en
1970
aunque la enfermedad se presenta en todo el mundo hay una gran variabilidad geogrfica
en su distribucin, los pases con mayor prevalencia se encuentran en Asia y frica en

tanto que los pases con menor prevalencia incluyen Alemania, Canad, Francia y
Australia.

Se han descrito al menos 6 genotipos del virus de la hepatitis C, cada uno de ellos con
mltiples subtipos y aunque los genotipos 1,2 y 3 son de mayor distribucin a nivel
mundial, la prevalencia varia en cada regin geogrfica. Los subtipos 1a y 1b son los ms
comunes en Estados Unidos y tambin predominan en Europa. En Japn el subtipo 1b es
responsable del 70% de los casos de infeccin por este virus. Los subtipos 2a, 2b son
comunes en Norteamrica, Europa y Japn. En tanto que el subtipo 2c se encuentra con
mayor frecuencia en el norte de Italia. El genotipo 3a es altamente prevalente en personas
que usaron drogas intravenosas en Europa y Estados Unidos. El genotipo 4 tiene mayor
prevalencia en el norte de frica y el Medio Oriente. El genotipo 5 y 6 se encuentran en
Sudfrica y Hong Kong. En Latinoamrica el genotipo mas frecuente es el 1.
En Mxico la Hepatitis C constituye una causa importante de muerte prematura,
predominantemente en hombres, con etnia hispana y mayores de 60 aos de edad. La
hepatitis C es un problema de salud publica emergente en Mxico. (3)

AGENTE VIRAL.
El virus de la hepatitis C, es un virus de RNA de 9600 nucletidos con sentido positivo
monocatenario y lineal. Es el nico miembro del genero hepacivirus en la familia
flaviviridae. El genoma del virus de la Hepatitis C contiene un marco de lectura abierto de
gran tamao que codifica una poliproteina vrica de aproximadamente 3000 aminocidos,
la cual es desdoblada de la traduccin para generar 10 protenas vricas. (5)
El extremo 5del genoma consiste en una regin no traducida adyacente a los genes
para 4 protenas estructurales; la protena central de la nucleocapside C, dos
glucoproteinas de membrana E1 y E2 y una protena de membrana P7.
La regin 5no traducida y el gen central se conservan en alto grado entre los genotipos,
pero las protenas de membrana son codificadas por la regin hipervariable, que varia de
una cepa a otra y que permite al virus evadir la contencin inmunitaria del hospedador
dirigida a las protenas de membrana que son accesibles.
El extremo 3del genoma tambin incluye una regin no traducida y contiene los genes de
6 protenas no estructurales, NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B.
La proteasa de cistena de NS2 desdobla NS3 a partir de NS2 y la proteasa de serina
NS3-4 desdobla todas las protenas previas a la poliprotena.

Se conocen 6 genotipos que muestran una variacin en su secuencia de nucleotidos del

30-35% que se nombran del 1 al 6 y que muestran capacidad de diferente de producir
infeccin persistente y causar dao heptico, as como respuesta diferente a los
anticuerpos neutralizados cruzados y a los medicamentos antivirales.
Dentro de cada genotipo hay mas de 50 subtipos, que se denominan a,b,c,d y as
sucesivamente. Dentro de cada individuo infectado se encuentran cuasiespecies
representando la gran heterogeneidad gentica de este virus dada por la enzima RNA
polimerasa viral que no corrige los errores durante la replicacin del genoma viral y la cual
dificulta el desarrollo de una vacuna efectiva.
REPLICACION VIRAL
El virus de la hepatitis C solo infecta en forma natural al hombre, aunque los hepatocitos
son el principal blanco del virus, este tambin puede infectar otras clulas como los
linfocitos B y las clulas dendrticas. El virus no es directamente citopatico y es la
respuesta inmune del hospedero la responsable de las manifestaciones clnicas.
El ciclo de vida del virus comienza con su adhesin al receptor que le permite la entrada a
las clulas por endocitosis mediada por clatrina que contiene la nucleocapside viral. Este
proceso libera 9.6-kb en sentido positivo de ARN del VHC de cadena simple en el
citoplasma el genoma del VHC sirve como ARN mensajero para la traduccin y
produccin de una poliproteina que contiene 3100 aminocidos, que libera la protena
bsica que a su vez acta sobre E1 yE2 que son receptores para la unin del virus y
permitir la entrada en la clula del husped. La combinacin de proteasas virales
procesan 6 proteinas no estructurales (NS2, NS3, NS4a, NS4B, NS5A, NS5B) cuyas
funciones enzimticas son obligatorias para el ciclo de vida del VHC.
NS2 y NS3 son proteasas virales necesarias para el procesamiento de la poliproteina del
VHC, la NS3 contiene una serina de dominio proteasa, que a su vez contiene un sitio
cataltico, 2 sitios de unin de sustrato y un sitio de unio de NS4A y una proteinasa de
reconocimiento de sustrato de NS2/NS3, un sitio de unin para ARN helicasa de una sola
cadena y un sitio de unin al zinc. Estos sitios ofrecen mltiples objetivos potenciales para

inhibir el complejo clave NS3/NS4A requerido para la protelisis de la poliproteina para

liberar NS5A/NS5B. Complejo de replicacin requerido para la sntesis de RNA del VHC.
NS5B es ARN dependiente, responsable de la sntesis de una cadena complementaria de
ARN negativo a partir del genoma de ARN positivo, las molculas de ARN de cadena
positiva se producen y utilizan como ARN mensajeros para la produccin de poliproteinas
para la nueva sntesis de cadenas negativas, debido a las altas tasas de error en la
replicacin del ARN existen numerosas variantes denominadas cuasiespecias del VHC.

FACTORES DE RIESGO.
Los principales factores de riesgo para la transmisin del virus de la hepatitis C, son las
transfusiones sanguneas a partir de donantes no tamizados y el uso de drogas ilcitas o
medicamentos parenterales. Se sabe que el virus puede permanecer activo en jeringas
por ms de 60 das. El uso de medicamentos parenterales es responsable de
aproximadamente 2 millones de personas al ao, lo que representa el 40% de las
infecciones a nivel mundial.
TRANSFUSION DE SANGUINEAS Y HEMODERIVADOS.
La inoculacin del virus a travs de la sangre y sus derivados es un mecanismo muy
eficiente para trasmitir la infeccin por el virus de la hepatitis C y fue un riesgo a nivel
7

mundial antes de que surgieran las pruebas de rutina para la tamizacin de la infeccin
por este virus. Actualmente con las pruebas moleculares de amplificacin de acido
nucleicos han disminuido el riesgo de 1 en cada 500000 a 2000000 de transfusiones.

DROGAS PARENTERALES.
En los pases desarrollados la infeccin por el uso de drogas parenterales representa el
55% de todos los casos nuevos de hepatitis C, lo cual es aun mas elevado en los pases
en vas de desarrollo.
TRANSMISION SEXUAL.
Las tasas de transmisin varan entre los diferentes pases y regiones geogrficas, se
estima que del 15-20% de los casos de hepatitis C en Estados Unidos son trasmitidas por
contacto sexual. El riesgo de trasmisin de esta via incrementa con el numero de
compaeros sexuales y mas aun si el compaero sexual esta en etapas iniciales de la
infeccin aguda.
TRANSMISION NOSOCOMIAL.
Esta transmisin esta disminuyendo en pases desarrollados no as en pases en vas de
desarrollo donde los pacientes son sometidos a dilisis y requieren de hospitalizaciones y
cirugas las cuales incrementan el riesgo.
EXPOSICION OCUPACIONAL.
Esta infeccin representa un problema de salud ocupacional para el personal de salud. Se
calcula que la tasa de seroconversin a partir de una aguja contaminada con el virus de la
hepatitis C es de 1.8%
HISTORIA NATURAL DE LA INFECCION.
La infeccin por el virus de la hepatitis C, al igual que sucede con el virus de la hepatitis
B, puede presentarse en forma aguda o crnica. La infeccin aguda es por lo general
asintomtica por lo que rara vez se diagnostica. Los sntomas en quienes se manifiestan
se presentan 3 a 12 semanas despus de la exposicin e incluyen malestar general,
astenia, anorexia e ictericia. La enzima ALT que se aumenta como resultado de la
necrosis de los hepatocitos comienza a aumentar entre 2 y 8 semanas posteriores a la
exposicin al virus y puede llegar a tener valores 10 veces por arriba de los normales. El
RNA VHC se puede detectar en el suero de los pacientes entre 1 y 2 semanas despus
de la exposicin, en tanto que la aparicin de anticuerpos solo comienza a hacerse
evidente despus de 8 a 12 semanas (periodo de ventana) por lo que convierte la
deteccin de anticuerpos en una prueba intil para el diagnostico temprano de infeccin
aguda.

En la hepatitis aguda que se resuelve los sntomas pueden permanecer varias semanas y
comienzan a desaparecer una vez que los niveles de ALT y El RNA VHC empiezan a
disminuir.

