ARTCULO ESPECIAL

Hepatotoxicidad por Frmacos

Francisco Tejada Cifuentesa

RESUMEN

Correspondencia: Francisco
Tejada Cifuentes, Gerencia
de Atencin Primaria, C/
Dionisio Guardiola n 17,
02001 Albacete, Espaa.
Telf.: 967510825. Correo
electrnico: ftejada@sescam.
jccm.es

El dao heptico causado por medicamentos, drogas de abuso o remedios medicamentosos

(productos de herboristera, etc.) se est convirtiendo en un importante problema de salud
pblica que afecta a los pacientes, mdicos, industria farmacutica y agencias reguladoras.
El dao heptico inducido por drogas es la causa ms comn de muerte por fallo heptico
agudo y representa alrededor del 10% de casos de fallo heptico agudo a nivel mundial.
La hepatotoxicidad por medicamentos es la principal reaccin adversa implicada en el
abandono del desarrollo de futuros medicamentos en la fase preclnica o clnica, denegacin
de registros por parte de las agencias reguladoras, y retirada del mercado o restricciones
de uso despus de ser registrado. La mayor parte de la informacin se obtiene de los datos
referidos a las agencias reguladoras a travs del sistema de notificacin voluntaria (tarjeta
amarilla) y por la informacin aparecida en las revistas mdicas, pero esto probablemente
es slo la punta del iceberg. El reconocimiento y diagnstico de la hepatotoxicidad es a
menudo difcil y largo en el tiempo, debido a la necesidad de excluir numerosas causas
alternativas de dao heptico.
Palabras clave. Toxicidad de Medicamentos, Hepatopatas, Enfermedad Heptica Inducida
por Drogas.

Unidad de Farmacia,
Gerencia de Atencin
Primaria de Albacete
(Espaa).

Recibido el 18 de enero de
2010.
Aceptado para su publicacin
el 30 de marzo de 2010.

ABSTRACT
Drug-induced hepatotoxicity
Liver injury caused by medicines, recreational drugs, or non-standardized medical remedies
(such as herbal products) is becoming a serious public health problem that affects patients,
physicians, the pharmaceutical industry, and government regulators. Drug induced liver injury
is the most common cause of death from acute liver failure and accounts for approximately
10% of cases of acute liver failure worldwide. Hepatotoxicity is the most frequent adverse
drug event leading to abandonment of otherwise promising new drug candidates during the
preclinical or clinical development stage, failure of drugs to obtain marketing authorisation
approval by the regulatory agencies, and recall or restriction of prescription drugs after
initial approval. The bulk of information is derived from the cases reported to the regulatory
agencies by the spontaneous reporting system (yellow card) and those published in medical
journals, but this is very probably only the tip of the iceberg. The recognition and diagnosis
of hepatotoxicity are often difficult and delayed due to the need to exclude more common
competing causes of liver injury.
Key words. Drug Toxicity, Liver Diseases, Drug-Induced Liver Injury.

INTRODUCCIN
El hgado es un rgano que se afecta en numerosos procesos inflamatorios
como infecciones vricas, toxicidad por frmacos y sus metabolitos, metabolopatas, procesos autoinmunes y distintos defectos genticos. En los ltimos aos numerosas publicaciones sugieren que las reacciones adversas
a frmacos son responsables de una mayor proporcin de casos de lesin
heptica de lo que inicialmente se pensaba, constituyendo un desafo para el
mdico de atencin primaria, al que acuden con frecuencia pacientes tratados con varios frmacos que presentan, muchas veces en el curso de revisiones rutinarias, una alteracin en la analtica heptica.
La hepatotoxicidad (HTX) se define como la lesin o dao heptico causado por la exposicin a un medicamento u otros agentes no farmacolgicos.
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Con el trmino reaccin medicamentosa adversa

se designa a la aparicin de efectos deletreos
no intencionales que se producen con dosis farmacolgicas utilizadas con fines profilcticos y teraputicos1. Estas reacciones adversas que afectan
al hgado son ms difciles de definir, por lo que dicho concepto ha sido establecido por reuniones de
consenso e incluye, al menos, una de las siguientes
alteraciones de los anlisis bioqumicos hepticos:
1) aumento de alanino aminotransferasa superior a
dos veces el lmite alto de la normalidad, 2) aumento de la concentracin de bilirrubina directa srica
ms de dos veces el lmite alto de la normalidad,
3) aumento de aspartato aminotransferasa (AST),
fosfatasa alcalina (FA) y la concentracin total de
bilirrubina, siempre que uno de ellos supere ms de
dos veces el lmite alto de la normalidad2.
Los avances cientficos y tecnolgicos conllevan la
mejora del diagnstico y tratamiento de muchas
patologas, pero tambin estn aumentando la incidencia de enfermedades yatrognicas. Dado que
el hgado es el principal rgano implicado en el metabolismo de nutrientes, frmacos y otros xenobiticos potencialmente txicos que deben atravesarlo
antes de alcanzar el torrente sanguneo y otros tejidos, lo hace particularmente susceptible a los fenmenos de toxicidad qumica. Es ms, el nmero
de sustancias ajenas al organismo con actividad
biolgica capaces de inducir enfermedad heptica
es muy amplio, habiendo sido incriminados en la
actualidad ms de 1.100 frmacos en episodios
de hepatotoxicidad, excluyendo drogas de abuso y
remedios de herboristera3. Aunque las reacciones
adversas hepticas (RAH) se consideren relativamente raras en el conjunto de las reacciones adversas (4-10%), tienen una especial trascendencia
clnica debido a su potencial gravedad (hasta un
5% de mortalidad segn las series)4. La hepatotoxicidad representa un problema sanitario de primer
orden en aumento en las ltimas dcadas, dado
que es una de las principales causas de muerte
secundaria a medicamentos y supone la principal
causa de retirada, suspensin de comercializacin
y restriccin de las indicaciones de productos farmacolgicos del mercado farmacutico en Europa
y en Estados Unidos5. Un ejemplo reciente de la importancia de las reacciones adversas hepticas es
el caso de la troglitazona, nuevo antidiabtico oral
que fue retirado del mercado a los tres aos de su
comercializacin debido a casos de lesin heptica
severa con resultado de transplante heptico e incluso muerte en algunos pacientes. Otros ejemplos
de frmacos retirados recientemente del mercado
por su potencial hepatotxico son ebrotidina, tolcapona, nefazodona, tetrabamato, nimesulida, trovafloxacino y lumiracoxib.
EPIDEMIOLOGA
A pesar de que la informacin epidemiolgica sobre el efecto txico de los frmacos en el hgado
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es escasa y fragmentaria, se sabe que la incidencia de HTX est aumentando de forma paralela a
la introduccin de nuevos agentes en el mercado,
al aumento de la esperanza de vida, la polimedicacin y al uso cada vez ms extendido de productos herbales. El desconocimiento de la incidencia
real de esta patologa es debido a varias causas6.
En primer lugar, la mayora de los datos disponibles
hoy da son de naturaleza retrospectiva y derivan
de las observaciones de casos aislados o de series
publicadas en la literatura, de la comunicacin espontnea de incidencias a las agencias estatales de
farmacovigilancia y de alguna informacin adicional
obtenida de programas de vigilancia postcomercializacin o de monitorizacin de poblaciones especficas. En segundo lugar, existe una infranotificacin de casos por parte del personal sanitario en
probable relacin con el bajo ndice de sospecha
por parte del personal facultativo; y finalmente hay
que tener en cuenta que, al no disponer de marcadores especficos de hepatotoxicidad, obtener
un diagnstico etiolgico de certeza puede llegar
a ser sumamente difcil. Todo lo expuesto explica
que la notificacin de casos de HTX no supere en
la prctica el 10% de las que realmente acontecen.
Un estudio prospectivo poblacional de incidencia
de HTX publicado en los ltimos aos, realizado
en una regin francesa, analiza casos de dao heptico secundario a frmacos durante un periodo de
tres aos7. Recoge una tasa de incidencia anual de
13,9 casos 2,4 DE de HTX por cien mil habitantes,
con una incidencia estandarizada global de 80 casos por milln de habitantes y ao, de los cuales el
12 % precisaron hospitalizacin y el 6% fallecieron.
Los autores del estudio extrapolaron dichos resultados al resto de la poblacin francesa, calculando
una incidencia de 8.000 casos de hepatotoxicidad
nuevos al ao, entre los cuales habra 500 fallecimientos por dicho motivo. Es importante sealar
que estos resultados suponan un nmero de casos
de HTX 16 veces mayor de los que se notifican a
las autoridades sanitarias francesas, corroborando
la existencia del problema de la infranotificacin
previamente expuesto.
En Espaa, Ibez y cols. realizaron un estudio
prospectivo en Catalua, cuyo resultado obtuvo una
incidencia de 7,4 casos de enfermedad heptica
aguda severa secundaria a frmacos por milln de
habitantes y ao, con una mortalidad de 0,8 por milln y ao8. A diferencia de este estudio, la incidencia
calculada por otro grupo en Mlaga fue mayor, resultando una incidencia anual cruda del 34,2 10,7
casos por milln y una incidencia de enfermedad
heptica seria del 16,6 6,7 casos por milln de
habitantes y ao. La razn por la que dicha incidencia sigue siendo menor que la hallada en Francia
probablemente responde a que en el estudio local
slo se incluyeron los pacientes del centro hospitalario, sin contar los casos estudiados y seguidos en
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atencin primaria y los pacientes peditricos. Por

