Universidad Nacional del Nordeste

Facultad de Medicina
Ctedra de Bioqumica

2011
HORMONAS PANCREATICAS
Dra. Brandan, Nora C.
Profesora titular.
Ctedra de Bioqumica.
Facultad de Medicina. UNNE.

Bqca. Llanos, Isabel Cristina

Jefa de Trabajos Prcticos.
Ctedra de Bioqumica.
Facultad de Medicina. UNNE.

Bqca. Mio, Claudia Alejandra

Jefa de Trabajos Prcticos.
Ctedra de Bioqumica.
Facultad de Medicina. UNNE.

Rodrguez, Andrea
Ayudante Alumna por Concurso.
Ctedra de Bioqumica.
Facultad de Medicina. UNNE.
El pncreas humano es un rgano impar, constituido por dos tipos de
clulas secretoras, ambas relacionadas con el manejo de los nutrientes. El
98% del pncreas est constituido por el pncreas exocrino, formado por
numerosos conductos y acinos lobulares conectados
co
por tejido conjuntivo
y recubiertos por una delicada cpsula, cuya funcin es sintetizar,
almacenar y secretar al duodeno, las enzimas necesarias para la digestin
de los alimentos. El pncreas endocrino representa el 2% restante. Est
constituido por los islotes de Langerhans en los que las diferentes clulas
se organizan en una estructura tridimensional que permite la regulacin
paracrina de sus secreciones, con una enorme vascularizacin que facilita
el intercambio rpido de metabolitos y hormon
hormonas entre el espacio
intracelular y la sangre. Todo ello tiene como accin fundamental la
homeostasis de la glucosa.

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NDICE
INTRODUCCIN.1
ONTOGENIA.2
RECUERDO ANATMICO E HISTOLGICO2 - 3
INSULINA.4 - 7
GLUCAGN..7 - 9
EL TRANSPORTE DE LA GLUCOSA....9 - 10
SOMATOSTATINA.11 12
POLIPPTIDO AMILOIDE DE LOS ISLOTES.12 13
GHRELINA..13 14
INCRETINAS..14 - 16
CONCLUSIN. 17
BIBLIOGRAFA...17

INTRODUCCIN
El pncreas del adulto es un rgano retroperitoneal de orientacin transversal que se extiende desde el asa
en C del duodeno hasta el hilio del bazo. Como promedio, este rgano mide 20 cm de longitud y pesa 90 g
en los hombres y 85 g en las mujeres. La vascularizacin adyacente puede utilizarse para dividirlo en cuatro
partes: cabeza, cuello, cuerpo y cola.
Es un rgano con doble funcin: El pncreas exocrino formado por clulas que forman acinos y conductos
que secretan enzimas (proteasas, lipasas, amilasas y nucleasas) necesarias para la digestin y bicarbonato.
Las clulas acinares son clulas epiteliales de forma piramidal, que adoptan una orientacin radial alrededor
de una luz central. Contienen grnulos de cimgeno rodeados por una membrana y cargados de enzimas
digestivas.
El pncreas endocrino tiene alrededor de 1 milln de agregados de clulas, los islotes de Langerhans, que
contienen cinco tipos principales y dos secundarios de clulas que se distinguen por las caractersticas
ultraestructurales de sus grnulos y por su contenido hormonal.
Los cinco tipos principales son:

Clulas o A: Secretan glucagn que produce hiperglucemia por su actividad glucogenoltica en el

hgado.
Clulas o B: Producen insulina, nica hormona hipoglucemiante.
Clulas o D: contienen somatostatina que suprime la liberacin de insulina y de glucagn.
Clulas PP o F: contienen un polipptido pancretico exclusivo con diversas acciones digestivas
como estimular la secrecin de enzimas gstricas e intestinales e inhibir la motilidad intestinal.
Clulas o E: Secretan ghrelina.

Los dos tipos celulares secundarios son:

Clulas D1: Sintetizan polipptido intestinal vasoactivo (VIP), una hormona que produce
glucogenlisis e hiperglucemia, aunque tambin estimula la secrecin de fluidos digestivos.
Clulas enterocromafines: Sintetizan serotonina.

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ONTOGENIA
El sistema neuroendocrino est compuesto por clulas que presentan algunas similitudes con las clulas
neuronales: producen neuropptidos, neurotransmisores y neuromoduladores; presentan grnulos de
secrecin, y su desarrollo embrionario est modulado en parte por factores de transcripcin comunes como
Math1, NeuroD, Pax4, Pax6 y factores de la familia bHLH (helix-loop-helix transcription factor), pero carecen
de axones y sinapsis. Expresan marcadores similares a las clulas del sistema nervioso central (SNC) como
sinaptofisina, enolasa neuronal especfica (NSE) y cromograninas y enzimas como tirosina hidroxilasa,
fenilalanina metiltransferasa y CART (cocaine- and amphetamine-regulated transcript).
Las clulas neuroendocrinas del pncreas, estmago y aparato digestivo derivan del endodermo ms que de
la cresta neural.
Se postula que existen dos fases
en
la
embriognesis
pancretica: la primera y la
segunda transicin. En la
primera transicin, a partir de
clulas madre pluripotenciales
del endodermo se inicia la
diferenciacin en clulas madre
exocrinas,
que
formarn
conductos y acinos, y en clulas
madre precursoras de las
clulas neuroendocrinas. En la
segunda transicin se inicia el
proceso
de
diferenciacin
desde la clula pluripotencial
neuroendocrina en los distintos
tipos celulares endocrinos:
clulas , , , PP y . Este
proceso est modulado por
factores de transcripcin que favorecen la diferenciacin endocrina (Pdx1, PAX, neurogenina 3) y otros que
la bloquean (seales de Nocth).

