Un gen elegido al azar es probable que muestran diversos grados
de similitud con una serie de otros genes dentro de la genoma. Grupos de genes que muestran similitud con cada uno otros se refieren como una familia de genes, lo que refleja la suposicin de que todo surgi de un ancestro comn. Del mismo modo, los grupos de familias de genes relacionadas comprenden una familia supergnico refleja nuevamente una comn (aunque mucho ms antigua) antepasado de todos los miembros. Las familias de genes son una consecuencia directa del hecho de que esencialmente todos los nuevos genes surgen por la duplicacin de genes, ya sea mediante la duplicacin por mayor de los genes enteros o mediante la duplicacin y arrastrando los pies de los exones a partir de diferentes genes. Las familias de genes proporcionan informacin sobre cmo surgen nuevos genes y se diversifican. Son tambin de inters en que su organizacin puede proporcionar pistas sobre cmo el genes en ciertas familias estn regulados por el desarrollo. Por ltimo, la presencia de mltiples copias de genes relacionados genera nuevas fuerzas evolutivas que no se ve cuando considerar que los genes individuales. Las familias de genes muestran una enorme diversidad tanto en el nmero de miembros y su organizacin genmica. Muchas familias se componen de unos pocos genes muy similares, mientras que otros requieren un gran nmero de ambos estrechamente relacionada
y los genes ms distantes. Todava otros existen como cientos de
copias esencialmente idnticas. En cuanto a la organizacin genmica, miembros de una familia de genes se pueden dispersar por separado en todo el genoma o puede mostrar diferentes grados de clustering, formando familia clusters.Agene gen puede consistir de varios grupos de genes relacionados repartidos por todo el genoma. El tipo ms extremo de la agrupacin es cuando el Toda la familia se limita a una o unas pocas series en tndem donde mltiples (y esencialmente idnticos) son copias dispuestos en un patrn de repeticin en tndem (con copias dispuestas de forma repetida de cabeza a cola). Ms comnmente, los miembros de clster estn separados por regiones de ADN no relacionada y los miembros de la familia muestran diversos grados de divergencia, que a menudo refleja funcional divergencia. Mientras que la familia de genes trmino se aplica ms frecuentemente a la codificacin de protenas y genes estructurales de ARN codificante, hay son otros dos grandes clases de elementos repetidos se encuentran dentro del genoma. elementos genticos mviles (o transposones) son secuencias que se extienden por todo el genoma de la duplicacin de s mismos. Un elemento gentico mvil tpica se compone de un tramo ofDNAflanked por el cisacting apropiada secuencias y quizs que contiene uno o unos pocos genes requerido para la movilizacin. Los genomas de la mayora de organismos estn llenas de numerosas familias de elementos activos y los restos en descomposicin de otras familias que han perdido su
capacidad de movilizacin. La segunda clase amplia de repetirse
elementos son repeticiones en tndem de ADN no codificante. Estas puede consistir en decenas de repeticiones de un par de bases de nucletidos (Microsatlites) hasta miles de repeticiones mucho ms grandes (ADN satlites). Se cree que estas matrices para ser generado por errores durante la replicacin del ADN y / o recombinacin. Una vez generado, un array puede persistir durante un modesto evolucin en el tiempo antes de perderse. Los transposones y arrays no codificantes se denominan generalmente como repetitivo Los ADN. Mientras que vamos a discutir algunos de los evolutiva caractersticas de tales repetitiveDNAshere, nuestra principal atencin se centra en familias que codifican para protenas y ARNs estructurales. Paralogous frente genes ortlogos Dos tipos fundamentalmente diferentes de las comparaciones pueden ser realizado entre los miembros de la familia de genes de diferentes especies - Las relacionadas con los mismos genes (comparaciones ortlogos) y aquellos que involucran diferentes, pero relacionados, genes (comparaciones parlogos). Supongamos que estamos comparando miembros de la familia de genes A y B en dos especies, en la que A y B surgi de una antigua duplicacin que ocurri antes de el ancestro de las dos especies. Deje A1 y B1 denotan estos genes de la primera especie, A2 y B2 los de la segundo. Las comparaciones ortlogos son A1 frente a A2, y B1 frente a B2. pseudogenes Pseudogenes son una caracterstica comn de las familias multignicas.