ltimo, un estudio de casos y controles poblacional
retrospectivo, realizado utilizando una base de datos britnica, estim una incidencia de enfermedad
heptica seria idioptica, posiblemente relacionada
con frmacos, de 2,4 casos por 100.000 habitantes
y ao9. Se calcula que la HTX supone entre 1/600 a
1/3.500 de todos los ingresos hospitalarios y se estima que los frmacos son responsables del 2-5%
de los casos de ictericia que ingresan en un hospital, de aproximadamente un 10% de los casos de
hepatitis aguda y de un 7-20% de los casos de insuficiencia heptica fulminante10.
En Espaa la hepatitis txica constituye el 14% de
los casos de lesin heptica que ingresan en un
hospital (valorada como elevacin de transaminasas por encima de 400 UI/dl). Otro dato importante
es que los frmacos han alcanzado el primer puesto como causa de fallo heptico fulminante (FHF)
tanto en Estados Unidos como en Europa12. Un estudio prospectivo multicntrico del grupo cooperativo Acute Liver Failure Study Group (ALFSG), que
valora los ingresos consecutivos de pacientes con
fracaso heptico agudo en 17 hospitales de Estados Unidos, seala los medicamentos (incluyendo
los casos de intoxicacin por paracetamol: 39%)
como la causa ms frecuente de fallo heptico agudo, superando incluso a las producidas por los virus
de hepatitis A y B11. El porcentaje de casos de fallo
heptico fulminante secundario a hepatotoxicidad
de tipo idiosincrsico vara de un 7% a un 16% segn estudios realizados en distintos pases13. No obstante, todava una proporcin sustancial de casos
de insuficiencia heptica aguda grave permanecen
sin clasificar tras una evaluacin exhaustiva. La
deteccin de aductos paracetamol-protena (marcador subrogado de HTX) en un 19% de este tipo
de pacientes ha arrojado nuevas evidencias sobre
la responsabilidad de los frmacos en, al menos,
una parte de los casos de fallo heptico idioptico.
Aunque es importante tener presente que cualquier frmaco o sustancia ajena al organismo puede
ser susceptible de provocar lesin heptica, existe
una gran variabilidad en el potencial hepatotxico
de los distintos medicamentos. Dicho potencial
lesivo o frecuencia con la que un agente medicinal
induce toxicidad heptica es tambin desconocido
en la prctica, ya que, aunque para ciertos medicamentos pueda calcularse con relativa precisin el
nmero de casos de dao heptico (numerador),
es imposible determinar el total de sujetos expuestos (denominador). La mayora de las estimaciones
sitan la prevalencia de las reacciones adversas
hepticas idiosincrsicas entre 1/10000 a 1/100000
exposiciones para la mayora de los frmacos. En la
actualidad, los frmacos comercializados que presentan mayor prevalencia de hepatotoxicidad (alrededor de un 1%) son la isoniazida, la clorpromacina
y la tacrina14.
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Adems de lo expuesto, la frecuencia de los frmacos imputados en eventos de toxicidad heptica

cambia en el tiempo y de unos pases a otros. En
los aos 60 la causa ms frecuente de ictericia producida por frmacos era la clorpromacina, siendo
sustituida por el halotano en la dcada de los 708010. Estos frmacos han sido sustituidos hoy da
por otros con menor potencial hepatotxico, pero
mayor nmero de prescripciones, por lo que en la
actualidad los grupos farmacolgicos ms frecuentemente incriminados en la aparicin de reacciones
hepatotxicas idiosincrsicas son los anti-infecciosos, incluyendo los antituberculosos, los frmacos
del sistema nervioso central y los msculoesquelticos8,11. En cuanto a la diferencia geogrfica, el paracetamol es el frmaco que con mayor frecuencia es
imputado como causa de HTX en el Reino Unido y
en Estados Unidos11,12. En cambio, en nuestro mbito el frmaco que de forma independiente produce
mayor nmero de casos de HTX es el antibitico
amoxicilina-cido clavulnico (14 % de todos los
casos incluidos en un registro de hepatotoxicidad)15.
Por ltimo, otras sustancias que estn ganando importancia en las reacciones hepatotxicas son las
drogas de abuso como la cocana, el xtasis y los
derivados anfetamnicos, los productos herbales y
los excipientes de las formulaciones de los frmacos.
ETIOPATOGENIA
Existen dos tipos de hepatotoxicidad: intrnseca e
idiosincrsica. La HTX intrnseca, o dosis dependiente, es predecible y reproducible y ocurre con
una minora de frmacos. Mientras algunas de estas
hepatotoxinas actan directamente sobre el hepatocito, otras lo hacen a travs de un compuesto txico generado durante su metabolismo cuyo ejemplo ms caracterstico es el paracetamol. Otros
ejemplos de hepatotoxicidad intrnseca son los producidos por el cido acetilsaliclico, la intoxicacin
por setas (amanita phaloides) y las alteraciones
hepticas producidas por productos industriales
como el tetracloruro de carbono. La HTX idiosincrsica, en cambio, ocurre de modo impredecible,
no se relaciona con la dosis y no es reproducible
en animales de experimentacin. Esta ltima a su
vez se divide en idiosincrasia metablica e inmunoalrgica16.
El metabolismo de los frmacos en el hgado se
produce fundamentalmente en dos fases (figura 1).
Las reacciones de fase I consisten en reacciones
de oxidacin y reduccin que modifican o crean
nuevos grupos funcionales, as como reacciones de
hidrlisis que rompen los enlaces steres y amidas
y liberan tambin nuevos grupos funcionales. Estos
cambios se siguen de un aumento de la hidrosolubilidad de los metabolitos, lo cual facilita su excrecin biliar y urinaria. Las reacciones de fase II son
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Figura 1. Metabolismo de frmacos en el hgado.

reacciones de conjugacin en las que el frmaco o

un metabolito derivado del mismo se acoplan con
substratos endgenos como el cido glucurnico,
actico o sulfrico, que nuevamente generan metabolitos ms solubles en medios hdricos facilitando de esta forma su excrecin. La mayora de los
mecanismos celulares implicados en la lesin heptica txica idiosincrsica siguen siendo desconocidos. La hiptesis ms plausible es la generacin
de metabolitos reactivos durante las reacciones de
biotransformacin heptica de fase I controladas
por el citocromo P-450 (CYP450), un conjunto de
enzimas microsomales bajo control gentico. La
ausencia de un determinado CYP o la presencia
de polimorfismo en uno o varios CYP determinara
bien la inactivacin del compuesto original (txico) o bien la formacin de metabolitos aberrantes
(idiosincrasia metablica)17. El resultado de ste
proceso es la presencia intracelular de radicales libres o compuestos electroflicos que depleccionan
el glutation de las clulas, se unen covalentemente
a protenas, lpidos o cidos nuclicos o inducen
peroxidacin lipdica. La lesin citotxica culmina
en la muerte celular por necrosis o apoptosis. La
necrosis es consecuencia directa de la peroxidacin
de los lpidos de membrana, dando lugar a la rotura
celular y a la salida de componentes citoslicos al
espacio extracelular. La apoptosis en cambio se
caracteriza por la condensacin progresiva de la
cromatina nuclear, descrita sobre todo en relacin
con la toxicidad por cidos biliares y mediada por
un mecanismo dependiente de Fas (protena receptora de la familiar de receptores del factor de necrosis tumoral alfa). El exceso de cidos biliares en el
citosol heptico ocasiona una traslocacin del Fas
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citoslico a la membrana, unindose a su ligando