RECUERDO ANATMICO E HISTOLGICO

Hasta la 7 semana de la vida
fetal
el
pncreas
est
principalmente formado por
clulas
epiteliales,
no
diferenciadas, capaces de dar
lugar a todas las clulas
existentes en el pncreas
adulto. A partir de la semana
9,5 se desarrollan estructuras
ductales
ramificadas,
apareciendo clulas acinares y
clulas
endocrinas
diferenciadas; estas ltimas
aparecen como pequeos

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grupos celulares a lo largo de ductos y vasos sanguneos, que confluyen en agregados celulares que
representan los primeros islotes pancreticos.
Los islotes de Langerhans o pancreticos son estructuras muy numerosas, de tamao variable, diseminadas
por todo el parnquima pancretico, aunque son ms numerosos en la cola del pncreas. Rodeando a los
mismos se observa una capa de tejido colgeno, que los separa del pncreas exocrino circulante.
Constituyen el 90% de las clulas endocrinas del pncreas y el resto se encuentran de forma aislada o
formando pequeos grupos celulares.
Los diferentes tipos celulares presentan una organizacin tridimensional, que en los islotes del cuerpo y la
cola del pncreas estn constituidos por un ncleo central de clulas , rodeado por una o dos capas de
clulas separadas por una red profusa de vasos capilares de endotelio muy fenestrado. Las clulas con
unas prolongaciones citoplasmticas relativamente largas, contactan con ambos tipos celulares y con los
capilares, esto facilita el control paracrino que la somatostatina ejerce sobre la secrecin de insulina y
glucagn.
La organizacin tridimensional del islote tiene importancia fisiolgica y los estudios experimentales
demuestran que la disociacin de las clulas determina la prdida de la funcin, que se recupera cuando
se reagrupan las mismas. Las clulas del islote se encuentran reguladas de manera paracrina, ya que todas
ellas reconocen las hormonas insulares como elementos del sistema de seales. Por otro lado, tambin
existen microcanales intercelulares, denominados gap juntions, las cuales son uniones intercelulares tipo
hendidura entre clulas tanto homlogas como heterlogas del islote que permiten el pasaje de dichas
seales.
Cada una de las hormonas insulares del islote es capaz de influir en la secrecin de las restantes. As, la
somatostatina (SST) suprime la secrecin de las otras tres. La insulina suprime la secrecin de glucagn. El
glucagn estimula la secrecin de insulina y SST y, cada una de ellas, es capaz de suprimir su propia
secrecin (accin autocrina).
Adems de estas cuatro hormonas clsicas, los islotes de Langerhans tambin secretan otros pptidos con
funcin endocrina como la amilina, la adrenomedulina, el pptido relacionado con el gen de la calcitonina, el
pptido C, la pancreostatina, la secretoneurina, la ghrelina, la resistina, la urocortina y el factor relacionado
con la corticotrofina.
El pncreas endocrino, aunque constituye slo un 1% del tejido pancretico, recibe entre el 5 y el 15% del
flujo sanguneo, lo que indica la enorme vascularizacin del componente endocrino. Con frecuencia cada
clula se encuentra rodeada por dos o ms capilares, cuyo endotelio fenestrado facilita un intercambio
rpido de metabolitos y hormonas entre la sangre y el espacio intracelular, por lo que hoy da se acepta que
es esta va la principal ruta de intercomunicacin entre las clulas del islote.

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INSULINA
Estructura

La insulina es una protena formada por dos cadenas peptdicas A y B de 21 y 30 aminocidos (aa) unidas,
mediante enlaces covalentes, por dos puentes disulfuro, y un puente intracatenario, y es segregada por las
clulas del islote pancretico.
Su importancia viene determinada por el papel determinante de esta hormona en la homeostasis de la
glucemia y su relacin con la diabetes mellitus (DM).
Biosntesis y secrecin. Regulacin

La insulina se sintetiza a partir de una molcula precursora, la preproinsulina, que penetra en el retculo
endoplsmico rugoso (RER), donde una peptidasa escinde el pptido seal de la misma generando la
molcula de proinsulina, que sufre un plegamiento que deja alineados los puentes disulfuro entre las
cadenas A y B de la misma. Posteriormente la molcula de proinsulina se transporta al aparato de Golgi,
donde se empaqueta en grnulos de secrecin. Durante la maduracin de los grnulos de secrecin actan
dos endopeptidasas (PC1 y PC2, enzimas dependientes de calcio que precisan un pH cido) y una carboxipeptidasa H que escinden la proinsulina en insulina y pptido C. PC1 y PC2 se sintetizan en las clulas del
islote como preprotenas inactivas, las que se activan por protelisis limitada que se inicia en el RER y finaliza
en el compartimento de los grnulos inmaduros.
En el interior del grnulo la insulina cristaliza en hexmeros, para lo que necesita zinc y un medio cido. El
pptido C y los dems compuestos presentes en l no cristalizan, sino que determinan un halo caracterstico
alrededor de un ncleo compacto que es la insulina.
La insulina es secretada por las clulas mediante exocitosis en cantidades equimolares con el pptido C,
para ello los grnulos tienen que ser transportados a travs del citoesqueleto de microfilamentos y
microtbulos existentes en ella hasta la superficie de la clula .
El proceso de secrecin de insulina est regulado mediante seales generadas por nutrientes,
neurotransmisores y hormonas. Entre los nutrientes, la glucosa es el principal regulador fisiolgico de la
secrecin de insulina. La glucosa penetra en la clula mediante un transportador tipo GLUT 2, que permite
la entrada rpida de la misma a concentraciones fisiolgicas. En el interior de la clula sufre una fosforilacin
a glucosa-6-P mediante una glucoquinasa, esta enzima se considera el verdadero sensor de glucosa de la
clula , ya que su actividad es esencial para la estimulacin de la secrecin de insulina mediada por glucosa.
La glucosa-6-P es el paso inicial del metabolismo de la glucosa, cuyo fin es la produccin de ATP. El
incremento ATP/ADP cierra los canales de potasio dependientes de ATP, de forma que el potasio se acumula
en el interior de la clula, lo que produce la despolarizacin de la membrana celular con lo que se abren sus
canales de calcio y la entrada de dicho catin en la clula, que es esencial para la secrecin de insulina.
Adems de la glucosa, los aa estimulan la secrecin de insulina en ausencia de glucosa, si bien sus efectos
son potenciados por esta.
Muchas hormonas tienen un efecto regulador de la secrecin de insulina, entre ellas las otras hormonas
secretadas por el islote mediante un efecto paracrino (que actualmente se piensa que es mnimo). Ms
importante es el efecto estimulador mediado por las hormonas gastrointestinales, denominado efecto
incretina. Las dos hormonas gastrointestinales ms relevantes son el pptido similar al glucagn tipo 1 (GLP-