En la hepatitis que progresa a crnica los

sntomas pueden o no permanecer por ms
tiempo, sin embargo los niveles de ALT y El
RNA VHC van a permanecer a lo largo de los
aos.
La deteccin de El RNA VHC 6 meses
postinfeccin se asocia con la progresin a la
fase crnica.
PROGRESION DE LA INFECCION AGUDA A
LA CRONICA.
Del 15-25% de los pacientes con hepatitis
aguda pueden eliminar la infeccin en tanto
que del 75 al 85% de los individuos infectados
progresan a la fase crnica.
De los infectados crnicamente el 20%
desarrollan cirrosis heptica y de estos el 6%
hacen falla heptica terminal y entre el 1 y
4% desarrollan carcinoma hepatocelular.
La infeccin por el virus de la hepatitis C es
responsable de aproximadamente 250,000 a
350,000 muertes por aos, usualmente relacionadas con cirrosis descompensada, falla
heptica terminal y carcinoma hepatocelular.
Son varios los factores que se asocian a la progresin de la enfermedad; unos
relacionados con el virus, otros con el hospedero y otros son factores externos. Entre ellos
se encuentra la edad avanzada en el momento de la infeccin inicial, el sexo masculino la
coinfeccin con VIH o VHB, la obesidad, presencia de esteatosis heptica, el consumo de
alcohol y cuando hay compromiso del sistema inmune.
Son varios factores los que se asocian con la eliminacin del virus en etapa aguda de la
infeccin, edad menor de 40 aos, ya que los nios eliminan el virus en un 75-100% de
los casos, la descendencia afroamericana y la aparicin de ictericia que asume es el
resultado de una respuesta inmune mas efectiva que elimina los hepatocitos infectados.

La erradicacin del virus se asocia con el desarrollo de una respuesta inmune

multiespecifica de linfocitos TCD4 y TCD8 y con la presencia de menor numero de
cuasiespecies en el paciente. No se ha encontrado relacin entre el genotipo viral y la
carga viral en la progresin de
la enfermedad.
MANIFESTACIONES
CLINICAS.
Hepatitis aguda.
El periodo de incubacin de la
hepatitis C puede variar de 226 semanas, con un promedio
de 7 semanas, y solo el 20%
desarrollan un cuadro clnico
de
hepatitis
aguda.
Manifestndose con ictericia,
dolor en hipocondrio derecho,
mialgias,
vomito,
fiebre
usualmente entre las 2 y 12
semanas posteriores a la
infeccin.
Estas
manifestaciones clnicas son indistinguibles de las causadas por otros tipos de hepatitis (A
y B) algunos estudios han demostrado que el virus de la hepatitis C puede explicar entre
el 12 y 16% de las hepatitis agudas en Estados Unidos. Resolvindose de manera
espontanea en el 15 al 20% de los infectados quienes usualmente son de raza blanca,
con ictericia y bajos niveles de viremia.
El 75-85% restante desarrollan viremia persistente y la mayora permanecen
asintomticos aunque una gran parte de ellos empiezan a mostrar cambios bioqumicos e
histolgicos compatibles con la progresin de la enfermedad.
La falla heptica es una presentacin inusual, aunque en un estudio realizado en Italia se
encontr que la mortalidad por hepatitis C entre 1995 y 2000 fue de 0.1%
Hepatitis crnica y cirrosis heptica.
La mayora de los pacientes con infeccin crnica son asintomticos o solo presentan
sntomas leve e inespecficos. La molestia mas frecuente es la fatiga, otras
manifestaciones menos frecuentes incluyen, nauseas anorexia, mialgias, debilidad y
perdida de peso. Los sntomas rara vez son incapacitantes y pueden ser difcil solo
atribuir a enfermedad heptica. Algunos pacientes infectados pueden desarrollar la
enfermedad heptica severa despus de pocos aos, pero la mayora la desarrollan
despus de varias dcadas sin embargo prcticamente todos los individuos infectados
presentan anormalidades histolgicas.
10

Carcinoma hepatocelular.
Es una complicacin tarda de la hepatitis C crnica, que usualmente se presenta
despus de dos o tres dcadas de infeccin persistente y en pacientes con cirrosis previa.
Los sntomas como fatiga, ascitis, ictericia y dolor en hipocondrio derecho aumentan en
gravedad y comienzan a aparecer niveles elevados de alfa fetoproteina srica. La mayor
parte de las muertes por carcinoma hepatocelular en Estados Unidos ocurren por
asociacin a hepatitis C crnica. El riesgo parece ser mayor con el genotipo 1b que con
otros genotipos.
El carcinoma hepatocelular en pacientes con hepatitis C se produce casi exclusivamente
en aquellas personas que han desarrollado cirrosis, sugiriendo que la cirrosis es el
principal factor de riesgo. Aunque hay estudios que reportan que la infeccin por VHC
puede promover el desarrollo de carcinoma hepatocelular.
Manifestaciones extrahepticas.
Se han asociado una serie de manifestaciones extrahepaticas con la infeccin crnica por
VHC, en la mayora de los casos parecen estar directamente relacionas con la infeccin
viral.

11

DIAGNOSTICO.
Pruebas de laboratorio.
Dos clases de pruebas se utilizan en el diagnostico y tratamiento de la infeccin por
hepatitis C: las pruebas serolgicas que detectan anticuerpos especficos contra el virus
de la hepatitis C (anti VHC) y ensayos moleculares que detectan cidos nucleicos virales
(ARN VHC).
PRUEBAS SEROLOGICAS.
Las pruebas serolgicas usualmente por inmunoensayo enzimtico o quimioluminiscencia
detecta anticuerpos contra VHC. Estas pruebas se utilizan tanto para detectar y
diagnosticar la infeccin por VHC. Se utilizan antgenos recombinantes adheridos a
microplastos para capturar los anticuerpos circulantes contra el virus.se utilizan para
tamizaje y diagnostico de la infeccin por el VHC. La especificidad de estas pruebas es
mayor al 99% los resultados falsos positivos son mas probables de ocurrir cuando la
prueba se realiza en poblaciones en las que la prevalencia de VHC es baja. Los
resultados falsos negativos pueden ocurrir en casos de inmunosupresin severa como
infeccin por VIH, pacientes receptores de trasplante de rganos solidos, hipo o
agammaglobulinemia y en pacientes en hemodilisis.
PRUEBAS MOLECULARES.
Son pruebas moleculares especficas para la deteccin de RNA VHC, pueden ser
cualitativas y cuantitativas. Se basan en la tcnica de PCR en tiempo real y puede
detectar desde 10 a 50UI/ml estas pruebas tambin tienen alta especificidad del 98 a 99%
y su principal uso es para el monitoreo de la respuesta al tratamiento antiviral, por lo cual
resulta importante siempre utilizar la misma prueba del mismo laboratorio antes y durante
el tratamiento.
DETERMINACION DE GENOTIPO.
La determinacin del genotipo resulta til para estudios epidemiolgicos y en el manejo
clnico para predecir la probabilidad de respuesta y determinar la duracin optima del
tratamiento. Son 6 genotipos los identificados mediante este estudio siendo el genotipo 1
(a y b) el mas comn en los Estados Unidos.
DIAGNOSTICO DE INFECCION AGUDA Y CRONICA E INTERPRETACION DE
PRUEBAS SEROLOGICAS Y MOLECULARES.
El diagnostico de infeccin por VHC aguda o crnica generalmente requiere una prueba
serolgica (anti VHC), y molecular (RNA VHC) siendo recomendable cuantitativa para el
diagnostico ya que tambin proporciona informacin sobre la carga viral para tomar
decisin teraputica.
La diferenciacin de aguda y crnica depende de la presentacin clnica, la presencia de
sntomas o ictericia y la presencia o historia de elevacin de ALT y su duracin.
12

Despus de una exposicin aguda el RNA del VHC se detecta en suero antes de la
aparicin de anticuerpos. El RNA de VHC puede ser detectado 2 semanas despus de la
exposicin mientras que anti VHC se detecta 8 a 12 semanas despus de 8 a 12
semanas. Estos dos marcadores de infeccin pueden estar presentes en diferentes
combinaciones lo que requiere u anlisis cuidadoso e interpretacin.

RECOMENDACIONES

Pacientes con sospecha de infeccin por VHC aguda o crnica la primera prueba a
realizar es anti VHC (clase 1 Nivel B)
Realizar prueba de RNA de VHC:
a) Pacientes con una prueba positiva de anti VHC (clase 1 Nivel B)
b) Pacientes candidatos a tratamiento antiviral, utilizando una prueba cuantitativa
(clase 1 Nivel A)
c) Pacientes con enfermedad heptica inexplicable que la prueba anti VHC, es
negativa, que son inmunodeficientes con sospecha de tener infeccin aguda por
VHC. (clase 1 Nivel B)
Determinacin del genotipo se debe realizar en todos los pacientes con infeccin por
VHC antes del tratamiento para establecer las dosis y tiempo de duracin del
tratamiento, asi como estimar probabilidad de respuesta (clase1 Nivel A)

UTILIDAD DE BIOPSIA HEPATICA Y PRUEBAS NO INVASIVAS PARA FIBROSIS.

Son tres razones las que apoyan la realizacin de una bipsia heptica:
1) Ofrece informacin til sobre el estado actual de la lesin heptica.
2) Se identifican caractersticas tiles para iniciar tratamiento.
3) Revelar fibrosis avanzada o cirrosis que requieren de una mayor vigilancia para el
desarrollo de carcinoma hepatocelular.
La biopsia heptica ha sido ampliamente considerada como el estndar de oro para
definir el estado de la enfermedad heptica, pero como todo procedimiento tiene
inconvenientes que han planteado interrogantes acerca de su valor. El procedimiento no

13

esta exento de riesgos (dolor, sangrado, perforacin a otros rganos) as como error de
muestreo, por lo que se ha tratad de buscar otros mtodos alternativos.