fisiolgico (FasL), lo cual desencadena la cascada
de caspasas que culmina en la apoptosis celular.
Sin embargo, el efecto citotxico tambin puede ser
secundario al estrs oxidativo que se genera durante el metabolismo de las toxinas. En situacin de
estrs oxidativo se produce una deplecin de ATP,
la oxidacin de grupos sulfhidrilo de las protenas,
trastornos en la hemostasis inica y un aumento
sostenido en la concentracin intracelular de Ca++.
Todo esto conduce en ltima instancia a la prdida
de la integridad celular18. En una minora de casos
el metabolito reactivo presumiblemente forma aductos con protenas o con el propio enzima microsomal que lo ha generado, comportndose como
un neoantageno. Estos neoantgenos, formados a
nivel del citosol, migran hacia la membrana celular
bien va vesicular o unindose a molculas HLA de
membrana, desde donde estimulan la respuesta
inmune celular y humoral dirigida contra las clulas hepticas originando as las reacciones idiosincrsicas inmunoalrgicas o por hipersensibilidad18.
En raras ocasiones la hepatotoxicidad idiosincrsica sobreviene por un fallo genticamente condicionado en los sistemas enzimticos de detoxificacin
(reacciones de fase II) encargados de neutralizar
los metabolitos reactivos, los cuales pueden dar lugar a determinados sndromes como la colestasis,
al inhibir transportadores especficos de la bilis, o
a la esteatosis microvesicular y esteatohepatitis al
alterar la -oxidacin mitocondrial. En resumen, los
mecanismos de hepatotoxicidad incluyen la necrosis celular por peroxidacin lipdica, la apoptosis, el
estrs oxidativo, la formacin de metabolitos reactivos que pueden llevar a reacciones inmunolgicas
o autoinmunes, y las alteraciones de la funcin mitocondrial (figura 2).
FACTORES DE RIESGO
La susceptibilidad individual al dao heptico farmacolgico depende de factores tanto genticos
como adquiridos. Dichos factores actuaran presumiblemente mediante la induccin o inhibicin del
CYP, o mediante la interferencia con los sistemas
enzimticos detoxificadores. Los factores de riesgo comnmente relacionados con las reacciones
adversas hepticas son los factores genticos, la
edad, el sexo, los factores metablicos y hormonales, el consumo de alcohol, el uso concomitante de
otros medicamentos y la presencia de determinadas enfermedades subyacentes.
Factores genticos. La variabilidad gentica es
posiblemente el factor de riesgo ms importante en
hepatotoxicidad, ya que el polimorfismo gentico
tiene una fuerte influencia en el metabolismo de los
medicamentos y sustancias ajenas al organismo19.
Los factores genticos determinan no slo la actividad de las vas de metabolizacin de frmacos
y otras sustancias xenobiticas, sino tambin la
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Figura 2. Esquema de los principales mecanismos patognicos

implicados en el desarrollo de alteraciones hepatotxicas.

efectividad de los factores protectores del husped

como los antioxidantes y la regulacin de la respuesta inmunolgica. Los ejemplos documentados
de HTX relacionados con una predisposicin familiar son escasos e involucran al halotano y la fenitoina20. Adems, las alteraciones mitocondriales hereditarias representan un factor de riesgo para las
RAH debidas a cido valproico21. La existencia de
polimorfismos genticos del complejo enzimtico
citocromo P-450 y de otras enzimas hepticas provoca una variabilidad individual en el metabolismo
de los medicamentos que puede favorecer o producir reacciones de hepatotoxicidad. El ejemplo ms
caracterstico es la asociacin entre el dficit de

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CYP2D6 y la HTX secundaria a perhexilina. Tambin se ha observado una asociacin entre el dficit
de CYP2C19 con la HTX secundaria al tetrabamato, combinacin de febarbamato, difebarbamato y
fenobarbital, y la producida por la troglitazona o el
polimorfismo del CYP2E1 y la HTX por frmacos
antituberculosos. La disminucin de la capacidad
de acetilacin debido a la reduccin del N-acetil
transferasa tipo 2 (NAT2) o acetiladores lentos se
ha incriminado en la toxicidad por sulfonamidas, hidralacina o isoniazida. Por ltimo, se ha relacionado la reduccin de la capacidad de glucuronizacin
en pacientes con sndrome de Gilbert y la toxicidad
por irinotecan22. Actualmente existe controversia
respecto a si variaciones genticas en molculas
del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA
II) determinaran cierta predisposicin a las RAH
debido al papel que desempean en la respuesta
inmunolgica. Sin embargo, s se ha observado
una influencia gentica del HLA II en la expresin
bioqumica de la lesin heptica colestsica o mixta (relacin directa con los alelos HLA-DRB1*15 y
HLA DQB1*06 e inversa con la expresin de los
alelos DRB1*07 y DQB1*02), lo cual explicara la
posibilidad de producir distintos tipos de lesin por
un mismo frmaco. Adems, dichos hallazgos sugieren que una parte importante de casos de HTX
de tipo colestsico/mixto podra tener un origen
inmunoalrgico determinado genticamente. Finalmente, parece existir una mayor predisposicin de
RAH en los individuos con antecedentes familiares
de hepatotoxicidad inmunoalrgica y en pacientes
con antecedentes personales de atopia, aunque
dichas afirmaciones estn pendientes de comprobacin.
Edad. La afirmacin sobre el aumento de la incidencia de HTX con la edad est siendo cuestionada en los ltimos aos. Esta predisposicin parece
ms evidente para frmacos como la isoniazida, el
halotano o la nitrofurantona y parece ser debido a
un conjunto de eventos como una capacidad metablica reducida, cambios en el flujo sanguneo
heptico y en la respuesta inmune tisular, la disminucin del aclaramiento renal y la polimedicacin a
la que estn expuestos. Sin embargo, la toxicidad
heptica inducida por aspirina (sndrome de Reye)
y el cido valprico son ms frecuentes en la edad
infantil23. Por otro lado, la edad no solo influye en
la incidencia de reacciones adversas sino tambin
en el pronstico de las mismas, como ocurre en el
caso de la intoxicacin por paracetamol en la que
la edad mayor de 40 aos se ha identificado como
factor de riesgo independiente para el desarrollo de
fallo heptico fulminante y mortalidad.

Figura 3. Algoritmo diagnstico en la valoracin paso a paso

de los casos de enfermedad heptica con sospecha de hepatotoxicidad (Andrade et al).
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Sexo. Clsicamente se ha atribuido un mayor riesgo de hepatotoxicidad en el sexo femenino, fundamentalmente en algunas variedades como la hepa181