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1), secretado por las clulas L del leo y el colon, y el polipptido inhibitorio gstrico (GIP), secretado por las
clulas K de duodeno y yeyuno.
La somatostatina es un potente inhibidor de la liberacin de insulina, sin embargo no tiene efecto sobre la
biosntesis de la proinsulina.
La secrecin de insulina sigue un patrn pulstil: aproximadamente un 50% se secreta en condiciones
basales y el 50% restante en respuesta a la ingesta.
La secrecin de insulina mediada por glucosa tiene dos fases: una primera fase de secrecin rpida, que se
produce por la liberacin de insulina almacenada en los grnulos maduros cercanos a la membrana
plasmtica, y una segunda fase, que se produce si persiste la estimulacin por glucosa, en la que se libera no
slo la insulina almacenada, sino tambin insulina de nueva sntesis.
El receptor de insulina tiene 4 subunidades como recordaremos brevemente: 2 y dos .
Ambos tipos de subunidades son glicoprotenas cuya parte de carbohidrato juega un importante papel, ya
que la eliminacin de galactosa y cido silico reduce su afinidad por la insulina.
La unin de la insulina a las subunidades del receptor provoca un cambio conformacional de las
subunidades (cambio que estimula la actividad kinasa del receptor), lo que induce la autofosforilacin y la
fosforilacin de otros sustratos celulares llamados tambin protenas seales.
El primer sustrato conocido fue el sustrato 1 del receptor de insulina (IRS1). Este sustrato es miembro de
una familia de sustratos, los IRS-1, 2, 3, 4. Los miembros de esta familia de protenas tienen funciones
adaptadoras entre el IR y otras molculas, algunas de ellas enzimas como la fosfatidil inositol-3-kinasa
(PI3K). La familia IRS posee varios dominios:
1) Un dominio que se puede unir a fosfolpidos membrana.
2) Un dominio de fosfotirosinas que reconoce una regin de la subunidad del IR.
3) Varios dominios sitios de unin de otras protenas adaptadoras distintas IRS, que poseen dominios srchomology-2 (SH2), entre ellas el growth factor receptor binding protein 10 (Grb10), el src homologous
and collagen protein (Shc) y el growth factor receptor bound 2 associated binding 1(Gab1).

Estas protenas adaptadoras tambin contienen dominios capaces de interaccionar con fosfolpidos de
membrana y, por otro lado, dominios-SH2, lo que les permite interaccionar con tirosinas fosforiladas y as
acoplarse tanto al IR como a los IRS. Se ha observado que la unin del Shc al IR dirige la seal de la insulina a
inducir mitognesis por un mecanismo que implica a la MAPK. El Gab1 puede ser sustrato para el IR y dirigir
la seal de la insulina hacia la PI3K.
Mecanismo de accin y acciones biolgicas de la insulina

La accin fundamental de la insulina es la homeostasis de la glucosa, para lo cual realiza sus acciones
fundamentalmente en el tejido heptico, muscular y adiposo.

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En el hgado:

Incrementa
la
actividad y estimula la
sntesis de glucokinasa,
favoreciendo
la
utilizacin
de
la
glucosa.
Aumenta la va de las
pentosas que aporta
NADPH al estimular a
la
Glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa.
Aumenta la gluclisis
por estimulacin de la
glucokinasa,
fosfofructokinasa I y
de la piruvatokinasa.
Favorece la sntesis de
glucgeno
estimulando
la
actividad de la glucgeno sintetasa (GS).

La GS existe en estado fosforilado y desfosforilado, la forma activa est desfosforilada (GSa) y puede ser
inactivada a GSb por fosforilacin, esto ltimo por accin de una protein kinasa A, la cual es activada por
AMPc. La insulina incrementa la actividad de la GS por desfosforilacin de la misma. Adems la GS es
regulada alostricamente por la glucosa-6-fosfato.

Reduce la gluconeognesis, al disminuir principalmente la sntesis de la fosfo-enol-piruvato-carboxikinasa (PEPCK).

Estimula la sntesis de protenas.
Aumenta la sntesis de lpidos, al estimular la actividad de la ATP citrato liasa, acetil-CoAcarboxilasa, enzima mlica y de la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa.
Inhibe la formacin de cuerpos cetnicos.

En el tejido muscular:

Estimula la entrada de
glucosa
(por
translocacin de los GLUT
4 hacia la membrana).
Aumenta la gluclisis por
estimulacin
de
la
fosfofructokinasa I y de la
piruvatokinasa.
Estimula la sntesis de
glucgeno al estimular la
actividad de la GS.
Favorece la entrada de
aminocidos en la clula

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y su incorporacin a las protenas, estimula la sntesis e inhibe el catabolismo de protenas.

Estimula la captacin y utilizacin de los cuerpos cetnicos.
+ +
+
La insulina estimula la bomba Na /K lo que favorece la entrada de K a las clulas.

En el tejido adiposo:

Estimula la captacin (GLUT 4) y utilizacin de glucosa por el adipocito.

Aumenta la va de las pentosas que aporta NADPH al estimular a la Glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa.
Favorece la captacin de cidos grasos al estimular a la enzima lipoproteinlipasa 1, que degrada los
triglicridos contenidos en las lipoprotenas.
Estimula la sntesis de triglicridos (al promover la gluclisis y la va de las pentosas) e inhibe los
procesos de liplisis, por lo que se favorece la acumulacin de stos en los adipocitos.

GLUCAGN
Estructura

Es un pptido de 29 aa secretados por las clulas del islote pancretico.