Elastografia transitoria.
Procedimiento no invasivo que emplea ondas de ultrasonido de baja frecuencia para
medir la elasticidad del hgado. Con lo que ha mejorado la capacidad de definir el grado
de fibrosis heptica sin una biopsia, sin embargo aun no esta listo para sustituir la biopsia
heptica.
JUSTIFICACION PARA EL TRATAMIENTO
Estudios de la historia natural de la enfermedad indican que del 55-85% de los individuos
que desarrolla hepatitis C aguda permanecern infectados por el VHC. La resolucin
espontanea es comn entre los nios y mujeres jvenes que entre los adultos, la infeccin
crnica por VHC tiene relevancia para las personas infectadas as como para sus
contactos los primeros por el riesgo de progresin a cirrosis y/o carcinoma hepatocelular y
los segundos por el riesgo de adquirir la infeccin por la exposicin al virus. El riesgo de
desarrollar cirrosis oscila entre el 5 y 25% en un periodo de 25 a 30 aos.
La progresin a cirrosis puede acelerarse en personas de edad avanzada, obesos,
inmunodeprimidos, alcoholismo que consumen mas de 50gr al da. Los pacientes con
cirrosis relacionada con el VHC tienen un riesgo para el desarrollo de descompensacin
heptica mas del 30% a 10 aos as como de carcinoma hepatocelular 1-3% al ao.
Tratamiento.
El objetivo del tratamiento es prevenir las complicaciones y muerte por infeccin del VHC.
Debido a la lenta evolucin de la infeccin crnica por el VHC durante varias dcadas ha
sido difcil demostrar que el tratamiento previene las complicaciones de la enfermedad
heptica.
La respuesta al tratamiento se define, por parmetros bioqumicos (normalizacin de los
niveles de ALT srica, molecular ausencia de RNA de VHC) histolgicamente mejora en
dos puntos de la puntuacin necroinflamatoria.

Respuesta viral sostenida, definida como la ausencia de RNA del VHC en suero
mediante ensayos de PCR 24 semanas despus de interrumpir el tratamiento.
Respuesta viral rpida, definida como niveles indetectables de RNA del VHC en la
semana 4 de tratamiento por una prueba sensible a partir de 50UI/ml.
Respuesta viral temprana, se define como una reduccin en el registro mayor a 2 o
ausencia total en el suero de RNA del VHC en la semana 12 de tratamiento en
comparacin con el nivel de referencia.
Avance viral, se refiere a la reaparicin de RNA del VHC durante el tratamiento.

14


Recada viral, es la reaparicin del
RNA del VHC en el suero del paciente
despus de la interrupcin del tratamiento.

Respuesta nula, son aquellos

pacientes que no logran suprimir el RNA del
VHC en suero en al menos 2 registros
despus de 24 semanas de tratamiento.

TRATAMIENTO PTIMO DE LA HEPATITIS

C.
El tratamiento actualmente recomendado para la infeccin crnica por el VHC es la
combinacin de Interferon alfa pegilado mas ribavirina. La eleccin de este rgimen se
basa en los resultados de distintos ensayos clnicos aleatorizados que demostraron la
superioridad de este tratamiento combinado sobre el interfern alfa estndar mas
ribavirina.
El interfern pegilado alfa2a se debe utilizar en una dosis de 180microgramos/1 vez por
semana, mientras que el interfern pegilado alfa 2b debe ser utilizado en una dosis
basada por el peso corporal 1.5microgr/kg/semana. La dosis de ribavirina depende del
genotipo del virus, los pacientes infectados por los genotipos 1 y 4 deben de recibir una
dosis de ribavirina basada en el peso 15mg/kg/da, en tanto que los pacientes infectados
por los genotipos 2 y 3 pueden ser tratados por una dosis fija de 800mg/da. Pero aquellos
pacientes con un ndice de masa corporal mayor de 25/kg/m2 deben recibir una dosis de
15mg/kg/da.
Un estricto control de la natalidad debe de ser aplicado en pacientes tratados con
interfern pegilado y ribavirina durante el tratamiento y seis meses posteriores.
Los resultados finales de distintos ensayos clnicos en combinacin de interfern pegilado
mas ribavirina y los inhibidores de proteasa del virus (telaprevir, boceprevir) han dado
buenos resultados, esto ha conducido a la aprobacin de una terapia triple en pacientes
infectados con el genotipo 1 que estn sin tratamiento previo o que hayan tenido
respuesta a un curso previo de interfern pegilado mas ribavirina.

ARTCULOS.
1. An Overview of Emerging. Therapies for the Treatment of Chronic Hepatitis C,
Jawad A. Ilyas,Med Clin N Am 98 (2014) 1738
El genotipo 1 del VHC debe ser tratado con una triple terapia antiviral, (un antiviral directo
+ interfern pegilado a + ribavirina) para los genotipos 2 y 3 (doble terapia de interfern
pegilado a + ribavirina)
15

La adicin de inhibidores de proteasa (telaprevir y boceprevir) se recomienda actualmente

para el tratamiento del genotipo 1.
Las tasas de respuesta viral son ms bajas en el genotipo 1 (40-70%) y las mas altas son
en el genotipo 2 y 3 (70-90%).
Efectos adversos, son frecuentes tales como, sndrome parecido a la influenza, citopenias
(anemia,
trombocitopenia
y
neutropenia),
erupciones
cutneas,
sntomas
neuropsiquitricos especialmente depresin.
Nuevas terapias para el tratamiento del VHC se encuentran en distintas etapas preclnicas
y clnicas. Entre estos se incluyen a los antivirales de accin directa (Inhibidores de
proteasa, de polimerasa, INF L, inhibidores de ciclofilina requeridas para la replicacin del
RNA viral, inhibidores de apoptosis de hepatocitos, inhibidores de metaloproteinasas de
matriz y las vacunas teraputicas para activar receptores de clulas T)
El propsito de esta revisin es resumir el estado de las nuevas terapias para el
tratamiento de Hepatitis C crnica, con especial nfasis en los estudios de fase 2 y 3 de
los inhibidores de proteasa NS3 (telaprevir, boceprevir) ambos medicamentos estn
disponibles desde hace aos y se recomiendan para el tratamiento de hepatitis C
genotipo 1.
Inhibidores de Proteasa NS3/4 A.
La inhibicin de proteasa interrumpe el procesamiento postraduccional mediante el
bloqueo cataltico en el sitio NS3 o la prevencin de la interaccin NS3/4A.
Telaprevir.
Es un inhibidor de proteasa NS3.
Estudios de fase 2 para telaprevir en pacientes sin tratamiento previo (PROVE 1)
Estudio desarrollado en Estados Unidos, asignando 250 pacientes al azar, que no hayan
recibido tratamiento previo para Hepatitis C, infeccion por el genotipo 1, se asignaron a
uno de los 4 grupos de tratamieno (A) 12 semanas de telaprevir 750 mg cada 8
horas ms Peg-IFN-a-2a / R seguido de 12 semanas de Peg-IFN-a-2a / R
solo; (B) de 12 semanas de telaprevir 750 mg cada 8 horas ms Peg-IFN-a-2a / R
seguidos por un perodo adicional de 36 semanas de solo Peg-IFN-a-2a / R; (C) de 12
semanas de telaprevir 750 mg cada 8 horas ms Peg-IFN-a-2a / R; y (D) Peg-IFN-a-2a /
R durante 48 semanas (grupo control). La RVR en los grupos con telaprevir se presento
en 81%, 81% y el 59% respectivamente y solo en el 11% del grupo control. La RVS en los
grupos de telaprevir fueron 61%, 67% y 35% respectivamente en el grupo control 41%.
Por lo tanto la adicion de telaprevir al tratamiento estandarizado Peg-IFN-a-2a / R
aumento significativamente las tasas de RVS y permite acortar la duracin del tratamiento
a 24 semanas sin comprometer la RVS.
Los efectos adversos mas comunes atribuibles a telaprevir fueron: erupcin cutnea,
prurito, hemorroides, vomito y diarrea.
PROVE 2.
Es un estudio de fase 2 de seguridad y eficacia de telaprevir, realizado en 323 pacientes
europeos que han recibido tratamiento en infeccin con hepatitis C, genotipo 1. Asignando
4 grupos : (A) telaprevir 750 mg cada 8 horas con Peg-IFN-a-2a / R durante 12 semanas,
16