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titis crnica o la toxicidad producida por determinados frmacos como el halotano, la alfa-metildopa,
la tetraciclina, la nitrofurantona y el diclofenaco.
En cambio, la hepatotoxicidad por azatioprina parece ser ms frecuente en el sexo masculino11. Sin
embargo, una publicacin reciente no demuestra
diferencias significativas en la incidencia de hepatotoxicidad entre ambos sexos, exceptuando un
predominio del sexo masculino en edades avanzadas y una mayor frecuencia del sexo femenino en
pacientes con fallo heptico fulminante24.
Factores metablicos y hormonales. Algunos
factores metablicos y hormonales como la obesidad, la desnutricin, la gestacin y el hipertiroidismo incrementan el riesgo de toxicidad heptica por
algunos frmacos2. Ejemplo de lo expuesto es el
aumento del riesgo de HTX secundaria a halotano
y metotrexato en pacientes obesos y/o con otros
factores relacionados con la patogenia de la esteatohepatitis no alcohlica. En cambio, la malnutricin
aumenta el riesgo de intoxicacin por paracetamol
en probable relacin con la deplecin de glutatin.
Alcohol. El consumo de alcohol incrementa el potencial hepatotxico de medicamentos como el metrotexato, la isoniazida, el halotano, la cocana y el
paracetamol, El mecanismo es complejo y podra
combinar la induccin de la isoforma CYP2E1, involucrada en el metabolismo de estas sustancias,
el agotamiento intracelular de glutatin (resultado
de la inhibicin directa de su sntesis) y la malnutricin que suele acompaar al alcoholismo crnico.
Frmacos. Las interacciones entre frmacos pueden predisponer a la hepatotoxicidad, tanto por
induccin de determinados isoenzimas del CYP,
aumentando as la tasa de produccin de metabolitos reactivos, como por inhibicin del mismo. Este
hecho est bien ilustrado por el mayor potencial
hepatotxico de la asociacin de isoniazida con rifampicina que el de isoniazida sola. A la inversa, la
inhibicin microsomal del metabolismo estrognico
puede precipitar la aparicin de colestasis. Es ms,
un estudio poblacional de casos-control demostr
que la combinacin de dos o ms frmacos con potencial hepatotxico aumentaba el riesgo de hepatotoxicidad por un factor de 69.
Enfermedades asociadas. La presencia de determinadas enfermedades asociadas puede aumentar
el riesgo de HTX por algunos medicamentos. Por
ejemplo, los pacientes con infeccin por virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) son ms susceptibles al efecto txico del timetroprim-sulfametoxazol
y las sulfonamidas. De igual modo, los pacientes
con artritis reumatoide presentan un riesgo mayor
de toxicidad heptica por cido acetilsaliclico y
estn ms predispuestos a la hepatotoxicidad con
salazopirina que los aquejados de enfermedad in182

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flamatoria intestinal25. En general, la presencia de

enfermedad heptica subyacente no parece ser un
factor de riesgo de HTX, excepto para determinadas situaciones especficas como el metrotexato en
la hepatopata alcohlica, el tratamiento con antirretrovirales y antituberculosos en pacientes VIH
coinfectados con los virus de hepatitis B y/o C, la
administracin de rifampicina como tratamiento
del prurito en la cirrosis biliar primaria (resultados
contradictorios en los ltimos estudios realizados),
el ibuprofeno en los pacientes con hepatitis crnica C o el mayor riesgo de desarrollar una enfermedad venooclusiva heptica secundaria al tratamiento mieloablativo en estos mismos pacientes26.
Independientemente de las situaciones concretas
descritas, el uso de frmacos con potencial hepatotxico y la posibilidad de un mayor riesgo de HTX
en pacientes con enfermedad heptica subyacente
sigue siendo un tema controvertido. En cualquier
caso, un episodio de hepatotoxicidad ser de mayor gravedad en un paciente con enfermedad heptica de base, fundamentalmente cuando existe una
disminucin de la reserva funcional heptica.
Dosis. Algunos frmacos producen hepatotoxicidad dependiendo de la dosis administrada. En estos casos, cuanto mayor es la dosis mayor es el
riesgo de sufrir hepatotoxicidad. El paracetamol es
un ejemplo conocido de hepatotoxicidad en dosis
suprateraputicas o en pacientes susceptibles. En
este tipo de frmacos el efecto hepatotxico es dosis dependiente y, por tanto, se puede plantear una
reduccin de la dosis del frmaco sin suspenderlo
totalmente. En la tabla 1 se indican algunos de estos frmacos en los que la aparicin de una lesin
heptica se ha asociado a la dosis administrada.
TIPOS DE LESIN HEPATOTXICA
Aunque el hepatocito es la clula diana habitual del
efecto txico de los medicamentos sobre el hgado
y la hepatitis aguda ictrica o anictrica la forma de
presentacin ms frecuente de la hepatotoxicidad
(90% de los casos), cualquier clula parenquimatosa o no parenquimatosa del hgado puede resultar
daada de forma aislada o combinada, pudiendo
simular cualquier tipo de enfermedad heptica conocida. Por lo tanto, el tipo de lesin va a depender
fundamentalmente de la clula heptica predominantemente afectada6:
- La lesin de los hepatocitos puede producir
hepatitis aguda o crnica, esteatosis, hepatitis
colestsica, cirrosis, hepatitis granulomatosa o
tumores.
- El dao de los colangiocitos desembocara en la
aparicin de colangitis aguda o crnica, o ms
raramente colangitis esclerosante.
- La toxicidad sobre las clulas endoteliales podra
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ser causa de enfermedad venooclusiva heptica, peliosis heptica, sndrome de Budd-Chiari o

incluso del desarrollo de un angiosarcoma.
- El ataque de las clulas estrelladas (clulas de
Ito) puede causar fibrosis heptica.
A. Lesin heptica aguda
Las lesiones hepticas agudas se definen como
las alteraciones con evolucin menor de 3 meses.
A pesar de que la histologa heptica es la herramienta ms apropiada para la definicin del patrn
de lesin heptica, desde un punto de vista prctico
y debido a que en muchas ocasiones no se dispone
de esta informacin, el panel de expertos del Grupo Internacional de Consenso propuso no slo una
serie de definiciones con el fin de unificar el lenguaje de las reacciones adversas hepticas sino tambin la clasificacin del tipo de dao heptico sobre
la base de criterios de laboratorio en ausencia de
biopsia heptica como se describe a continuacin2:

evolucin es la continuacin del tratamiento

tras el desarrollo de ictericia. La recuperacin
suele darse de 1-3 meses tras la suspensin
del tratamiento.
2. La lesin colestsica se manifiesta por un incremento aislado de Fosfatasa Alcalina (FA) mayor
del doble del lmite superior de la normalidad o
una relacin entre Alanina aminotransferasa/
Fosfatasa Alcalina (ALT/FA) menor de 2. Dicho
tipo de lesin puede ser de dos tipos:

1. La lesin hepatocelular (citoltica, citotxica) se

caracteriza por un incremento aislado de ALT
mayor del doble del lmite superior de la normalidad o una relacin entre ALT/FA expresada
en mltiplos del lmite superior de la normalidad
mayor de 5. Los sntomas suelen ser inespecficos, simulando generalmente una hepatitis
viral aguda. Es la forma de HTX ms frecuente y puede ser debida tanto a un mecanismo
intrnseco (paracetamol), como idiosincrsico.
La biopsia heptica suele mostrar grados variables de inflamacin y necrosis de predominio
centrolobulillar. En ocasiones puede derivar en
una hepatitis aguda fulminante con una mortalidad sin transplante heptico cercana al 90%.
El factor pronstico ms importante para dicha

Colestasis blanda, pura o canalicular

(bland cholestasis): este tipo de lesin es
poco frecuente y se caracteriza por la aparicin de ictericia y prurito con transaminasas normales o mnimamente alteradas en
ausencia de signos de hipersensibilidad. La
biopsia heptica muestra colestasis hepatocitaria y canalculos biliares dilatados con
trombos de bilis, pero sin evidencia de necrosis o inflamacin. El pronstico de este
tipo de lesin es bueno, siguindose de una
recuperacin completa y sin secuelas. Los
medicamentos asociados a esta clase de
alteraciones son los esteroides sexuales, la
citarabina y la azatioprina.

Hepatitis aguda colestsica o variedad

hepatocanalicular: se manifiesta clnicamente por un cuadro de dolor a nivel del
hipocondrio derecho que puede simular
una patologa de la va biliar extraheptica, acompandose frecuentemente de
manifestaciones de hipersensibilidad. Los
hallazgos histolgicos incluyen inflamacin
portal y ductal, y necrosis hepatocitaria,
junto a colestasis prominente de predominio centrolobulillar. La evolucin natural de

Frmaco

Efecto dosis dependiente

Amiodarona
Anticonceptivos orales
Bromfenaco
Ciclofosfamida
Ciclosporina
Cocana
Metotrexato
Niacina
Paracetamol

Dosis acumulada: esteatohepatitis

Dosis acumulada: asociacin con adenomas hepticos
Dosis acumulada: necrosis de hepatocitos
Dosis altas: necrosis de hepatocitos
Dosis altas: lesin colestsica
Dosis altas: necrosis isqumica
Dosis altas o acumulada: necrosis de hepatocitos, fibrogenesis
Dosis altas: necrosis isqumica
Sobredosis: necrosis de hepatocitos, apoptosis

Tabla 1. Frmacos en los que la aparicin de una lesin heptica se ha asociado a la dosis administrada.