Biosntesis y secrecin

Deriva del procesamiento de un precursor, preproglucagn, de 180 aa, de los que 20 constituyen el pptido
seal y el resto la molcula de proglucagn.
La regin transcripta del gen de preproglucagn est compuesta por seis exones que comprenden dominios
de ARNm funcionalmente diferentes: una regin 5 que no se traduce, la secuencia N-terminal de seal
(caracterstica de prohormonas que estn destinadas a atravesar las membranas durante el proceso de
biosntesis), las secuencias que dan lugar a glucagn, GLP-1, GLP-2 y la regin 3 que tampoco se traduce.
Uniones alternativas de los exones originaran ARNm distintos, codificando cada uno glucagn o GLP.
Se han descrito cinco elementos de control de la transcripcin de ADN en el promotor del gen: G1, G2, G3,
G4, CRE e ISE. El primero confiere expresin especfica del gen de glucagn en el pncreas, y G2 y G3 son
activadores de la transcripcin en las clulas de los islotes pancreticos, pero no se restringen a ellas. CRE
estimula la transcripcin del gen de preproglucagn mediada por AMPc, e ISE es determinante para la
expresin transcripcional del gen en clulas intestinales.
El ARNm del preproglucagn se expresa en pncreas e intestino humanos, as como en clulas del ncleo del
tracto solitario. El procesamiento alternativo al que es sometido el preproglucagn, en los diferentes tejidos,
parece ser el resultado de la expresin diferencial de un grupo de enzimas, llamadas prohormona
convertasas, que tienen capacidad para romper la molcula en lugares especficos de la unin entre
aminocidos. En las clulas pancreticas existen niveles elevados de PC 2 y ausencia de niveles
significativos de PC 1, que liberan fundamentalmente glucagn.
La secrecin de glucagn est regulada principalmente por nutrientes y hormonas; la glucosa y la insulina
son los dos estmulos ms importantes.

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La secrecin de glucagn e insulina por el pncreas insular depende, en gran medida, de la concentracin de
glucosa del lquido extracelular. La glucosa tiene un efecto directo en la secrecin de glucagn y otro
indirecto mediado por insulina. Durante el ayuno y el ejercicio se produce una cada de la glucemia que
determina un aumento de la secrecin de glucagn, asociada a una disminucin de la secrecin de insulina.
Hoy da se sabe que la glucemia tiene un efecto directo no mediado por insulina sobre la secrecin de
glucagn.
Adems de la regulacin por glucemia, la secrecin de glucagn en respuesta a la ingesta depende de
factores gastrointestinales de carcter hormonal, ya sea que con efecto estimulador (colescistoquinina) o
inhibidor (GLP-1) modulan la respuesta pancretica a la llegada de los nutrientes constituyendo el eje
entero-insular.
Por ltimo, existe un control neural mediado por neurotransmisores; as el sistema simptico inhibe la
secrecin de insulina (receptores ) y estimula la de glucagn (receptores ).
Mecanismo de accin y acciones biolgicas

Las acciones biolgicas del glucagn se inician con su unin a un receptor de membrana, que activando la
adenilciclasa produce un aumento del AMPc intracelular que determina la activacin de una proteinquinasa
que fosforilando enzimas claves pone en marcha todas las acciones biolgicas del glucagn.
Adems de esta va a travs del AMPc el glucagn determina un aumento del calcio citoslico que activa una
proteinaquinasa C.
El glucagn tiene un papel importante como proveedor de glucosa al sistema nervioso central (SNC) en los
perodos de ayuno.
En el estado no cetsico, los requerimientos de energa del SNC slo pueden ser cubiertos por glucosa, sin
la cual, la funcin cerebral se altera y se produce dao celular.
Las acciones del glucagn tienen lugar fundamentalmente en el hgado y tejido adiposo:

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Estimula la glucogenlisis: al fosforilar a la fosforilasa b (inactiva) y convertirla en fosforilasa a

(activa). Esta es la enzima limitante de la glucgenolisis.
Inhibe la glucogenognesis: fosforilando la GSa, por lo que se convierte sta en la forma b
inactiva.
Estimula la gluconeognesis e inhibe la gluclisis: disminuyendo los niveles intracelulares de
fructosa 2-6 difosfato, al fosforilar una enzima bifuncional, que dependiendo de su estado de
fosforilacin, puede actuar como:
1) Fosfofructokinasa II que convierte fructosa-6-fosfato en fructosa 2-6 difosfato.
2) Fructosa 2-6 difosfatasa que invierte la reaccin convirtiendo fructosa 2-6 difosfato en fructosa-6fosfato.
La fructosa 2-6 difosfato es un estimulador de la gluclisis y un inhibidor de la gluconeognesis. El resultado
de la deplecin de fructosa 2-6 difosfato es un incremento de la produccin de glucosa a partir de
precursores no glucdicos y una disminucin del piruvato, sustrato para la lipognesis.
Se ha postulado la existencia de dos tipos de receptores en el hepatocito, uno acoplado a la fosfodiesterasa
de inositol-fosfolpidos y otro a la adenilatociclasa.
La otra hiptesis es que existira un receptor nico actuara a travs de dos mensajeros distintos: AMPc y
calcio.

Inhibe la lipognesis al reducir la concentracin de malonil-CoA, el primer producto intermedio de

la lipognesis. El glucagn reduce los niveles de malonil-CoA por un doble mecanismo:
1. Inhibiendo la gluclisis (limitando la produccin de piruvato).
2. Inhibiendo la acetil-CoA carboxilasa, la cual convierte la acetil-CoA en malonil-CoA.
Favorece la cetosis. La reduccin de los valores de malonil-CoA desinhiben la carnitina-palmitoiltransferasa (CPT), permitiendo que los cidos grasos sean transportados a las mitocondrias, donde
sern oxidados a cuerpos cetnicos. Los cuerpos cetnicos pueden convertirse as en combustibles
del SNC en los estados cetsicos.
La secrecin coordinada de insulina y glucagn por el islote determina el mantenimiento de la glucemia.