Estas son copias de genes que no pueden hacer un funcional
producto (como resultado de cualquier nmero de mutaciones interrumpir de regulacin y / o regiones codificantes). Los pseudogenes caen en dos clases distintas, normales y procesados. Normal surgen pseudogenes travs de la duplicacin directa de un tramo de ADN y son tpicamente ligada al gen de origen. Ah hay restricciones en el tamao del gen duplicado y por lo tanto, puede contener la regin de codificacin as como de acompaamiento secuencias (en la que la mayor parte de las regiones reguladoras residen). Por el contrario, pseudogenes procesados se forman por reversetranscribing un ARNm. Como tal, slo el abarcan codificacin de las regiones, que carecen de cualquier secuencia reguladora que residir fuera del transcrito primario. Por lo general son encontrado en diferentes cromosomas de su putativo genes de origen. pseudogenes procesados tienen ms probabilidades inactivo durante la creacin, a menos que sean muy afortunado para insertarse junto al gen apropiado reguladora secuencias. pseudogenes normales, por otra parte, a menudo mostrar evidencia de estar activo durante un perodo razonable de la evolucin en el tiempo antes de convertirse en inactivo
Gentica, epigentica, y el medio ambiente pueden afectar juntos
la susceptibilidad de padecer diabetes tipo 2 (DM2). Nuestra puntera era para diseccionar los mecanismos moleculares T2D subyacente mediante expresin de ADN y metilacin de datos de todo el genoma en el tejido adiposo de los pares de gemelos monocigticos discordantes para la diabetes tipo 2 y las cohortes de casos y controles independientes. en adiposo tejido de gemelos diabticos, se encontr disminucin de expresin de los genes implicados en la fosforilacin oxidativa; carbohidrato, amino cido, y el metabolismo de los lpidos; y el aumento de expresin de genes implicados en la inflamacin y glicano degradacin. Los genes ms expresados diferencialmente incluidos ELOVL6, GYS2, FADS1, SPP1 (OPN), CCL18, y IL1RN. Hemos replicado estos resultados en el tejido adiposo de una cohorte de casos y controles independientes. varios candidatos genes para la obesidad y T2D (por ejemplo, IRS1 y VEGFa) eran diferencialmente expresado en gemelos discordantes. Encontramos
una contribucin hereditaria a la metilacin del ADN en todo el genoma
la variabilidad en los gemelos. Las diferencias en la metilacin entre parejas de gemelos monocigticos discordantes para la diabetes tipo 2 eran posteriormente modesto. Sin embargo, 15.627 sitios, lo que representa 7.046 genes, incluyendo PPARg, KCNQ1, TCF7L2, y IRS1, mostr metilacin del ADN diferencial en el tejido adiposo de temas no relacionados con DM2 en comparacin con el control asignaturas. Un total de 1.410 de estos sitios tambin mostr diferencial metilacin del ADN en los gemelos discordantes para la diabetes tipo 2. Para los sitios diferencialmente metiladas, la estimacin de heredabilidad fue 0,28. Tambin el nmero de copias identificado variantes (CNV) en parejas de gemelos monocigticos discordantes para la diabetes tipo 2. Tomados en conjunto, los sujetos con diabetes tipo 2 presentan mltiples transcripcional y los cambios epigenticos en el tejido adiposo relevante para el desarrollo de la enfermedad. La susceptibilidad de padecer diabetes tipo 2 (DM2) aumenta con la edad, la inactividad fsica y la obesidad en sujetos con una enfermedad gentica predisposicin (1). Sin embargo, los mecanismos moleculares exactos causante de la enfermedad an siguen siendo desconocidos. El tejido adiposo tiene un papel central en la energa de todo el cuerpo metabolismo como un almacn dinmico de los triglicridos, y como un rgano endocrino que coordina la ingesta de energa y el uso por otros tejidos (2). En las personas con diabetes tipo 2 a la insulina que resulta en niveles elevados de lpidos en
la circulacin y el almacenamiento en los tejidos alternativos, tales como el