REV CLN MED FAM 2010; 3 (3): 177-191

183

ARTCULO ESPECIAL

este cuadro es la resolucin espontnea a

los 3 meses de la suspensin del frmaco,
aunque ocasionalmente puede cronificarse
debido a la destruccin de los conductillos
biliares, conocido como ductopenia o sndrome de la desaparicin de conductos biliares (vanishing bile duct sndrome). Entre los frmacos que han sido involucrados
con este tipo de lesin los ms destacados
son la amoxicilina-clavulnico, los antibiticos macrlidos y las fenotiazinas.
3. La lesin hepatocelular/colestsica mixta se
asocia al aumento de ALT y FA mayor del doble
del lmite superior de la normalidad y una relacin entre ALT/FA entre 2 y 5. Las manifestaciones clnico-patolgicas incluyen datos tanto de
lesin hepatocelular como colestsica e incluye
tambin en este grupo las lesiones granulomatosas. Se asocia frecuentemente a sntomas
de hipersensibilidad y el pronstico es generalmente bueno.
Dicha clasificacin es aplicable nicamente a sndromes de toxicidad heptica aguda (menos de tres
meses de evolucin) y tiene una correspondencia
aproximada con la lesin hepatocelular, colestasis
canalicular y hepatocanalicular respectivamente.
B. Lesin heptica crnica
Las RAH se definen como crnicas cuando las
anormalidades bioqumicas persisten ms all de
tres meses. La persistencia del dao heptico puede ser debida a una exposicin prolongada al producto responsable o bien a la secuela de un dao
agudo. A pesar de que clsicamente los frmacos
se han considerado responsables de menos de un
1% de los casos de afectacin heptica crnica y
cirrosis, estudios recientes demuestran que esta
cifra es mayor. Las lesiones crnicas pueden ser
necroinflamatorias (hepatitis crnica activa similar
a la autoinmune), colestsicas, esteatsicas, por
fosfolipidosis, fibrosis heptica y cirrosis, lesiones
vasculares, granulomatosas o neoplsicas.
En la tabla 2 se exponen los distintos tipos de dao
heptico segn el tipo de clula afectada y los frmacos que con mayor frecuencia lo producen.
MANIFESTACIONES CLNICO-PATOLGICAS
Debido a la enorme variedad de sndromes producidos por las RAH, la expresin clnico-patolgica
de las lesiones es extraordinariamente variada, pudiendo causar desde alteraciones asintomticas y
reversibles de las enzimas hepticas hasta necrosis
heptica masiva e insuficiencia heptica fulminan184

Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.

te14. La mayora de las reacciones hepatotxicas

cursan de forma asintomtica o con sntomas inespecficos, por lo que se descubren habitualmente
mediante la aparicin de una elevacin de los niveles de transaminasas (ALT y AST) o de las enzimas
de colestasis (GGT y FA) en la analtica sangunea.
Los sntomas ms frecuentes, cuando aparecen,
son la astenia, la hiporexia, el malestar general, molestias a nivel del hipocondrio derecho y la ictericia.
Otros sntomas y signos como la fiebre, el exantema cutneo y la eosinofilia en sangre perifrica son
datos sugestivos de inmunoalergia que aparecen
en un 20-25% e los casos de HTX8. El incremento
bioqumico aislado de la enzima heptica gammaglutamil transpeptidasa es la reaccin heptica a
frmacos ms frecuente y traduce un fenmeno de
induccin enzimtica microsomal sin repercusin
patolgica. Este hallazgo es especialmente comn
con la medicacin antiepilptica (difenilhidantona y
fenobarbital), pero muchos otros frmacos como la
rifampicina y las benzodiazepinas pueden tambin
causarla. En cambio, el aumento de transaminasas
se produce por muerte de los hepatocitos y es una
medida semicuantitativa sensible de lesin heptica.
Como se ha descrito previamente, el panel de expertos del Grupo Internacional de Consenso defini el dao heptico como la elevacin de la ALT
o bilirrubina total al doble del lmite superior a la
normalidad, o la elevacin combinada de AST, FA
o bilirrubina total, siempre que una de ellas supere
el doble del lmite superior a la normalidad2. Como
regla general, niveles 3 veces mayores al lmite superior de la normalidad son considerados como una
seal sensible, aunque poco especfica, de dao
heptico significativo dado que dicho grado de elevacin slo se da en un 0.2-1% de los controles sanos. En cambio, un aumento bioqumico menor de
dichas enzimas acompaado de niveles normales
de bilirrubina indica la presencia de una alteracin
de carcter leve.
Hay ocasiones en las que la elevacin de enzimas
hepticas no slo no se acompaa de patologa
heptica significativa sino que puede disminuir o
incluso normalizarse, a pesar de la continuacin
del tratamiento responsable del mismo, debido a la
adaptacin y tolerancia que desarrolla el tejido heptico27. Ejemplos caractersticos de lo previamente
expuesto son la isoniazida y la tacrina. Tal y como
indic en 1978 Hy Zimmerman y se ha confirmado en estudios posteriores, la lesin hepatocelular
asociada a ictericia presenta una mayor mortalidad,
del 10 al 50% dependiendo del frmaco culpable de
la lesin, por lo que la combinacin de un aumento
significativo del nivel de transaminasas por encima de 3 veces el lmite superior de la normalidad,
acompaado de ictericia con una bilirrubina mayor
de 2-3 mg/dl o mayor de dos veces el lmite supeREV CLN MED FAM 2010; 3 (3): 177-191

ARTCULO ESPECIAL

Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.

Tipo de clula afectada

Cuadro clnico-patolgico

Hepatitis Aguda Hepatocelular

Hepatitis colestsica/mixta aguda

Hepatitis Granulomatosa
Lesin hepatocitos
Hepatitis Crnica

Esteatosis-Esteatohepatitis

Adenoma/adenocarcinoma heptico
Colestasis aguda
Colangiocito

Colestasis crnica

Ejemplos
Paracetamol
Halotano
Isoniazida
Diclofenac
Sulfamidas
Trazodona
Nefazodona
Troglitazona
Amoxicilina/Ac.clavulnico
Macrlidos (Eritromicina)
Clorpromacina
Difenilhidantona
Alopurinol
Sulfamidas
Diltiazem
Nitrofurantoina
Diclofenac
Metildopa
Bentazepan
Amiodarona
Tetraciclinas
Metotrexate
Acido Valproico
Inhibidores Transcriptasa inversa
Corticoides / Estrgenos
Tamoxifeno
Antagonistas del calcio
Anticonceptivos orales
Andrgenos
Anabolizantes
Estrgenos
Clorpromacina

Colangitis esclerosante
Clula Endotelial

Enfermedad venooclusiva
Dilatacin sinusoidal
Peliosis heptica
Sndrome Budd-Chiari

Clulas estrelladas (Ito)

Fibrosis perisinusoidal

Azatioprina
Acido nicotnico
Agentes quimioterpicos (ciclofosfamida)
Anticonceptivos orales/anablicos
Metotrexate
Vitamina A

Tabla 2. Tipos de lesin heptica dependiendo del tipo de clula afectada y ejemplos de frmacos que la producen.

rior de la normalidad, es indicativo de una mayor

riesgo de desarrollar una lesin heptica severa.
Dicha regla es referida como la Ley de Hy (Hys
rule)28. Esta regla ha sido incorporada por la FDA
para la valoracin del riesgo de hepatotoxicidad en
los frmacos de nuevo desarrollo. En cuanto a la
histologa, aunque no existen patrones patognomnicos de HTX, ciertos patrones patolgicos sugieren la etiologa medicamentosa como son la necrosis centrolobulillar, la esteatosis microvesicular
y las lesiones mixtas. Otros hallazgos que orientan
hacia este diagnstico son la presencia de lesiones
necrticas desproporcionadamente severas en relacin con el cuadro clnico del paciente, lesiones
destructivas de los conductos biliares, la presencia
REV CLN MED FAM 2010; 3 (3): 177-191

de neutrfilos y eosinfilos y los granulomas.