EL TRANSPORTE DE LA GLUCOSA
Hay dos modelos fundamentales de transporte de glucosa al interior celular. Uno es el transporte activo
+

secundario asociado al transporte de Na , que es el que proporciona la energa necesaria, este transporte es
caracterstico de las clulas intestinales, corazn, las del tbulo renal y uniones neuromusculares. Se han
descrito 3 transportadores de este tipo: SGLT1, SGLT2 y SGLT 3 (Sodium dependent Glucose Transporters).
El resto de las clulas utiliza sistemas de transporte mediante difusin facilitada. Existen al menos 14
transportadores diferentes, que se han ido numerando segn su orden de descubrimiento. Estos
acarreadores de glucosa son de tipo uniport, constituyen una familia de protenas de membrana
estructuralmente relacionados, que se encuentran en todos los tipos celulares, contienen de 442 a 524
aminocidos con una estructura secundaria muy plegada y que cruzan 12 veces la membrana celular. Estas
protenas transportadoras se denominan GLUT.

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CARACTERSTICAS FUNCIONALES DE LOS GLUTS Y SGLT
Transportador

Transporta

Localizacin tisular

SGLT1

Intestino delgado, corazn, rin

SGLT2

Una glucosa o galactosa por

+
2 Na
+
Una glucosa por un Na

SGLT3

Una glucosa por 2 Na

GLUT1

Glucosa y galactosa

Eritrocitos, clulas endoteliales del cerebro, neuronas, rin, linfocitos

GLUT2

Glucosa

Clulas pancreticas, hgado, rin, intestino delgado

GLUT3

Glucosa y galactosa

SNC, placenta, hgado, rin, corazn, linfocitos

GLUT4

Glucosa

Tejidos sensibles a la insulina, linfocitos

GLUT5

Fructosa

Intestino delgado, testculo, rin

GLUT6

Glucosa

Cerebro, bazo, leucocitos

GLUT7

Glucosa y fructosa

Intestino delgado, colon, testculo, prstata

GLUT8

Glucosa

Testculo y tejidos dependientes de insulina

GLUT9

Fructosa

Rin, hgado, intestino delgado, placenta, pulmones, leucocitos

GLUT10

Glucosa

Hgado, pncreas

GLUT11

Glucosa y fructosa

Corazn, msculo esqueltico, rin, tejido adiposo, placenta, pncreas

GLUT12

Glucosa

GLUT13

Mioinositol acoplado a H

Cerebro

GLUT14

Glucosa

Testculo

Tbulo contorneado proximal

Neuronas colinrgicas del intestino delgado, uniones neuromusculares

Msculo esqueltico, tejido adiposo, intestino delgado

+

EFECTOS DE LA INSULINA Y EL GLUCAGN SOBRE EL METABOLISMO

METABOLITOS
INSULINA
GLUCOSA
Transporte de glucosa

Aumenta el transporte de glucosa hacia el

msculo esqueltico y el tejido adiposo

Sntesis de glucgeno
Gluconeognesis

Aumenta la sntesis de glucgeno

Reduce la gluconeognesis

LPIDOS
Sntesis de TAG

Aumenta la sntesis de TAG

Transporte de TAG en el tejido

adiposo

Aumenta el transporte de AG hacia los

adipocitos

Activacin de la LPL

Inhibe la LPL de los adipocitos, mientras

que activa la LPL en las paredes capilares

PROTENAS
Transporte de aa
Sntesis de protenas

Degradacin de protenas

GLUCAGN

Aumenta el transporte activo de aa hacia

el interior de las clulas
Aumenta la sntesis de protenas mediante
el incremento de la transcripcin de
mRNA y la aceleracin de la sntesis
proteica por el rRNA
Reduce la degradacin de las protenas
mediante el incremento de la utilizacin
de glucosa y AG como combustibles

10

Promueve la degradacin de glucgeno

Aumenta la gluconeognesis

Estimula la liplisis en el tejido adiposo

con liberacin de AG y glicerol para su
utilizacin en la gluconeognesis
Activa la LPL de los adipocitos

Aumenta el transporte de aa hacia el

interior de las clulas hepticas
Aumenta la degradacin de las
protenas con formacin de aa para su
utilizacin en la gluconeognesis
Aumenta la conversin de aa en
precursores de la glucosa

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SOMATOSTATINA (SST)
Estructura

En 1973 Brazeu y cols., a partir de extractos hipotalmicos de oveja, aislaron y secuenciaron una molcula
que llamaron Somatostatina (SST), porque tena la propiedad de inhibir la secrecin de la hormona de
crecimiento (GH). La molcula purificada estaba formada por 14 aminocidos con una estructura cclica por
la unin intramolecular de dos residuos de cistena. Cuando ms tarde se sintetiz la molcula lineal, se
comprob que tena la misma actividad biolgica que la forma cclica.
En 1975 Schally y cols. aislaron y secuenciaron SST a partir de extractos de hipotlamo porcino,
comprobndose que tena la misma estructura que la somatostatina ovina, y describieron la presencia de
otras formas de mayor peso molecular que eran tambin, inmunolgica y biolgicamente activas.
La somatostatina circula en el plasma preferentemente en dos formas: SST14 (pptido de 14 aa) y SST28
(SST14 con una extensin de catorce aminocidos en el segmento N-terminal). SST28 tiene muchas de las
acciones de la SST14, pero difiere en potencia y en distribucin.
Biosntesis y secrecin

Se sintetiza en las clulas , que constituyen el 5 al 10% de las clulas del islote pancretico pero tambin se
sintetiza y secreta en clulas neuroendocrinas del SNC y la mucosa gastrointestinal, de hecho esta ltima es
la mayor contribuyente a la SST circulante.
Proceden de un precursor comn: la preprosomatostatina, que es procesada a presomatostatina, y
posteriormente por vas alternativas a somatostatina-14 o somatostatina-28. La primera predomina en el
pncreas y los nervios del intestino, mientras que la segunda lo hace en la mucosa digestiva; adems ambas
formas se encuentran en el cerebro.
La secrecin pancretica de SST es estimulada por ciertos nutrientes (glucosa y aa), pptidos digestivos (CCK,
secretina, gastrina, VIP, GIP y GLP-1), el glucagn y la acetilcolina y es inhibida por s misma.
Mecanismo de accin y acciones biolgicas