seguido de solos Peg-IFN-a-2a / R de 12 semanas adicionales; (B) telaprevir

750 mg cada 8 horas con Peg-IFN-a-2a / R durante 12 semanas; (C) telaprevir 750 mg
cada 8 horas con Peg-IFN-a-2a sin ribavirina durante 12 semanas; y (D) SOC Peg-IFN-a2a / R durante 48 semanas (grupo control).
Las tasas de RVR para los 4 grupos fueron 69%, 80%, 50% y 13% respectivamente. Las
tasas de RVS fueron de 69%, 60%, 36% y 46%. Solo la tasa de RVS del grupo A fue
estadsticamente significativa en relacin al grupo control.
Las bajas tasas de RVR y RVS en el grupo C mostraron de manera inequvoca que la
ribavirina es esencial para el xito de la terapia y prevencin de resistencia viral.
El efecto adverso ms comn atribuible a telaprevir fue la erupcin maculopapular
observndose en un 44% tanto PROVE 1 y PROVE 2 mostraron un aumento significativo
de las tasas de RVR y RVS con triple terapia que combina telaprevir con Peg-IFN-a-2a / R
Estudios de fase 2 para pacientes previamente tratados. PROVE 3.
Estudio de fase 2 realizado en 465 pacientes, previamente tratados con infeccin por el
genotipo 1 del VHC realizado en Estados Unidos y Europa. Pacientes que no tuvieron
respuesta a tratamiento previo con Peg-IFN-a-2a o Peg-IFN-a-2b y R. fueron asignados al
azar a 4 grupos de tratamiento (A) telaprevir 750 mg cada 8 horas con Peg-IFN-a-2a / R
durante 12 semanas, seguido de 12 semanas adicionales Peg-IFN-a-2a / R; (B) telaprevir
750 mg cada 8 horas con Peg-IFN-a-2a / R durante 24 semanas, seguido de Peg-IFN-a2a / R por 24 semanas adicionales; (C) telaprevir 750 mg cada 8 horas con Peg-IFN-a-2a
sin R durante 24 semanas; y (D) Peg-IFN-a-2a / R durante 48 semanas ( grupo control).
Se observaron tasas de RVS 51%, 53%, 24% y 14% respectivamente. Las tasas de RVS
fueron significativamente mayores en los 3 grupos con telaprevir en comparacin con el
grupo control. Las tasas de RVS fueron sustancialmente mas altas en pacientes con
recada (69% a 76%) que en pacientes sin respuesta a tratamiento previo (38% a 39%)
uno de los eventos adversos mas frecuentes en los grupos con telaprevir fue la erupcuin
cutnea que se presento en el 51% y fue grave en el 5%
Regmenes de dosificacin de telaprevir.
Un ensayo abierto aleatorizado fase 2, que compara la administracin de telaprevir cada 8
horas, frente a la administracin cada 12 horas con Peg-IFN-a-2a / R o Peg-IFN-a-2b y R
se llevo a cabo en pacientes con hepatitis C genotipo 1 sin tratamiento previo. 161
pacientes fueron asignados al azar a uno de los 4 grupos (A) telaprevir 750mg cada 8
horas con Peg-IFN-a-2a (180mg/semana) ribavirina 1000-1200mg/dia en 40 pacientes.
(B) telaprevir 750mg cada 8 horas con Peg-IFN-a-2b (1.5mg/kg/semana) y ribavirina 8001200mg/da en 42 pacientes. (C) telaprevir 1.125mg cada 12 horas con Peg-IFN-a-2a
(180mg/semana) ribavirina 1000-1200mg/ en 40 pacientes. (D) telaprevir 1.125mg cada
12 horas con Peg-IFN-a-2b (1.5mg/kg/semana) y ribavirina 800-1200mg/da en 39
pacientes. Recibiendo la triple terapia durante 12 semanas seguido de 12 o 36 semanas
de doble terapia sin telaprevir basado en la RVR en la cuarta semana.
Las tasas de RVS fueron de 81% a 85% entre los 4 grupos, la mayora de os pacientes
(68%) requirieron de solo 24 semanas de tratamiento. No hubo diferencia
estadsticamente significativa entre los pacientes que recibieron el rgimen de 8 o 12
horas. El perfil de seguridad fue similar en todos los grupos.
Estudios de fase 3 de telaprevir.
17

ADVANCE.
Fue un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo en pacientes con VHC
genotipo 1 sin tratamiento previo. Que compara la seguridad y eficacia de 2 regimenes de
tratamiento. (A) telaprevir 750mg cada 8 horas con Peg-IFN-a-2a / R durante 8 semans
seguido de 16 semanas adicionales Peg-IFN-a-2a / R. (B) telaprevir en combinacin PegIFN-a-2a / R durante 12 semanas seguido de 12 semanas adicionales de Peg-IFN-a-2a /
R. (C) Peg-IFN-a-2a / Rdurante 48 semanas.
Los pacientes que alcanzaron la respuesta viral rpida extendida (RVRe) definida como
niveles indetectables de RNA del VHC <25Ul/ml en las semanas 4 y 12 de tratamiento,
recibieron un total de 24 semanas de tratamiento, en tanto aquellos que no alcanzaron
una RVRe recibieron tratamiento por 48 semanas.
La RVR fue superior en los grupos de telapreivir 66% y 68% en comparacin con el grupo
control 9%. Las tasas de RVS fueron significativamente mayor en los grupos con
telaprevir 69% y 75% que el grupo control 44% (P<0.0001)
Las tasas de recada fueron menores en los grupos de telaprevir 9%. 9% que en el grupo
control 28%.
Los eventos adversos que ocurren en ms del 25% de los pacientes independientemente
del grupo de tratamiento.
ILUMINAR
Fue un estudio abierto de fase complementaria con 540 pacientes con VHC genotipo 1 sin
tratamiento previo. Fueron tratados durante 12 semanas con una combinacin de
telaprevir 750mg cada 8 horas mas Peg-IFN-a-2a / R (180mg/semana, 1000.1200mg/da)
seguido ya sea por 12 o 36 semanas de Peg-IFN-a-2a / R.
Este estudio fue diseado para confirmar la eficacia de la terapia guiada en la respuesta
viral. De los 540 pacientes 352 (65.2%) alcanzaron una RVRe y 322 fueron asignados en
la semana 20 para continuar Peg-IFN-a-2a / R ya sea por un periodo adicional de 4 o 28
semanas, para una duracin de 24 o 48 semanas.
Las tasas de RVS en pacientes con RVRe que recibieron 24 o 48 semanas de tratamiento
(92% comparado con 87.5%) por lo tanto no hay ningn beneficio en la extensin de la
terapia a 48 semanas.
Acortar la duracin del tratamiento de 48 a 24 semanas debera mejorar el apego
altratamiento y reducir los eventos adversos as como los costos en el tratamiento.
BOCEPREVIR.
Es un inhibidor oral de serina proteasa NS3 del VHC. Estudios de fase 2 y 3 se han
completado y publicado.
Estudio de fase 2 boceprevir para pacientes sin tratamiento previo. SPRINT 1
Un ensayo de fase 2 aleatorizado y controlado de la seguridad y eficacia de la terapia con
boceprevir en pacientes con hepatitis C genotipo 1, sin tratamiento previo, realizado en 2
partes en 595 pacientes.
Parte 1
Parte 2
520 pacientes asignados al azar a uno de los 75 pacientes. Fueron asignados al azar
5 grupos. (A) tratamiento compuesto durante para recibir alguno de los dos grupos de
28 semanas, 4 semanas con Peg-IFN-a-2b / tratamiento. (A) 48 semanas de
R (1.5mg/kg/semana, 800.1400mg) seguido boceprevir y Peg-IFN-a-2b / R. (B) 48
18

de boceprevir mas Peg-IFN-a-2b / R por 24 semanas de boceprevir y Peg-IFN-a-2b /

semanas. (B) 48 semanas de tratamiento, 4 R. con una menor dosis de Ribavirina
semanas Peg-IFN-a-2b / R seguido de la (4000-1000mg/da)
adicion de boceprevir por 44 semanas. (C) 28
semanas con boceprevir mas Peg-IFN-a-2b /
R. (D) 48 semanas de boceprevir y Peg-IFN-a2b / R. (E) 48 semanas de Peg-IFN-a-2b / R
(Grupo control)
Los pacientes de los grupos de boceprevir presentaron tasas ms altas de RVS (A 56%, B
75%) en comparacin con los controles 38%. Las tasas de RVS fueron mayores en el
tratamiento de 48 semanas y la tasa ms alta se logro en el grupo B de la parte 1.
La parte 2 mostro que el rgimen de ribavirina a bajas dosis era inferior y asociado a una
alta tasa de avance viral y una recada similar a los grupos de control.
Estudio de fase 3 boceprevir. SPRINT 2.
Estudio de fase 3 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la
seguridad y eficacia de la terapia combinada de boceprevir mas Peg-IFN-a-2b / R en
pacientes con hepatitis C, genotipo 1 sin tratamiento previo.se asignaron 1097 pacientes
(938 negros) a uno de los 3 grupos de tratamiento. (A) 48 semanas de tratamiento, 4
semanas con Peg-IFN-a-2b / R (1.5mg/kg/semana, 600-1400mg/da) seguido por la
adicion de boceprevir a Peg-IFN-a-2b / R por 44 semanas. (B) 4 semanas de Peg-IFN-a2b / R, seguido de la adiccin de boceprevir a Peg-IFN-a-2b / R durante 24 semanas,
retirando la terapia a las 28 semanas si RNA del VHC se mantiene indetectable entre las
semanas 8 y 24 de tratamiento o continuar 20 semanas con Peg-IFN-a-2b / R para un
total de 48 semanas. (C) 48 semanas de tratamiento 4 semanas de Peg-IFN-a-2b / R
seguido de la adicion de placebo a Peg-IFN-a-2b / R por 44 semanas (grupo control)
Tanto en los pacientes negros y no negro que tenan RNA del VHC indetectables en la
semana 8 y 24 las tasas de RVS fueron sustancialmente mas altos 97% y 96% para los
grupos B y A respectivamente.
Se detecto resistencia boceprevir en solo el 4% en aquellos con disminucin menos a 1
log de la concentracin de RNA del VHC.
La interrupcin por eventos adversos ocurrio en el 16% del grupo control, 12% en el grupo
B y 16% en el grupo A. Los eventos adversos mas comnmente asociados a boceprevir
incluyen anemia, disgeusia (sabor metlico)
Boceprevir en pacientes con tratamiento previo que tuvieron un respuesta parcial o
recada con Peg-IFN-a- / R. RESPONDER.
Fue un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, placebo controlado. Para evaluar la
seguridad y eficacia de boceprevir. El estudio asigno al azar a 403 pacientes con hepatitis
C, genotipos 1 a 3. Asignando a uno de los 3 grupos. (A) Peg-IFN-a-2b / R por 4 semanas
seguido de la adicin de un placebo a Peg-IFN-a-2b / R por 44 semanas (grupo control)
(B) Peg-IFN-a-2b / R mas boceprevir, con interrupcin a las 32 semanas si el RNA del
VHC no se detectaba en la semana 8 o 12, si se detectaba se indican 8 semanas mas con
mismo esquema. (C) 44 semanas de bocprevir mas Peg-IFN-a-2b / R.
Las tasas de RVS fueron significativamente mayores en los grupos que contienen
boceprevir en comparacin con l grupo control 59% en el grupo B y 66% en el grupo C en
comparacin con el 21% del grupo control con un valor de P estadsticamente significativa
19