DIAGNSTICO DE HEPATOTOXICIDAD
Es de vital importancia el diagnstico correcto y
temprano de las reacciones adversas hepticas
tanto para prevenir la evolucin a formas ms graves o su cronificacin como para evitar la recurrencia del evento. Es ms, un diagnstico errneo
de HTX puede impedir o retrasar el diagnstico
etiolgico correcto y por consiguiente tambin su
tratamiento. Las principales razones que explican
la dificultad diagnstica en este tipo de patologa
son:
- Caractersticas clnicas inespecficas.
- Ausencia de parmetros especficos.
185

ARTCULO ESPECIAL

- Enfermedad heptica crnica previa.

- La enfermedad para la que se prescribe el frmaco sospechoso tambin puede producir alteraciones hepticas.
- Toma de varios frmacos hepatotxicos (ejemplo: combinacin de frmacos antituberculosos
y antirretrovirales).
- Compuestos que se consideran seguros como
los productos de herboristera.
- Dificultad en el anlisis de los medicamentos
ingeridos por automedicacin, compuestos ilegales, olvido o medicamentos comprados por la
red.
- Hepatitis fulminante o subfulminante que no deja
tiempo de evolucin cronolgica y no permite
una valoracin de los frmacos ingeridos.

Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.

La hepatotoxicidad no slo es una enfermedad infradiagnosticada, debido en gran parte al bajo nivel
de sospecha existente, sino tambin mal diagnosticada ya que un estudio reciente demostr que casi
un 50% de los casos de reacciones adversas hepticas remitidas a un comit de frmacovigilancia
no estaban realmente relacionados con el frmaco
incriminado, lo cual demuestra la subjetividad de
dicha valoracin29. Adems, dado que los ensayos
clnicos precomercializacin no incluyen suficiente
nmero de pacientes para la deteccin de frmacos
con potencial hepatotxico, el diagnstico precoz y
correcto de HTX puede hacer que el tiempo entre
la introduccin de un medicamento en el mercado y

Frmaco
Amiodarona
Carbamazepina

Monitorizacin recomendada
TFH basal y cada 6 meses
TFH basal y peridicamente

Actitud a adoptar
Si TFH > 3N reducir dosis o suspender

Felbamato

TFH basal y cada 1-2 semanas mientras dure el

tratamiento
TFH peridicos
TFH basal y peridicos durante el tratamiento
periodicidad mensual o inferior)
TFH basal y cada 1-2 semanas

Suspender si TFH alterado

TFH en pacientes con alteraciones hepticas y en

tratamientos que duren ms de 1 mes
TFH basal y peridicos durante el tratamiento
(periodicidad mensual o inferior)
ALT basal y mensual los primeros 6 meses. Luego
cada 1,5-2 meses
TFH y albmina srica basal y cada 1-2 meses.
Biopsia heptica en pacientes seleccionados

Si TFH > 3N reducir dosis o suspender

Fenofibrato
Isoniazida
Isotretinoina
Itraconazol
Ketoconazol
Leflunomida
Metotrexato

Si TFH > 3N suspender

Si TFH > 3-5N o sntomas de hepatitis
suspender

Suspender si alteraciones mnimas

persisten, empeoran o sntomas
Si ALT > 2 y <3N reducir dosis. Si ALT > 3N
suspender y dar colestiramina
Si TFH > N persistentes y/o disminuye la
albmina srica debe estudiarse un dao
heptico
Si AST o ALT > 3N suspender
Si AST o ALT > 2N intensificar
monitorizacin. Si AST o ALT > 5N
suspender
Si TFH > 3N o sntomas suspender

Nefazodona
Nevirapina

TFH basal y cada 3-6 meses

TFH basal. Control intensivo las primeras 18 semanas
de tratamiento y luego frecuente

Niacina

AST y ALT basal cada 6-12 semanas el primer ao y

luego cada 6 meses
TFH basal y peridicamente (no establecido). ALT es el Suspender si persisten o empeoran
indicador ms sensible.
TFH anmalos.

AINE
Pioglitazona
Rosiglitazona

ALT basal y cada 2 meses el primer ao, luego cada

6 meses

Si TFH > 3N o ictericia suspender

Pirazinamida

TFH basal y peridicamente (no establecido)

Suspender si signos de
hepatotoxicidad

Rifampicina

TFH basal y cada 2-4 semanas (especialmente si el

paciente tiene una alteracin heptica)

Suspender si signos de
hepatotoxicidad

Estatinas

TFH basal y a las 12 semanas del inicio o del aumento Si AST o ALT > 3N reducir dosis o
de dosis. Controles cada 6 meses.
suspender tratamiento

Valproato

TFH basal y a intervalos frecuentes, especialmente los

primeros 6 meses

Voriconazol

TFH basal y peridicamente

Suspender si signos o sntomas de

hepatotoxicidad

Tabla 3. Frmacos de amplio uso en los que es necesaria una monitorizacin estrecha de la funcin heptica. TFH =
test de funcin heptica (incluye AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total); > 3N = valor 3 veces por encima del lmite
superior del rango de normalidad.

186

REV CLN MED FAM 2010; 3 (3): 177-191

Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.

ARTCULO ESPECIAL

Mtodos de imputacin de causalidad de reacciones adversas a frmacos ms

representativos

Mtodos inespecficos

Karch y Lasagna (1977)

Kramer (1979)
Naranjo (1981)
Jones (1982): Mtodo de FDA.
Begaud (1984): Mtodo francs.
Arimone (2006)

Mtodos especficos hepatotoxicidad

Striker (1992)
CIOMS/RUCAM (1993)
Maria y Victorino (1997)

Tabla 4. Clasificacin de los principales sistemas de atribucin de causalidad.

su retirada se acorte, con la evidente reduccin del

riesgo de exposicin para el resto de la poblacin.
Por lo tanto, es fundamental la sospecha clnica
inicial de HTX ante cualquier cuadro de disfuncin
heptica, as como su posterior estudio y confirmacin diagnstica. La disponibilidad de marcadores
moleculares de toxicidad heptica aplicables en
la prctica clnica parece an lejana. Es ms, las
tcnicas de laboratorio disponibles hoy da para el
diagnstico de HTX son escasas y slo son tiles
en casos especficos y en su mayora en el mbito
de la investigacin como se describe a continuacin:
- Demostracin de niveles txicos del frmaco en
sangre perifrica. De utilidad en los casos de
toxicidad intrnseca por sobredosificacin como
ocurre en los casos de intoxicacin por paracetamol, cido acetil-saliclico o vitamina A.
- Determinacin de metabolitos del frmaco en
hgado.
- Niveles perifricos de IgE total.
- La demostracin de aductos de paracetamolprotena en suero presenta alta sensibilidad y
especificidad para el diagnstico de la hepatotoxicidad por paracetamol y podra ser en el
futuro una tcnica a aplicar no slo en las intoxicaciones por sobredosis por dicho frmaco sino
tambin en los casos de enfermedad heptica
de causa desconocida.
- Demostracin de la presencia de anticuerpos
circulantes contra el frmaco, como los anticuerpos contra fracciones del citocromo-P450,
slo aplicable a un nmero limitado de compuestos, en su mayora retirados del mercado
y que se realiza nicamente en el mbito de la
investigacin con escasa utilidad en la prctica
clnica habitual (AMA M6-iproniacida, antiLKM2cido tienlico, anti-CYP1A2-dihidralacina, anti
CYP2E1-halotano, antimicrosomas hepticoscarbamacepina y anti epxido hidrolasa antimiREV CLN MED FAM 2010; 3 (3): 177-191

crosomal-germander).
El test de transformacin linfocitaria in vitro se ha
testado y usado en un intento de evidenciar casos
de alergia farmacolgica. Dicho mtodo consiste
en exponer las clulas mononucleares o linfocitos
de sangre perifrica del paciente al frmaco o sustancia sospechosa y la posterior determinacin de
la proliferacin linfocitaria mediante timidina radio.
Aunque una respuesta positiva ha sido considerada
como una evidencia especfica de que el frmaco
es el responsable del dao heptico, tal respuesta puede reflejar nicamente una exposicin previa al mismo, es decir, una sensibilizacin previa.
Y al contrario, un resultado negativo no excluye la
presencia de alergia al compuesto. Adems, dichas
pruebas son difciles de estandarizar, son poco reproducibles entre distintos laboratorios y no han alcanzado aceptacin clnica por lo que es usado en
pocos pases30.
Debido a la ausencia de criterios clnicos o marcadores especficos en la mayora de los casos, el
diagnstico constituye un verdadero desafo para
los profesionales basado en el juicio clnico31. Esto
implica que el establecimiento de causalidad se realice mediante un proceso secuencial paso a paso,
que requiere un alto ndice de sospecha clnica y
que est basado en la evidencia circunstancial de la
exposicin a un agente con potencial hepatotxico,
la exclusin de otras causas alternativas de dao
heptico y la presencia de criterios positivos que
apoyan el diagnstico de HTX (figura 3).
Evidencia de exposicin a frmacos y evaluacin del potencial hepatotxico
El primer paso para el diagnstico de HTX, tras la
sospecha clnica, es la realizacin de una anamnesis general y farmacolgica minuciosa que tenga en
cuenta todos los productos de prescripcin o de li187