Las acciones biolgicas de la SST se encuentran mediadas por receptores, que son glucoprotenas y de los
que existen 5 subtipos diferentes codificados por 5 genes que se localizan en cromosomas diferentes (sst1,
sst2, sst3, sst4 y sst5). Todos ellos ligan SST-14 y SST-28 con alta afinidad, pero muestran especificidad de
unin a diferentes agonistas de la SST. Los receptores de SST son receptores acoplados a protena G que
activan un complejo sistema de segundos mensajeros que incluye la inhibicin de la adenilato ciclasa/ AMPc,
la reduccin del calcio intracelular, por efecto directo sobre los canales del calcio y la inhibicin de la
exocitosis.
En el hipotlamo la SST inhibe principalmente la secrecin de GH y TSH.
En el pncreas la SST inhibe la secrecin de insulina, glucagn y polipptido pancretico por una accin
paracrina; tambin es capaz de autorregularse inhibiendo su propia secrecin mediante una accin
autocrina. Adems tiene efecto sobre el pncreas exocrino, ya que disminuye la secrecin de bicarbonato y
enzimas digestivas.

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La SST regula la secrecin cida del estmago por una accin directa sobre las clulas parietales y de manera
indirecta reduciendo la liberacin de secretagogos gstricos (gastrina e histamina). La gastrina y la
disminucin del pH gstrico son potentes estimuladores de la secrecin de SST.
La SST disminuye tambin la motilidad del flujo sanguneo gastrointestinal, lo que explica su efecto
beneficioso en el tratamiento de las hemorragias digestivas.
En el SNC sus acciones son poco conocidas, pero se ha demostrado la existencia de receptores en el cerebro
y en la mdula espinal.

POLIPPTIDO AMILOIDE DE LOS ISLOTES

La amilina es un pptido de 37 aminocidos, que constituye el principal componente de los depsitos de
amiloide detectados en los islotes pancreticos de pacientes con DM tipo 2. Se trata de un pptido
sintetizado y cosecretado por la clula pancretica en respuesta a los mismos estmulos secretagogos.
Presenta una homologa estructural con los neuroptidos CGRP-1 y CGRP-2 (calcitonin gene-relatedpeptides) sintetizados por las clulas C de la glndula tiroides como resultado de un splicing alternativo de
los genes CALC.
La amilina es sintetizada a partir de un precursor prepropeptdico de 89 aminocidos, la preproamilina. La
escisin proteoltica del pptido seal en el RER libera la proamilina. Las modificaciones postraduccionales
incluyen la liberacin de amilina madura por la escisin proteoltica de la molcula con prdida de los
propptidos amino terminal y carboxilo terminal. Estas modificaciones postraduccionales son
fundamentales para la actividad biolgica del pptido. El hecho de que la amilina est colocalizada con la
insulina en los grnulos de las clulas y que la proinsulina sea procesada por la accin combinada de las
proteasas PC2 y PC3 sugiere que estas endopeptidasas podran ser tambin responsables del procesamiento
de la proamilina.
El gen de la amilina est ubicado en el brazo corto del cromosoma 12.
El factor PDX 1 (pancreatic and duodenal homeobox factor 1) es una protena expresada selectivamente en
clulas del pncreas y duodeno. Es esencial para la diferenciacin del pncreas y para la regulacin de la
transcripcin de los genes de insulina y de amilina.
La amilina es cosecretada con la insulina en condiciones basales y en respuesta a los mismos estmulos
secretagogos.
Acciones biolgicas

Las acciones biolgicas son: la inhibicin de la secrecin de glucagn, el estmulo sobre el eje renina
angiotensina, el retraso del vaciamiento gstrico y la inhibicin sobre los centros hipotalmicos reguladores
del apetito.
La amilina puede actuar como hormona paracrina. Asimismo, el origen pancretico y el hecho de que sea
cosecretada con la insulina indican que podra ejercer una funcin en la regulacin del metabolismo de la
glucosa. Adems, su homologa con la calcitonina y los neuropptidos CGRP sugiere una accin hormonal en
el metabolismo del calcio. Hasta la actualidad, se han descrito efectos biolgicos de la amilina en el msculo
esqueltico, el hgado, el pncreas, el tracto gastrointestinal, el sistema nervioso central, el metabolismo
seo y el sistema cardiovascular.

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La amilina actuara como un inhibidor no competitivo de la insulina y disminuira la acumulacin de
glucgeno inducida por esta hormona. As, inhibe la sntesis de glucgeno y estimula la glucogenlisis, a
travs de la activacin de la glucgeno sintasa y la inhibicin de la glucgeno fosforilasa, respectivamente,
producindose ambas acciones a travs de mecanismos de fosforilizacin independientes del AMP cclico.
En condiciones fisiolgicas la amilina no forma fibras de amiloide, sugiriendo que deben existir mecanismos
en la clula pancretica que mantenga la estructura nativa de la amilina. El nivel de pH y la concentracin
de calcio estn altamente controlados en el grnulo de secrecin para permitir la correcta maduracin de la
insulina y amilina. Alteraciones en ambos parmetros se han relacionado con anomalas en el proceso de
formacin de amiloide. Asimismo, estudios in vitro sugieren que una proporcin molar normal entre amilina
e insulina, proinsulina o pptido C protegera de la formacin de fibras de amiloide, puesto que insulina y
amilina pueden formar complejos estables que impiden el cambio a conformacin . Alteraciones en
cualquiera de estos componentes del grnulo de secrecin, que bien se puede dar en una situacin de la
disfuncin de la clula pancretica, podran contribuir a la formacin de fibras de amiloide.
La inhibicin de la produccin de amilina o de su agregacin en forma de fibras podra constituir futuras
estrategias teraputicas para la diabetes mellitus tipo 2.