(p<0.0001) al igual que en los estudios con telaprevir las tasas de RVS variaron segn el
tipo de falla al tratamiento previo, siendo mayor en pacientes con recaida (69%-75% para
los grupos con boceprevir) 29% para el grupo control.
El efecto adverso ms comn asociado a boceprevir fue anemia. La frecuencia de la
interrupcin del tratamiento en los grupos que contenan boceprevir fue del 8%-12% y
2.5% para el grupo control.
Resistencia viral para inhibidores de NS3 (telaprevir y boceprevir)
Las mutaciones que confieren resistencia a telaprevir se han identificado en 4 posiciones
del pptido NS3: V36A/M/L, T54A, R155K/M/S/T y A156S.
La monoterapia con telaprevir en pacientes con infeccin con VHC genotipo 1 produce
una rpida disminucin viral como consecuencia de la supresin de las especies de tipo
natural y rebote viral con en variantes resistentes con R155K/T y A156/T.
La combinacin de telaprevir con Peg-IFN-a-2a impidi el avance de mutaciones
resistentes. La barrera gentica a la resistencia es mayor para el genotipo 1 a y 1b del
VHC.
Mutaciones idnticas confieren resistencia viral a boceprevir, que en un seguimiento a 2
aos se identificaron en 18 de 174 pacientes que no lograron un RVS siendo las
principales V36M, R155K y T54S.
Por lo tanto el factor de riesgo principal para las mutaciones de resistencia es la
imposibilidad de lograr RNA del VHC indetectable. Debido a que las variantes resistentes
presentan resistencia cruzada a ambos inhibidores de NS3 el fallo de uno impide el
tratamiento con el otro.
Inhibidores de proteasa NS3 de segunda generacin.
Estos se estn desarrollando, dos de estos ya han sido presentados a la FDA para su
registro (Sofosbuvir y Simeprevir).
Inhibidores de polimerasa NS5B
Existen 2 clases de inhibidores, inhibidores nuclesidos de polimerasa y inhibidores no
nuclesidos de polimerasa.
Los inhibidores nuclesidos de polimerasa interactan directamente en el sitio cataltico
de NS5B y mediante su inclusin en el alargamiento de RNA del VHC, actuando como
terminadores de la cadena de sntesis del RNA. Los inhibidores no nuclesidos de
polimerasa se unen a sitios fuera del sitio cataltico e inhiben la funcin de NSB5 por el
cambio de la conformacin del sitio activo.
Inhibidores no nuclesidos de polimerasa
Filibuvir, es un inhibidor no nuclesidos de polimerasa potente y especifico para la
polimerasa NS5B. Presenta una adecuada farmacocintica y biodisponibilidad oral por lo
que permite una dosificacin dos veces al da.
En ensayos clnicos de fase 1 y 2 en pacientes con hepatitis C, genotipo 1 sin tratamiento
previo, recibieron tratamiento con filibuvir solo o combinado con Peg-IFN-a-2b/ R a las 4
semanas los niveles de RNA del VHC redujeron significativamente en comparacin con
placebo. Los efectos adversos fueron similares en ambos grupos.

20

Inhibidores de NS5A.
Daclatasvir, es el primero en su clase, es un potente inhibidor administrado una vez al da.
Es un estudio doble ciego en 48 pacientes con hepatitis C genotipo 1, sin tratamiento
previo que fueron aleatorizados 1:1:1:1 para recibir, placebo, declastavir, 3mg, 10mg o
60mg una ves al da combinado con Peg-IFN-a-2a/ R.
El objetivo primario fue ver la proporcin de sujetos con RVRe (RNA del VHC
indetectable < 10UI/ml en las semanas 4 y 12 de tratamiento)
La RVRe se logro en 42%, 83% y 75% de los pacientes que daclatasvir con Peg-IFN-a2a/ R, de los pacientes que usaron solo Peg-IFN-a-2a/ R el 8% alcanzaron RVRe.
Estrategias para prevenir la resistencia a antivirales de accin directa.
La principal estrategia para minimizar la respuesta virolgica a antivirales de accin
directa, es lograr una rpida, sostenida e indetectable concentracin de RNA del VHC.
Esta estrategia requiere de una educacin cuidadosa y el cuidado de pacientes para
garantizar el estricto cumplimiento y control frecuente de la carga viral.
Otras teraputicas antivirales.
IFN pegilado, tambin conocido como IL-29 es un interfern de tipo III que estimula la
regulacin positiva mediada por el receptor de los genes estimulados con IFN ejerciendo
antiviral, similar al IFN a.
Sin embargo el efecto del INF-L1 esta limitada a aquellos tipos de clulas que expresan
su nico receptor lo que podra reducir significativamente el riesgo de citopenias
observadas con el INF a. Se puso a prueba INF-1 en un estudio de tres partes en
pacientes con hepatitis C, genotipo 1.
Parte 1, se evalu como agente nico Peg-IFN-l en 1.5 o 3mg/kg administrado cada 2
semanas o semanalmente durante 4 semanas en pacientes que haban recaido tras
tratamiento previo con Peg-IFN-a.
Parte 2, evaluacin de dosis semanal de INF-l 0.5 a 2.25mg/kg combinado con ribavirina
durante 4 semanas en pacientes con recada.
Parte 3, evaluacin semanalmente Peg-IFN-l 1.5mg/kg con ribavirina durante 4 semanas
en pacientes sin tratamiento previo.
Un total de 56 pacientes: 24 pacientes en la parte 1, 25 en la parte 2 y 7 pacientes en la
parte 3.
La actividad antiviral se observo con todos los grupos que contenan Peg-IFN-l, de los 7
pacientes sin tratamiento previo 29% alcanzaron RVR. El tratamiento fue bien tolerado
con sntomas de gripe minimas y no hubo hematolgicas.
El mas comn de los eventos adversos fueron, fatiga 29%, nauseas 12% y mialgias 11%.
Peg-IFN-l podra resultar preferible porque da un perfil de efectos secundarios mas
tolerable y favorable.
Inhibidores de ciclofilina.
Alisporivir, es un anlogo de ciclosporina sintetico, que inhibe la unin de la protena de la
celula husped ciclofilina A al componente NS5A del complejo de replicacin del VHC.
Por lo tanto alisporivir no induce resistencia viral.
21

En un ensayo de fase 2 que incluye 90 pacientes con hepatitis C, genotipo 1 y 4 fueron

asignados al azar a uno de los 5 grupos: (A) Peg-IFN-a-2a y placebo. (B) Peg-IFN-a-2a/ y
alisporivir 200mg diarios. (C) Peg-IFN-a-2a/ y alisporirvir 600mg al da. (D) Peg-IFN-a-2a/
y alisporivir 1000mg al da. (E) alisporivir 1000mg al da.
En el da 29 de tratamiento el Peg-IFN-a-2a/ mas alisporivir en el grupo B mostro
disminucin de 4.8 log10 del valor inicial de RNA del VHC.
Alisporivir fue en general bien tolerado en combinacin con Peg-IFN-a-2a.
Inhibidores de caspasas.
Un estudio de esacala de dosis fase 2
para evaluar seguridad, tolerabilidad,
farmacocintica y actividad de un inhibidor de caspasas en pacientes con hepatitis C fue
recientemente reportado. En 32 pacientes donde hubo reduccin de los valores de ALT
en quienes recibieron este tratamiento en comparacin con el grupo placebo. 44%
redujeron los niveles de ALT al final del tratamiento con una dosis de 80mg/da.
Vacuna teraputica.
GI-5005 es una vacuna teraputica a base de levadura que contiene NS3 del VHC y
antgenos de la nucleocapside reconocidos por la clulas T CD4 y CD8 de las personas
en quienes desaparece de forma espontanea la infeccin por VHC.
El objetivo de esta vacuna es obtener un antgeno especfico del VHC y las respuestas de
las clulas T CD4 y CD8 para mejorar la capacidad del sistema inmune del husped, al
eliminar los hepatocitos infectados por VHC durante el tratamiento concomitante con otros
antivirales.
Los resultados generales del estudio mostro que GI-5005 con Peg-IFN-a-2a/ R fue bien
tolerada y mejoro la RVS de un 10% a 22% en comparacin con el grupo control.
Inhibidores de metaloproteasas de matriz.
La infeccin por el VHC aumenta la actividad de metaloproteasas lo que puede aumentar
la replicacin del VHC. CTS-1027 es un inhibidor de molcula pequea con potente
accin sobre las metaloproteasas. Implicadas especficamente en la inflamacin y lesin
del tejido.
2.