ARTCULO ESPECIAL

bre dispensacin consumidos en los meses previos,

no olvidando los analgsicos como el paracetamol,
los productos de herboristera, as como las drogas
de abuso. No hay reglas claras para la imputacin
de un determinado frmaco en la aparicin de un
episodio de hepatotoxicidad cuando existen varios
medicamentos sospechosos tomados de forma simultnea. En estos casos se debe prestar especial
atencin a los introducidos en los ltimos 3 meses,
fundamentalmente en el ltimo prescrito o en el de
mayor potencial hepatotxico.
Tambin es importante anotar la presencia de factores de riesgo y si han existido reacciones txicas
a medicamentos en el pasado. Aunque prcticamente cualquier frmaco comercializado ha sido
involucrado en algn caso de hepatotoxicidad, la
capacidad de producir lesin heptica no es la misma para todos3. Por ejemplo, medicamentos como
la digoxina, la teofilina y la estreptomicina se han
venido utilizando durante dcadas sin aparecer
datos de HTX. Por el contrario, sustancias como
la isoniazida, el diclofenaco y la amoxicilina-cido
clavulnico han sido los compuestos ms frecuentemente implicados en enfermedad heptica secundaria a medicamentos en las ltimas dcadas.
La informacin acerca de la probabilidad de causar lesin heptica es escasa o ambigua para la
mayora de los compuestos, as en la ficha tcnica
del producto son corrientes frases poco tiles como
pueden producir un incremento transitorio de las
transaminasas o puede causar hepatitis en raras
ocasiones.
Los medicamentos con potencial hepatotxico pueden tener caractersticas especficas propias o Firma en cuanto a la temporalidad, tipo de lesin y
las manifestaciones clnicas que producen, por lo
tanto, aunque existe gran variabilidad interindividual, el conocimiento de estos datos es importante
a la hora de la evaluacin de casos de lesin heptica inducida por medicamentos. Por otro lado,
tambin se debe tener en cuenta que existen excepciones a dicha regla, como ocurre por ejemplo
con la troglitazona, cuya lesin ms frecuente es
de tipo hepatocelulcar, y sin embargo se han descrito casos de alteracin colestsica. Otro ejemplo
de este fenmeno es lo que ocurre con el antibitico amoxicilina-cido clavulnico cuyo patrn ms
caracterstico es el colestsico, aunque tambin se
han descrito casos de lesin hepatocelular e insuficiencia heptica aguda15. Esto demuestra lo abierta
y alerta que debe estar la mente del profesional clnico a la hora de evaluar pacientes con sospecha
de hepatotoxicidad.
Secuencia temporal compatible
Dentro de la historia farmacolgica es importante hacer hincapi en la relacin temporal entre la
188

Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.

exposicin al agente sospechoso, la aparicin de

la lesin heptica y la mejora o desaparicin de
la misma tras su suspensin. En primer lugar y de
forma obvia, se debe determinar si el tratamiento
se instaur antes de la aparicin del sndrome clnico. Este punto es en ocasiones difcil, dado que
con frecuencia el cuadro comienza con sntomas
generales inespecficos no identificados, de hecho
el agente sospechoso puede haber sido prescrito
para el tratamiento de dichos sntomas iniciales.
El perodo de latencia entre el inicio del tratamiento y la aparicin del sndrome heptico es variable,
siendo ms frecuente que ocurra entre una semana
y tres meses tras la introduccin del frmaco (5-90
das) en los casos de hepatotoxicidad idiosincrtica
y de horas tras la sobredosis de hepatotoxinas intrnsecas2. Un periodo mayor de 3 meses es menos
habitual, pudiendo darse en el caso de frmacos
que producen una hepatotoxicidad por acumulacin
gradual de metabolitos txicos. Si bien la hepatitis
aguda txica rara vez ocurre tras ms de 12 meses
de exposicin, s puede darse en otras variedades
de alteracin heptica crnica como la esteatohepatitis, la hepatitis crnica y la fibrosis o en el caso
de lesiones vasculares y tumorales32. A la inversa,
un perodo de latencia muy corto (1 o 2 das) es
compatible siempre que el paciente se haya sensibilizado por una exposicin previa al compuesto
en los casos de hepatotoxicidad inmunoalrgica.
Por ltimo, un hecho inusual, pero que desafa el
proceso de imputacin de un frmaco, es la aparicin del sndrome heptico varias semanas tras la
interrupcin de un curso teraputico como puede
ocurrir con el antibitico amoxicilina/cido clavulnico, el trovafloxacino o la midecamicina15.
Exclusin de causas alternativas de lesin heptica
La carencia de especificidad clnica y de laboratorio de las reacciones hepatotxicas obliga a excluir
otras causas de dao heptico. Dicha evaluacin
debe incluir la exclusin de ingesta alcohlica, la
realizacin de pruebas serolgicas de los virus
hepatotropos A, B y C, el citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr (IgM anti-VHA, IgM anti-HBc,
anti-VHC, PCR VHC, IgM CMV y EBV), serologa
bacteriana (Salmonella, Campylobacter, Listeria,
Coxiella) en los casos en los que haya sntomas
de infeccin bacteriana, la determinacin de marcadores de autoinmunidad (anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti mitocondriales, anticuerpos
anti-msculo liso y anticuerpos antimicrosomas del
hgado y rin de tipo I o Anti-LKM1) y marcadores
metablicos (ceruloplasmina, ndice de saturacin
de transferrina, alfa-1-antitripsina)2,6. Conviene sealar que la presencia de autoanticuerpos, y especialmente ante ttulos altos de anti-msculo liso, no
REV CLN MED FAM 2010; 3 (3): 177-191

Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.

descarta el diagnstico de hepatotoxicidad dado

que existen reacciones que se acompaan de alteraciones serolgicas de autoinmunidad. En estos
casos estara indicada la realizacin de una biopsia heptica para realizar el diagnstico diferencial
entre ambas entidades. Tambin conviene sealar
si han existido episodios de hipotensin o sepsis
previo al comienzo del evento, lo que podra indicar
el desarrollo de hepatitis isqumica o un fallo multiorgnico respectivamente.
Por ltimo, las pruebas de imagen como la ultrasonografa, la colangioresonancia magntica, el
TAC de abdomen y la colangiopancreatografa retrgrada endoscpica ayudan a descartar lesiones
neoplsicas, vasculares y patologa de la va biliar.
De ellas, la ms utilizada es la ecografa abdominal
por su menor coste y riesgo.
La realizacin de exploraciones o estudios adicionales depender del mbito clnico y de la presencia de sntomas particulares, por ejemplo, la
realizacin de serologa de sfilis cuando existe un
aumento desproporcionado de fosfatasa alcalina
o en pacientes con antecedentes de prcticas de
riesgo.
Criterios positivos
Una vez excluidas las causas alternativas de enfermedad heptica, la probabilidad diagnstica de
HTX puede reforzarse analizando la presencia de
manifestaciones de hipersensibilidad y otros criterios clnicos positivos, evaluando la evolucin del
cuadro tras la suspensin del agente causal, la
presencia de reexposicin positiva, el hallazgo de
lesiones anatomopatolgicos compatibles y la identificacin de la firma farmacolgica particular en el
patrn biolgico de lesin. La presencia de manifestaciones extrahepticas como lesiones cutneas
(exantema, Sndrome de Lyell o Sndrome de Stevens-Johnson), fiebre, manifestaciones hematolgicas (eosinofilia, granulocitopenia, trombopenia o
anemia hemoltica) y afectacin de otros rganos
(rin y pncreas) son fuertemente sugestivas de
hipersensibilidad a frmacos. Sin embargo, dado
que estos signos ocurren en una minora de casos
(23 % de los casos del Registro Espaol de Hepatotoxicidad), su sensibilidad es muy baja.
La evolucin del cuadro tras la supresin del agente sospechoso (dechallenge) puede contribuir, de
igual modo, al establecimiento de la causalidad.
La rpida mejora clnica y del perfil heptico es la
regla al interrumpir el frmaco responsable. Si el
patrn de lesin es hepatocelular, un descenso de
al menos un 50% en los niveles sricos de ALT o
AST durante los primeros 30 das (particularmente
si ocurre durante la primera semana) tras la susREV CLN MED FAM 2010; 3 (3): 177-191