GHRELINA
La ghrelina es un pptido de 28 aa que se
sintetiza fundamentalmente en el tubo
digestivo (en su mayor parte en el fundus
gstrico) y que ejerce varias acciones:
1) A nivel central estimula la secrecin de
GH, prolactina y ACTH, en una proporcin
mayor que el GHRH;
2) Estimula a neuronas que expresan el
neuropptido Y y las orexinas A y B,
ejerciendo una accin orexgena (estimula la
ingesta de alimentos y produce aumento de
peso).
El gen de ghrelina humana codifica un
prepropptido de 117 residuos. Los
primeros 23 residuos corresponden al
pptido seal. Los residuos 24 a 51 se seccionan para dar lugar al pptido ghrelina. Los residuos 76 a 96 dan
lugar a otro pptido denominado obestatina.
Adems del tubo digestivo, se produce ghrelina en
pncreas, rin, y algunos otros rganos y clulas.
La ghrelina se secreta de manera pulstil, y vara
notablemente durante el da, con niveles pico
precediendo a la ingesta de alimentos.
Se ha demostrado que las concentraciones de ghrelina
se incrementan antes de comenzar a comer, siendo una de las seales que iniciaran la ingesta de
alimentos. Tambin estimula la motilidad y acidez gstrica. Una vez que se produce la ingesta, sus
concentraciones disminuyen.
En el hipotlamo, la relacin entre el grupo de neurotransmisor/neuropptidos anorexgenos (disminuyen la
ingesta de alimentos) y el grupo de neuropptidos orexgenos determina el hambre o la saciedad.

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En general se ha observado una relacin inversa
entre los niveles circulantes de ghrelina con
respecto a los de insulina y glucosa.

INCRETINAS
Bajo condiciones fisiolgicas, la secrecin de insulina es potenciada en respuesta a un aumento de la
glucemia. Sin embargo, cada hiperglucemia no estimula la secrecin de insulina de la misma manera. Este
fenmeno indica la existencia de un mecanismo estimulador adicional de la clula el cual est asociado al
tracto gastrointestinal y es independiente de los niveles de glucosa sricos. El efecto incretina consiste en
el aumento de la secrecin de insulina estimulada por glucosa por mediacin de pptidos intestinales, los
cuales se liberan en presencia de glucosa o nutrientes en el intestino.
Este efecto se lleva a cabo fundamentalmente por accin de dos hormonas: GIP (polipptido insulinotrpico
dependiente de glucosa) y GLP-1 (pptido relacionado al glucagn tipo 1). Estas hormonas son las que
provocan el 50% de la secrecin de insulina por el pncreas. Se liberan en el periodo postprandial e
intervienen en la regulacin de la glucemia estimulando la secrecin de insulina y suprimiendo la de
glucagn. Otras acciones conocidas de estas hormonas son la inhibicin de la motilidad gstrica e intestinal y
la reduccin del apetito y la ingesta de alimentos.
Estructura

El GLP-1 es un producto del mismo gen que codifica el glucagn. Es producida fundamentalmente por las
clulas enteroendocrinas L leo distal y del colon. Tambin es segregada en pequeas cantidades por el
pncreas y el hipotlamo. Su forma biolgicamente activa es el GLP-1 (7-36). Otras formas son GLP-1(7-37),
GLP-1(1-36) y GLP-1(1-37), los cuales son secretados principalmente por el pncreas. La forma activa es el
resultado del procesamiento enzimtico del preproglucagn a proglucagn. Esta reaccin es catalizada por
la protena convertasa PC1/3.
Las incretinas una vez liberadas son rpidamente inactivadas por la accin de la enzima dipeptidil
peptidasa-4 (DPP-4), por lo que tienen una vida media reducida a unos pocos minutos. Tanto el GIP como el
GLP-1 ejercen sus acciones a travs de receptores localizados en las clulas y de los islotes pancreticos
y en tejidos perifricos, incluyendo SNC y perifrico, el corazn, los riones, los pulmones y el sistema
gastrointestinal, lo que da lugar al aumento de la secrecin de insulina, la supresin de la de glucagn, el
enlentecimiento del vaciamiento gstrico y la disminucin de la sensacin de apetito y de la ingesta.
Los efectos sobre la secrecin de insulina y glucagn son dependientes de glucosa y la respuesta
contrarreguladora de glucagn a la hipoglucemia est plenamente conservada, incluso a concentraciones
farmacolgicas de GLP-1. Asimismo, estudios realizados tanto in vivo como in vitro han mostrado que el GLP1 favorece la proliferacin y la supervivencia de las clulas y disminuye la apoptosis, as como tambin la
produccin de la glucosa heptica.
El GIP fue la primera incretina identificada, es sintetizado por las clulas K del intestino delgado proximal,
duodeno y yeyuno. Estimula la liberacin de insulina por un mecanismo dependiente de glucosa; sin

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embargo, ejerce mnimos efectos sobre el vaciamiento gstrico y no tiene ningn efecto sobre la sensacin
de saciedad y el peso corporal.
Como ya se mencion, el GLP-1 y el GIP son rpidamente degradados por la enzima DPP-4. Es una
glicoprotena transmembrana que forma un homodmero, cada subunidad consiste en un gran dominio
extracelular con cualidades proteolticas, una cadena simple transmembrana y un pequeo fragmento
intracelular. Esta enzima se expresa en la superficie de numerosas clulas, como los linfocitos, enterocitos,
clulas endoteliales, en el hgado, pulmn, riones y otros. Bajo la accin de la DPP-4, el GLP-1 es
transformado en otras molculas inactivas. La enzima no slo acta sobre el GLP-1, sino tambin sobre el
neuropptido Y, el pptido YY, el GIP, GHRH, y citoquinas.
Un mecanismo menos importante es la eliminacin renal. Debido a este mecanismo eficiente de
eliminacin, especialmente por la actividad de DPP-4, la concentracin de la forma activa del GLP-1
constituye slo el 20% de su concentracin total.
El GLP-1 es secretado en respuesta a la ingesta y alcanza su pico mximo de concentracin plasmtica
dentro de los 10 minutos del consumo de alimentos. Otros estimulantes de la secrecin de GLP-1 incluyen al
GIP, el polipptido liberador de gastrina (GRP), y la estimulacin del nervio vago por la acetilcolina.
El receptor de GLP-1