Telaprevir Twice Daily Is Noninferior to Telaprevir Every 8 Hours for Patients With
Chronic Hepatitis C. Maria Buti. Gastroenterology 2014; 146:744-753.

Telaprevir es un inhibidor de protease NS3/4A combinado con Peg-IFN-a-2a/ R. se

aprob en una dosis de 750 mg cada 8 horas para el tratamiento de infeccion por el VHC,
genotipo 1.
Se plantea este estudio para administrar telaprevir cada 12 horas para coincidir con la
dosis de ribavirina para permitir una dosificacin ms fcil, lo que puede ser beneficioso
para un mejor apego y xito del tratamiento.
Estudios previos de fase 2 ya haban evaluado la administracin de telaprevir 1125mg
cada 12 horas o telaprevir 750mg cada 8 horas en combinacin con Peg-IFN-a-2a / R
Peg-IFN-a-2b / Rdurante 48 semanas. En este estudio la RVS fue similar entre ambos
grupos, con un 80% de pacientes que lograron RVS con ambas dosis.
Pacientes y mtodos.
22

El estudio tuvo una duracin de 2 aos, se reclutaron los pacientes

internacionales. Los pacientes elegidos fueron
Criterios de inclusin
Aquellos con una edad de 18 a 70 aos.
Niveles de RNA del VHC >1000 UI/mL.
Evidencia de infeccin crnica por el VHC
determinada por los niveles de RNA del
VHC 6 meses previos a la seleccin o por
diagnostico histolgico basado en una
biopsia heptica

de 125 sitios

Criterios de exclusin
Los pacientes se excluyeron si tenan
infeccion por VHC de un genotipo distinto
al 1.
Si haban recibido tratamiento pevio para el
VHC
Si
tenan
enfermedad
hepatica
descompensada.
Carcinoma hepatocelular.

Diseo del estudio.

OPTIMIZE, fue un estudio abierto, multicentrico aleatorizado de fase 3. Que compara la
eficacia, seguridad y tolerabilidad de telaprevir 1125mg 2 veces al dia con telaprevir
750mg cada 8 horas cada uno combinado con Peg-IFN-a-2a / R.
El estudio consistio en un periodo de seleccin de aproximadamente 4 semanas, una fase
de tratamiento de 24 a 48 semanas y un periodo de seguimiento de por lo menos 24
semanas.
Objetivos.
Objetivo primario, fue establecer la no inferioridad en RVS12 (definida como los niveles de
RNA del VHC plasma < 25UI/mL 12 semanas despus de la ultima dosis del farmaco) con
la dosificacin de telaprevir cada 12 horas comparado con telaprevir cada 8 horas.
Los objetivos secundarios, fue evaluar el efecto sobre el genotipo IL28B y la fibrosis
hepatica en la respuesta viral, para evaluar la tolerabilidad y seguridad de telaprevir
cuando se administra dos veces al dia o cada 8 horas.
Otro objetivo, la evaluacin de la farmacocintica de telaprevir, el Peg-IFN-a-2a / R para
investigar las relaciones de farmacocintica y farmacodinamia para la seguridad y
eficacia.
Los pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir telaprevir dos veces al dia o cada 8
horas y fueron asignados de acuerdo a la fase de fibrosis hepatica, genotipo IL28B.
La aleatorizacin se realizo en un centro computarizado, asignando un cdigo nico que
dicto la asignacin de tratamiento y el kit de frmaco correspondiente para el paciente.
Todos los pacientes recibieron 12 semanas de tratamiento con telaprevir dos veces al dia
o cada 8 horas. Cada uno en combinacin con Peg-IFN-a-2a / R.
Telaprevir se administro 750mg cada 8 horas o 1125mg cada 12 horas (con una ventana
de tiempo de 10 a 14 horas entre la ingesta de 2 veces al da). La dosis de Peg-IFN-a-2a
23

fue de 180mg/semana y la dosis de Ribavirina fue de 1000mg/da en pacientes con un

peso menor de 75Kg o 1200mg/da en pacientes con un peso >75kg.
A las 12 semanas termino la dosis de telaprevir y los pacientes continuaron tratamiento
con Peg-IFN-a-2a / R. si el paciente alcanzo un RVR la duracin total del tratamiento ser
de 24 semanas si no se alcanzo la duracin total del tratamiento fue de 48 semanas.
Los resultados de RNA del VHC fueron controlados y el tratamiento fue detenido si os
niveles de RNA fueron > 1000UI/mL en la semana 4 o >25UI/mL en las semanas 12, 24,
32 o 40.
Se interrumpi telaprevir de forma permanente para cualquier evento adverso grado 4 o
toxicidad relacionada con telaprevir.
Evaluacin del estudio y mtodos estadsticos.
Las evaluaciones de eficacia se realizaron en sangre, obteniendo muestras para
cuantificacin del RNA del VHC, un da antes de la primera dosis para establecer la lnea
de base, en las semanas 4. 8, 12, 24, 32, 40 y 48 o al momento de la interrupcin y
durante el seguimiento.
La prueba TaqMan del VHC, con un limite inferior de cuantificacin < 25UI/mL.
La poblacin con intencin de tratar, incluyo a todos los pacientes aleatorizados que
recibieron al menos una dosis de telaprevir, independientemente del cumplimiento del
protocolo. Esta fue la poblacin de anlisis de eficacia, incluyendo la evaluacin de no
inferioridad.
Fracaso virolgico, se defini en aquellos pacientes que cumplan una regla de detencin
viral o avance viral. Se realizo el anlisis de la variable principal cuando los pacientes
haban completado 12 semanas de tratamiento.
La evaluacin de no inferioridad se llevo a cabo utilizando un sistema de regresin
logstica que incluyendo el genotipo IL28B, la fase de fibrosis heptica en la lnea de base
y la interaccin con el nivel basal de RNA del VHC como covariables.
La ausencia de inferioridad se confirmo si el lmite inferior del intervalo de confianza 95%
de la diferencia de telaprevir 2 veces al da y cada 8 horas era mayor que -11%. Un
tamao de muestra de 704 pacientes incluyendo 352 pacientes en cada grupo fue
considerado suficiente para demostrar la no inferioridad de telaprevir dos veces al da.
Seguridad y evaluacin de la farmacocintica.
Se tomaron muestras de sangre en la poblacin con intencin de tratar, en las semans 2,
6 y 8 para determinar las concentraciones de telaprevir, Peg-IFN-a-2a / R para la
evaluacin del apego al tratamiento as como de la farmacocintica.
Resultados.
24

un total de 884 pacientes fueron seleccionados, de estos solo 740 fueron aleatorizados y
tratados con telaprevir dos veces al da (n=369) o cada 8 horas (n=371)
El 90% de los pacientes completaron el estudio. La descontinuacin del tratamiento 5%
fue principalmente por prdida durante el seguimiento.
Las caractersticas basales fueron similares entre los grupos de tratamiento.
De los 740 pacientes tratados, 28% tenan avance de fibrosis (metavir F3-F4) en el 14%
haba cirrosis compensada, el 57% tenan genotipo 1a el 29% tiene genotipo IL28B.
La mayora de los pacientes 92% eran blancos, la media de edad fue de 48 aos y la
media de IMC fue de 27 kg/m2. Al inicio del estudio 27% tenia un nivel de RNA del VHC
mayor o igual a 800,000UI/mL.
Las variantes resistentes a telaprevir fueron poco frecuentes (2.4% T54S, 1.5% V36L y
<0.5% V36I/M, I132V o R155K)
Eficacia.
La RVS12 fue 74.3% con telaprevir 2 veces al da y 72.8% con telaprevir cada 8 horas. La
diferencia ajustada en la respuesta entre los grupos fue de 1.5% (IC 95%, -4.9% y el
12.0%) con inferior IC 95% (-4.9%) superior al margen de no inferioridad -11%.
Por lo tanto la no inferioridad de telaprevir dos veces al da en comparacin con cada 8
horas se estableci.
El objetivo secundario de la RVS en la semana 24 se logro en el 74.8% en los pacientes
tratados con telaprevir cada 12 horas y 72.8% en los pacientes con telaprevir cada 8
horas.
Las tasas de recaida fueron similares entre ambos grupos (7.7% y 6.5%)
respectivamente.
La RVS12 por genotipo IL28B fue mayor para los pacientes con genotipo CC que para los
genotipo no CC (90% y 67%) respectivamente P<0.0001.
En los pacientes sin cirrosis las tasas de RVS12 fueron de 78% y 77% para telaprevir dos
veces al dia y cada 8 horas. En pacientes con cirrosis las tasas de RVS12 fueron de 54%
y 49% respectivamente.
En general la RVS12 fue mejor en los pacientes sin cirrosis que en aquellos que tenan
cirrosis.
Las tasas mas altas de RVS12 se observaron en aquellos pacientes sin fibrosis (F0 a F2)
del 90% y 84%. En los pacientes con fibrosis (F3-F4) las tasas de RVS12 fueron de 47% y
39% respectivamente.