ARTCULO ESPECIAL

pensin constituye una evidencia de peso a favor

del frmaco2. La colestasis txica, por su parte,
tiene una resolucin habitualmente ms lenta que
la hepatocelular, pudiendo persistir alteraciones
analticas hasta un ao tras la retirada del medicamento. Notables excepciones que impiden evaluar
el efecto de la retirada son la progresin del episodio de hepatitis aguda a una insuficiencia heptica
fulminante, el transplante heptico, el exitus o los
casos que evolucionan a la cronicidad. A la inversa,
un fenmeno de adaptacin cuya consecuencia
es la mejora a pesar de la continuacin del tratamiento es frecuente con algunos agentes como las
estatinas32.
La reexposicin positiva (rechallenge) al agente
sospechoso con la consiguiente recidiva del dao
heptico es considerado como el gold standard en
la evaluacin de HTX. Se considera diagnstico un
incremento del doble de los valores de ALT y FA
tras la reexposicin para la lesin hepatocelular o
colestsica respectivamente. La recidiva clnica del
cuadro es especialmente probable cuando el episodio ndice se asoci con manifestaciones de hipersensibilidad. A la inversa, para casos de RAH por
mecanismo metablico un corto perodo de exposicin (unas pocas dosis) puede ser insuficiente para
generar una concentracin crtica de metabolitos
txicos, dando lugar a falsos negativos. Es ms,
la dosis y duracin necesarias para provocar la recidiva del cuadro son desconocidas. Por esto y por
razones ticas obvias, resulta inaceptable realizar
la readministracin de un frmaco sospechoso de
producir HTX de forma no accidental debido al riesgo de precipitar un cuadro heptico grave. La nica
indicacin de su realizacin sera en los casos de
imputacin poco probable en los que no haya medicamentos alternativos para el tratamiento de enfermedades graves. No obstante, frecuentemente
puede haber una historia de exposicin previa que
requiere cierta pericia para reconocerla. En tales
casos el primer episodio, tras la administracin del
frmaco, pudo manifestarse de forma inespecfica
sin acompaarse de ictericia pasando de forma inadvertida.
Las lesiones debidas a frmacos pueden simular
cualquier enfermedad heptica conocida. Este hecho hace que la biopsia heptica rara vez proporcione el diagnstico definitivo y por lo tanto no es
imprescindible para la evaluacin de causalidad en
HTX33. Las indicaciones para su realizacin estn
restringidas a los casos en los que la etiologa txica es menos probable y deban excluirse otras causas alternativas, cuando el frmaco sospechoso
no haya sido previamente imputado en reacciones
hepatotxicas con el fin de caracterizar el patrn
de lesin que produce y con fines pronsticos (por
ejemplo evaluar la fibrosis residual o la presencia
de ductopenia)6. Aunque los resultados anatomo189

ARTCULO ESPECIAL

patolgicos no son patognomnicos, los hallazgos

histolgicos que sugieren hepatotoxicidad son los
siguientes: necrosis de predominio centrolobulillar
(rea de mayor actividad del CYP), esteatosis microvesicular particularmente si es zonal y asociada
a necrosis, lesiones mixtas (necrosis y colestasis),
infiltrado inflamatorio rico en eosinfilos, granulomas, lesiones destructivas de los ductos biliares
y colestasis periportal y lesiones vasculares. La
presencia de lesiones necrticas desproporcionadamente severas en relacin con el cuadro clnico
asociado tambin orientan hacia la posibilidad de
una causa medicamentosa1. En los casos de intoxicacin por vitamina A se puede apreciar el depsito
de una sustancia con autofluorescencia verdosa
caracterstica bajo la luz ultravioleta. Por ltimo, la
cianamida se ha asociado con la aparicin de cuerpos de inclusin similares a los hallados en el sndrome de LaFora en el tejido heptico.
estrategias de monitorizacin y control de la funcin heptica
Existen algunos frmacos en los que es conocido que existe un riesgo de lesin heptica relativamente frecuente, o bien que este riesgo puede
asociarse a gravedad, en los que se han definido
estrategias de monitorizacin y control de la funcin heptica para tratar de evitar el desarrollo de
lesiones graves. En la tabla 3 se puede observar
los controles a realizar recomendados y la actitud a
tomar segn el resultado obtenido.
METODOS DE EVALUACIN DE CAUSALIDAD
El factor crtico en el diagnstico de una reaccin
adversa es el establecimiento de una relacin causal entre el frmaco sospechoso y el evento clnico analizado. La valoracin de causalidad de los
efectos adversos basada en la impresin diagnstica del clnico presenta variaciones y diferencias de
opinin considerables, lo cual deriva en una baja
reproducibilidad y validez en los resultados. Para
obviar este problema y en un intento de asignar un
valor cuantitativo uniforme a la imputabilidad de un
agente en una reaccin, en las ltimas dcadas se
han desarrollado ms de 20 mtodos para la evaluacin de causalidad de los efectos adversos secundarios a frmacos34. Estos mtodos se pueden
dividir en tres categoras: el juicio clnico de expertos
en la materia, mtodos diagnsticos y los sistemas
de aproximacin probabilstica (basada en el teorema de Bayes). La imputacin de causalidad basada
en el juicio clnico de expertos en la materia no es
un mtodo estandarizado y por lo tanto presenta
problemas de subjetividad similares al diagnstico
clnico. Es ms, en diferentes estudios el acuerdo
alcanzado entre expertos en la valoracin de casos
190

Hepatotoxicidad por Frmacos. Tejada F.

de reacciones adversas no llegaba al 50%35. A pesar de sus limitaciones, hoy en da la mayor parte
de las valoraciones de efectos adversos se realiza
mediante la aplicacin del juicio clnico individual36.
Es ms, parece que la valoracin de expertos mediante el mtodo de introspeccin global de la OMS
est ganando adeptos en los ltimos aos.
En las ltimas dcadas se han desarrollado mltiples
sistemas de imputacin de causalidad compuestos
por algoritmos, tablas de decisin y escalas diagnsticas, que pretenden posibilitar resultados ms
vlidos y reproducibles, independientemente del
entrenamiento y la calidad de conocimientos que
posea la persona encargada de su interpretacin37.
Adems, estos sistemas tambin ofrecen una gua
para la valoracin sistemtica de los casos en los
que se sospecha la aparicin de una reaccin adversa. Los requisitos que deben tener los sistemas
de imputacin de causalidad son validez y reproducibilidad. Adems de disminuir el desacuerdo entre
distintos asesores o intraobservador, deben clasificar la relacin de probabilidad en categoras semicuantitativas amplias y deben permitir la valoracin
de notificaciones individuales. Estos sistemas se
pueden clasificar a su vez en generales o no rgano-especficos y rgano especficos (tabla 4).
Los criterios que atribuyen causalidad son comunes para la mayora de estos mtodos: la relacin
cronolgica, la exclusin de causas alternativas, la
confirmacin de la relacin mediante la realizacin
de un test in vitro o in vivo y la presencia de informacin previa sobre eventos similares atribuidos al
medicamento o a otros frmacos del mismo grupo
teraputico. La mayora de las escalas diagnsticas
consisten en un sistema de puntuacin en el que
cada parmetro valorado recibe un valor cuantitativo de acuerdo a su presumible importancia para el
diagnstico de la reaccin y cuya suma corresponde a distintos niveles de certeza.
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