El GLP-1 se une a un receptor especfico denominado GLP-1 receptor (GLP-1R) el cual muestra una
estructura similar al receptor del glucagn. Pertenece a la superfamilia de receptores acoplados a la
protena G que tienen 7 pliegues transmembrana. La estimulacin del receptor resulta en un aumento del
cAMP y de la concentracin de calcio, lo cual en las clulas es una seal para la exocitosis de la insulina
previamente sintetizada. Adems, la activacin de la PK A potencia la biosntesis de insulina, modifica la
expresin gnica y tiene un efecto trfico y promittico sobre las clulas . El GLP-1R tambin se expresa en
las clulas del islote, en el cerebro, en el SNC, tracto gastrointestinal, riones, hgado y pulmones. Esta
amplia distribucin en los tejidos perifricos sugiere una actividad pleiotrpica de esta hormona intestinal.
Efectos del GLP-1 en el pncreas: incluyen un aumento de la secrecin de insulina de las clulas ,
dependiente de glucosa; un aumento de la secrecin de somatostatina de las clulas y una disminucin de
la secrecin de glucagn de las clulas . Estas acciones contribuyen a la disminucin de la produccin de
glucosa heptica.
Efecto del GLP-1 en la clula : pueden ser agudos, subagudos y crnicos.

Efectos agudos: El GLP-1 incrementa la secrecin de insulina dependiente de glucosa.

Efectos subagudos: Estimulacin de la transcripcin de proinsulina y estimulacin de la biosntesis de
insulina.
Efectos crnicos: Estimulacin de la proliferacin y neognesis de la clula a partir de clulas ductales
precursoras, adems del aumento de la expresin de los transportadores GLUT2 y la glucokinasa, que regula
la captacin y el metabolismo de la glucosa pancretica.
En resumen, el descubrimiento de las incretinas ha generado un enorme inters como terapia para su uso
en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

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El GLP-1 y el GIP son las dos principales incretinas, hormonas que influyen positivamente en el control de la
glucosa al estimular la liberacin de insulina por las clulas beta de manera dependiente de la glucosa. En los
pacientes con diabetes tipo 2, el efecto de las incretinas est disminuido, lo cual contribuye a la
fisiopatologa de la hiperglucemia.
Los inhibidores de la actividad enzimtica de DPP-4 son pequeas molculas que actan prolongando la vida
media y elevando las concentraciones plasmticas del GLP-1 y el GIP endgenos, lo que conlleva un
aumento de la secrecin de insulina, una reduccin de la secrecin de glucagn dependientes de glucosa y
una preservacin de la masa de clulas a travs del estmulo de la proliferacin celular y la inhibicin de la
apoptosis; en contraste, no se asocian con enlentecimiento del vaciamiento gstrico o la prdida de peso.
Esto tiene importancia en Farmacologa dado que existen incretinas sintticas. Por consiguiente, aumentar
los niveles de incretinas intactas con el uso de inhibidores de DPP-4 representa una nueva estrategia para
mejorar el control de la glucemia.

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CONCLUSIN
El organismo debe mantener la glucemia dentro de lmites estrechos, entre 70 y 110 mg/dL. Niveles
inferiores pueden llevar a alteraciones en la funcin del sistema nervioso, mientras que niveles superiores
predisponen a la glucosilacin de las protenas.
El microrgano capaz de regular los niveles de glucemia es el islote de Langerhans del pncreas, a travs de
la secrecin de insulina, glucagn y somatostatina. Las clulas del islote productoras de estas hormonas no
responden de forma independiente, sino coordinada, funcionando como una verdadera unidad acoplada. De
esa manera, dirigen el flujo de nutrientes de forma tal que durante los periodos de sobrecarga, se almacena
energa y, por otra parte, se movilizan de los depsitos cuando son necesarios.

BIBLIOGRAFA

Jara Albarrn A. coordinador. Endocrinologa. 2 ed. Madrid: Mdica Panamericana; 2011.

Kumar V; Abbas A; Fausto N; Aster J. Robbins y Cotran. Patologa estructural y funcional. 8 ed.
Barcelona: Elsevier; 2010.
Castrejn V; Carb R; Martnez M. Mecanismos Moleculares que Intervienen en el Transporte de
la Glucosa. REB 2007; 26(2): 49-57.
Daz Prez JA. Sistema neuroendocrino del pncreas y tracto gastrointestinal. Endocrinol Nutr.
2009; 56(2):2-9.
Del Rincn Jarero JP. Ghrelina, un pptido modulador del metabolismo energtico. Rev Endocrinol
Nutr, 2007; 15(3):138-148.

Brandan NC; Llanos IC; Mio CA; Ruz Daz DA. Hormonas Pancreticas. Apuntes de Ctedra. Ao
2006: 1-13.

Cummings DE; Shannon MH. Roles for Grelina in the regulation of appetite and body weight. Arch
Surg 2003; 138: 389-396.

Meier JJ, Nauck MA. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide/gastric inhibitory polypeptide.

Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004; 18:587606.

Novials Sard A; Casas Fontdevila S. Captulo 5: Amilina y Toxicidad Beta Pancretica. En:
Montanya E. coordinador. El Islote Pancretico en el Desarrollo y Tratamiento de la Diabetes.
Madrid: Sociedad Espaola de Diabetes (SED); 2007. p. 79-90.

Rojas I; Novials. Amilina: Del Estudio Molecular a las Acciones Fisiolgicas. Endocrinol Nutr, 2001;
48(8): 234-245.
Arechavaleta Granell R. El Efecto Fisiolgico de las Hormonas Incretinas. Adv Estud Med 2006;
6(7A): S581-S585.

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