25

En cuanto a los genotipos 1a y 1b se mostraron resultados similares resultados en la

RVS12.

La duracin del tratamiento fue determinada

por las tasas de RVR que fueron (69.4% y
67.4%), para los pacientes con tratamiento
durante 24 semanas de tratamiento fueron el
68.4% del total de estos 86.3% que recibieron
telaprevir 2 veces al dia y 85.2% para
telaprevir cada 8 horas.
Los pacientes con cirrosis que lograron RVR fue del 47% para ambos grupos.
Las tasas de RVRe en las semanas 4 y 12 fueron de 66.1% y 63.1% para telaprevir 2
veces al da y cada 8 horas.
El fracaso viral se observo en 38 pacientes (10.3%) y 36 pacientes (9.7%) pacientes
tratados con telaprevir 2 veces al da y cada 8 horas.
Las variantes resistentes al telaprevir, se presento en 54 de 369 pacientes (14.6%) del
grupo de telaprevir dos veces al da y en 62 de 371 pacientes (16.7%) del grupo de
telaprevir cada 8 horas.
Apego al tratamiento.
Los datos fueron obtenidos por el diario electrnico y recuento de comprimidos, teniendo
altas tasas en los grupos de telaprevir dos veces al dia y cada 8 horas (0% y 0.5%) en los
2 grupos.

26

Seguridad.
Durante la fase de tratamiento con telaprevir, ambos grupos tuvieron un perfil de
seguridad similar.
Los eventos adversos mas frecuentes fueron: fatiga, pririto, anemia, nauseas, erupcin
cutnea y cefalea. Que ocurrieron en ms del 25% de los pacientes en ambos grupos de
tratamiento.
Los eventos adversos graves sobre todo anemia fueron reportados en el 8% de los
pacientes tratados con telaprevir dos veces al da y en el 9% de los pacientes con
telaprevir cada 8 horas.
Los eventos adversos que llevaron a la suspensin del tratamiento se produjeron en el
15% y 19% de los pacientes tratados con telaprevir dos veces al da y cada 8 horas,
principalmente debido a erupcin cutnea y prurito.
La incidencia total de anemia fue del 45% para telaprevir dos veces al da y 44% para
telaprevir cada 8 horas.
La incidencia de anemia grado 3 en el grupo de telaprevir dos veces al da fue de 35% y
18% en el grupo de telaprevir cada 8 horas.
Farmacocintica.
Los datos de farmacocintica representan estimaciones derivadas de aproximadamente el
55% de todos los participantes en el estudio.
La exposicin total al telaprevir (medido como el rea bajo la curva en relacin a
concentracin y tiempo de 24 horas) fue similar en todos los grupos de tratamiento. Los
valores fueron similares en todos los pacientes pero ligeramente superior en los pacientes
que lograron RVS12, siendo menor en los pacientes con cirrosis.
Conclusin.
Tanto telaprevir 1125mg dos veces al dia y telaprevir 750mg cada 8 horas. Demostraron
tener altas tasas de RVS12 con una baja incidencia de fracaso virolgico y una seguridad
comparable asi como perfil de tolerabilidad cuando se admnistra combinado con Peg-IFNa-2a / R. los resultados de este estudio apoyan el uso de telaprevir dos veces al dia
independientemente de la etapa de fibrosis o genotipo IL28B, ofreciendo as simplificacin
en la dosificacin en los pacientes infectados por el VHC genotipo 1.
3.

Review article: efficacy and safety of sofosbuvir, a novel, oral nucleotide NS5B
polymerase inhibitor, in treatment on chronic hepatitis C virus infection. R. S. Koff.
Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 478-487.

27

El objetivo del tratamiento en todos los individuos infectados, independientemente de cual

sea de los 6 genotipos ha sido y sigue siendo el logro de una RVS en la que el RNA del
VHC circulante sea indetectable.
Datos suficientes de estudios del 2013 demostraron que una RVS12 mostro una alta
concordancia con RVS24.
Entre el 2001 y 2011 el tratamiento se establecio a base de la combinacin de Peg-IFN-a2a/ R y la duracin del tratamiento se determino por el genotipo, G1 por 48 semanas de
tratamiento con RVS variaron del 40-50%, subtipos G1a apareci ligeramente mas
sensible que G1b. para los G2 y G3 tratamiento combinado por 24 semanas con tasas de
RVS alrededor del 70 y 80% aunque la tolerabilidad era mejor muchos pacientes fueron
intolerantes a peginterferon y ribavirina poduciendoles anemia hemoltica y otros eventos
adversos.
En el 2011 aparece un nuevo estndar de tratamiento para los pacientes con genotipo
1que consiste en un inhibidor de proteasa NS3/4A del VHC (ya sea telaprevir o
boceprevir) en combinacin con peginterferon mas ribavirina aprobado por la FDA.
Los inhibidores de proteasa aumentaron drsticamente la gravedad y la rapidez de la
aparicin de hemolisis y de otros eventos adversos, por lo que la tolerabilidad y seguridad
sigue siendo problema.
Informacin general de Sofosbuvir.
Es un profarmaco anlogo inhibidor de nucletido de uridia de la protena NS5B
polimerasa. En vivo se convierte en un derivado 5trifosfato, que se orienta al sitio
cataltico de NS5B y sirve como un terminador de cadena.
Sofosbuvir puede ser un eficaz agente antiviral en pacientes con tratamiento y mutaciones
preexistentes o nuevas mutaciones de NS3/4A cuando se combina con otras clases de
inhibidores, por lo que no debe de ser utilizado como monoterapia.
No se han identificado interacciones importantes con otros frmacos que contraindiquen
su administracin.
La RVS 12 y RVS24 es hasta del 99% por lo que la recada despus de RVS12 es
extremadamente rara.
Estudios Genotipo 1.
Estudios de fase 2. Estudios a corto plazo (28 das) rango de dosis para el tratamiento
del genotipo 1. Pacientes tratados con sofosbuvir ms peginterferon y ribavirina.
Dosis de 100, 200 y 400mg de sofosbuvir mas peginterferon y ribavirina o peginterferon y
ribavirina ms placebo.

28

La supresin viral en los regmenes que contienen sofosbuvir fue ms rpida en

comparacin con el grupo de placebo. Mutacion de S282T no se identifico resistencia.
Los eventos adversos fueron similares en frecuencia en los regmenes que contenan
sofosbuvir en comparacin con los regmenes que contenan peginterferon ms ribavirina.
Los eventos adversos ms frecuentes fueron: fatiga, nuseas, cefalea, escalofros y
artralgias.
Las tasas de RVS12 en pacientes tratatados con una dosis de 200mg de sofosbuvir
fueron del 90% y del 91% en pacientes tratados con una dosis de 400mg junto con
peginterferon y ribavirina, el grupo de placebo la RVS12 fue del 58%.
Estos resultados apoyan que la dosis de 400mg de sofosbuvir es adecuada para una
mejor RVS12.
ELECTRON. Es un estudio con un numero pequeo de pacientes, que se indico
tratamiento con sofosbuvir mas ribavirina sin peginterferon, durante 12 semanas. A las 4
semanas el RNA del VHC era indetectable en el 100%. La RVS12 y 24 fueron idnticas
de un 84%.
ATOMIC. Tratamiento con sofosbuvir 400mg al da ms peginterferon y ribavirina en
pacientes con VHC genotipo 1, durante 12 o 24 semanas de tratamiento.
Los resultados fueron de una RVS12 en el 89% de los pacientes, observndose que
indicar 12 semanas ms de tratamiento no produce ningn beneficio adicional.
Se estableci tratamiento en pacientes con condiciones desfavorables (ascendencia
afroamericana, IMC alto, baja frecuencia del genotipo IL28B CC, niveles altos de RNA del
VHC y enfermedad heptica avanzada) fueron tratatados con sofosbuvir, ribavirina
basada en el peso (1000-1200mg/ da) o dosis baja 600mg/da durante 24 semanas.
La RVS24 fue del 90% en pacientes con fibrosis heptica, la supresin viral se logro en el
96% a las 4 semanas de tratamiento, sin embargo las tasas de RVS24 en el grupo de
sofosbuvir mas ribavirina fue del 68% y 48% en dosis bajas de ribavirina.
Estas observaciones apoyan el uso de antivirales adicionales a sofosbuvir mas ribavirina
en pacientes con genotipo 1.
Estudios de fase 3.
NEUTRINO, es un estudio abierto multicentrico, en 89% de los pacientes con genotipo 1,
9% genotipo 4 y 2% genotipo 5 o 6. El genotipo 1a fue el predominante.
Los niveles de RNA del VHC se encontraban por arriba de 800,000UI/mL en 82% de los
pacientes, los genotipos IL28B TT y TC se presentaron en 71% el 50% de los pacientes
presentaban elevacin de ALT 1.5 veces por arriba del limite superior y 17% estuvo
presente cirrosis.
29