hgado, msculo y el pncreas (3). Un vnculo entre el medio ambiente y la enfermedad es la epigentica influir en la transcripcin de genes y, posteriormente, la funcin del rgano (4). Hemos demostrado previamente que las modificaciones epigenticas se puede acumular durante el envejecimiento (5,6), y que el ADN metilacin en los seres humanos es influenciada por la dieta, el peso al nacer, y el ejercicio (7-10), lo que sugiere que podra ser la epigentica involucrados en las enfermedades relacionadas con el estilo relacionadas con la edad y de la vida tales como diabetes tipo 2. De hecho, los estudios de nuestro grupo y otros (11-17) han determinado que las modificaciones epigenticas en pacientes con DT2; por ejemplo, encontramos sutiles diferencias de metilacin no genticos en el tejido adiposo de cinco monocigticos doble (MZ) pares discordantes para la diabetes tipo 2 utilizando la matriz Infinium 27k (13). Sin embargo, nuestro conocimiento sobre el papel de la epigentica en la creciente incidencia de la diabetes tipo 2 sigue siendo limitada, y el perfil de expresin de todo el genoma tiene, a nuestro entender, No ha relacionado con el epigenoma en el tejido adiposo de los pacientes diabticos. Por lo tanto, nuestro objetivo fue investigar diferencias en el genoma de toda expresin y la metilacin del ADN en el tejido adiposo de los pares MZ gemelos discordantes para la diabetes tipo 2. Este diseo de estudio permite la eliminacin de los factores de confusin tales como el genotipo, la edad y el sexo. Las causas de la incompleta concordancia entre gemelos monocigticos se explican tradicionalmente por factores ambientales no compartidos. Para investigar la importancia
de nuestros hallazgos en la poblacin general, la expresin
de los genes seleccionados fue validado en cohortes de casos y controles. Por ltimo, la heredabilidad de la metilacin del ADN se estim en el tejido adiposo de los gemelos no diabticos, y la genomewidec
Los mdicos dependen de la gravedad de la fibrosis heptica para segregar los
pacientes con wellcompensated enfermedad de hgado graso no alcohlico (NAFLD) en subpoblaciones en alto frente bajo riesgo de morbilidad relacionada con el hgado eventual y la mortalidad. Se compar heptica los perfiles de expresin gnica en pacientes de alto y bajo riesgo NAFLD para identificar los procesos que distinguir los dos grupos y por lo tanto podra ser nuevos biomarcadores o los objetivos de tratamiento. Se utiliz el anlisis de microarrays para caracterizar la expresin de genes en biopsias hepticas percutneas de bajo riesgo, los pacientes con NAFLD "leves" (el estadio de fibrosis 0-1; N540) y de alto riesgo, pacientes con NAFLD "graves" (el estadio de fibrosis 3-4; N532). Los resultados fueron validados en un segundo, cohorte independiente y confirmado por reaccin en cadena de la polimerasa en tiempo real y inmunohistoqumica (IHC). Como grupo, los pacientes con riesgo de malos resultados NAFLD sufrido lesin heptica y fibrosis significativamente peor ms avanzado (hgado graso no alcohlico grave) de clnicamente los pacientes con NAFLD indistinguibles con un buen pronstico (hgado graso no alcohlico leve). UN perfil de 64 genes diferenciado reproducible hgado graso no alcohlico grave de hgado graso no alcohlico suave y una
subconjunto 20-gen dentro de este perfil correlaciona con la gravedad de
hgado graso no alcohlico, independiente de otro factores que influyen en la progresin del hgado graso no alcohlico. Mltiples genes implicados con el tejido reparacin / regeneracin y ciertos genes relacionados con el metabolismo fueron inducidos en severa Hgado graso no alcohlico. Ingenuity Pathway Analysis y IHC confirm la desregulacin del metabolismo y regenerativos en vas de hgado graso no alcohlico y la superposicin severa puesto de manifiesto entre la expresin gnica patrones de NAFLD grave, enfermedad cardiovascular y cncer. Conclusin: Al demostrar vas metablicas y reparacin especficos que se activan de forma diferente en los hgados con hgado graso no alcohlico grave, perfiles de genes identificado nuevas dianas que pueden ser explotadas para mejorar el diagnstico y el tratamiento de los pacientes que estn en mayor riesgo de hgado graso no alcohlico relacionada morbilidad y mortalidad