Todos los pacientes recibieron 400mg de sofosbuvir ms peginterferon y ribavirina en

funcin del peso durante 12 semanas.
La supresin viral rpida fue evidente a las 2 semanas de tratamiento en el 91% de los
pacientes (RNA del VHC indetectable) a las 4 semanas de tratamiento 99%.
Las tasas de RVS 12 fueron del 90% y sin avance viral fue mayor para el genotipo 1a
92% y 82% para el genotipo 1b. En pacientes con cirros del 79%.
En los pacientes con genotipo IL28B no CC tuvieron RVS12 del 87%.
La interrupcin del tratamiento por eventos adversos se presento solo en el 2%. Los
eventos adversos que ocurrieron con mayor frecuencia fuero: fatiga, cefalea, nauseas,
insomnio y anemia.
Estudios de genotipos 2 y 3.
Estudios de fase 2, en un ensayo de fase 2b de sofosbuvir con peginterferon y ribavirina
por 12 semanas en un total de 25 pacientes no cirrticos.
Los de G2 y G3 presentaron niveles indetectables del RNA del VHC a las 4 semanas de
tratamiento, la RVS24 se alcanzo en 23 de los 25 pacientes (92%) no se presento avance
viral o recada.
Estudios de fase 3.
FISION, estudio de fase 3 de no inferioridad. Casi 500 de 527 nuevos pacientes con G y
G3 fueron asignados al azar para recibir tratamiento con 400mg de sofosbuvir mas
ribavirina en funcin del peso durante 12 semanas o peginterferon mas 800mg de
ribavirina durante 24 semanas, con caractersticas basales semejantes entre ambos
grupos.
La supresin viral fue mas rpido en el grupo de sofosbuvir y ribavirina a las 2 semanas
de tratamiento el 92% tenan RNA del VHC indetectable en comparacin con el 32% del
grupo que recibi peginterferon y ribavirina.
La RVS12 fue del 67% en ambos grupos lo que indica la no inferioridad de los dos
regmenes de tratamiento.
Las tasas de RVS12 fueron mas altas para el genotipo 2 97% en los pacientes sin cirrosis
y 91% en pacientes con cirrosis, comparado para el genotipo 3 que fueron del 61% y 34%
respectivamente.
Las tasas de eventos adversos fueron menores en el grupo de sofosbuvir y ribavirina 1%
y en el grupo de peginterferon 11%.
ESTUDIO VALANCE.
Este estudio permiti ampliar el tratamiento en los pacientes con G3 a 24 semanas.
30

Los pacientes con G2 fueron tratados durante 12 semanas y los del G3 fueron tratados
durante 24 semanas.
Las tasas de RVS 12 para el G2 fueron 91% en pacientes no cirrticos y 88% en
pacientes cirrticos, para el G3 fue del 87% y 60%. Los frmacos fueron bien tolerados
durante las 24 semanas y el perfil de seguridad fue consistente con la ribavirina.
Estudios genotipo 4.
NEUTRINO, en este estudio se incluan 28 pacientes con G4, que recibieron tratamiento
con terapia triple durante 12 semanas. La RVS12 fue 96%.
Este grupo de pacientes fueron aleatorizados para recibir sofosbuvir mas ribavirina sin
peginterferon durante 12 o 24 semanas.
En la semana 4 de tratamiento el 98% tenan niveles de RNA del VHC indetectables y el
100% fueron indetectables al final del tratamiento.
Estudios genotipos 5 y 6.
Los datos sobre la eficacia de los regmenes que contienen sofosbuvir en G5 y G6 son
extremadamente limitados.
Sofosbuvir en combinacin con otros antivirales directos.
La combinacin de sofosbuvir con inhibidores de NS5A (daclatasvir o ledipasvir).
Electron, ensayo de fase 2 estudio la combinacin a dosis fija de sofosbuvir 400mg y
90mg de ledipasvir durante 12 semanas ha sido estudiado con o sin ribavirina en un
pequeo nmero de G1 con respuesta nula previa y cirrosis compensada.
Los pacientes tratados con dosis fija mas ribavirina la RVS12 fue del 100%, mientras que
en el grupo sin ribavirina la RVS12 fue del 70%.
Esto indica que la adicin de un inhibidor no nucleosido de NS5B a sofosbuvir junto con
ribavirina permite una RVS12 dl 100% en los pacientes con fibrosis heptica avanzada.
Lonestar, este es u estudio de nmero limitado de tratamientos, en pacientes con G1 sin
cirrosis. Los pacientes recibieron tratamiento durante 8 semanas en combinacin con
ribavirina y el otro grupo sin ribavirina. Un tercer brazo la combinacin sin ribavirina se
administro por 12 semanas.
La RVS12 se logro en el 95% de los pacientes que recibieron la dosis fija de 8 semanas
sin ribavirinia y 100% de los pacientes tratados durante 8 semanas en combinacin con
ribavirina.
Poblaciones especficas.

31

Pacientes postrasplante heptico, la infeccin por el VHC recurre lo que conduce a

cirrosis y reduce la sobrevida en los 5 aos posteriores al trasplante.
El tratamiento previo al trasplante con sofosbuvir y ribavirina durante 48 semanas se
alcanzo RVS12 en el 64% de los 41 pacientes. Las tasas mas bajas de recaida se
observaron en pacientes que haban sido RNA del VHC negativo durante mas de 30 das
previo al trasplante.
La eficacia y seguridad de sofosbuvir ms ribavirina en ausencia de peginterferon se ha
evaluado en pacientes con VIH, coinfectados con VHC G1-3.
En un ensayo abierto no aleatorizado en el que dodos los pacientes presentaban infeccin
por VIH estable con terapia antirretroviral para VIH el 63% de los pacientes presentaba
infeccin por G1.
Los pacientes con G1 fueron tratados con sofosbuvir mas ribavirina durante 24 semanas,
mientras que los del G2 y G3 recibieron la misma combinacin durante 12 semanas, el
tratamiento se completo en el 90% de los pacientes.
En la semana 4 de tratamiento el 96-100% tenan niveles indetectables de RNA del VHC,
la RVS12 fue del 76% para G1, 88% en G2 y 63% en G3. Tasa de RVS12 fueron mayores
en G1a 82% que en G1b 54%. Las tasas de respuesta mas bajas fueron en pacientes con
cirrosis.
Discusin, con estudio en mas 3000 pacientes sofosbuvir es una terapia segura y bien
tolerada, se formula como una tableta de 400mg que se puede dar una vez al da por va
oral.
No se debe utilizar como monoterapia al igual que la mayora de los antivirales de accin
directa, el avanece viral y la resistencia son raras.
Doce semanas de tratamiento con sofosbuvir combinado con ribavirina ser el
estndar de tratamiento para los pacientes con infeccion con G1, para el G3 se
tener adecuada respuesta en un periodo de 24 semanas de tratamiento. Los
estudios que hay hasta la fecha en los G5 y G6 el uso de sofosbuvir no
determinarse con mucha confianza.

nuevo
puede
pocos
puede

Falta profundizar en ms estudios sobre la utilidad en el tratamiento en pacientes con

trasplante heptico.
Hacen falta mas datos sobre eficacia y la seguridad de sofosbuvir en pacientes
coinfectados con VHC/VIH son necesarios para confirmar los primeros resultados
prometedores.

32

PREVENCION.
La prevencin se basa en la reduccin o eliminacin de factores de riesgo para la
transmisin del virus, esto incluye las pruebas adecuadas en sangre y derivados en busca
del genoma del virus, para evitar el periodo de ventana en el cual no se detecten
anticuerpos.
Disminuir el uso de drogas intravenosas en ambientes y con material de riesgo.

PROFILAXIS.
La gran variedad de cuasiespecies y la gran variabilidad del virus de la hepatitis C, no han
permitido hasta la fecha el desarrollo de una vacuna que brinde proteccin, pero se
siguen realizando investigaciones en la bsqueda de esta.
CONCLUSIONES.
Son mas de 170 millones de personas infectadas en el mundo por este virus, por lo que
se hace necesaria la capacidad para el diagnostico y tratamiento de esta infeccin. Desde
el punto de vista de la prevencin se han logrado avances en las ultimas dcadas en la
prevencin de la hepatitis C asociada a transfusiones, esto gracias al desarrollo de
nuevas pruebas inmunoenzimaticas y recientemente pruebas moleculares de tercera
generacin.
Sin embargo la transmisin de la hepatitis C se ha incrementado en personas usuarias de
drogas ilcitas intravenosas lo que constituye un grave problema de salud publica.
Aunado a esto la falta de respuesta al tratamiento viral que se encuentra alrededor del
50% con el tratamiento convencional. Nuevas terapias ya son establecidas con estudios
que avalan la eficacia y seguridad con lo cual se espera que la respuesta al tratamiento
incremente por arriba del 80% incluso acortando el tiempo de tratamiento.

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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS.
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