Transfusin de hemoderivados en pacientes

peditricos
P. Tortosa-Pinto, M. Tribak, J. Uberos
Servicio de Pediatra. Hospital Clnico San Cecilio, Granada.
.

Protocolos
INTRODUCCIN
La anemia se define como la
disminucin de la concentracin de
hemoglobina, hematocrito o glbulos rojos
considerados normales para una edad
determinada.
Es importante establecer su etiologa,
ya que el tratamiento debe ir encaminado a
actuar sobre la causa de la misma, adems
e corregir la alteracin en si misma.
En la actualidad, las transfusiones de
hemoderivados tienen unas indicaciones
limitadas y su uso est cada vez ms
restringido ya que no estn exentas de
riesgos.
DIAGNSTICO DE LA ANEMIA EN EL RECIN
NACIDO
En condiciones normales, durante la
primera semana de vida disminuye la
concentracin de hemates y se incrementa
la produccin de hemoglobina. Este proceso
fisiolgico se ve acelerado en el caso de los
recin nacidos prematuros, en los que tanto
la vida media de los hemates como los
niveles de ferritina estn disminuidos.

Entre las causas hemorrgicas, en el

caso de la anemia del recin nacido, es
importante distinguir si la hemorragia ha
ocurrido de forma previa al parto
(hemorragia placentaria, del cordn
umbilical o fetal) o en el periodo neonatal
(enfermedad hemorrgica del recin
nacido, cefalohematoma, hemorragias en
distintos rganos y aparatos o yatrgena).
La destruccin de glbulos rojos
puede ser de causa inmune (isoinmunizacin Rh/ABO o presencia de
anticuerpos maternos), o secundaria a
infecciones, txicos, alteraciones mecnicas
(CID; hemangiomas) o en la constitucin del
hemate (esferocitosis, hemoglobinopatas).
Por ltimo, existe un tercer grupo
debido a dficit en la produccin de
glbulos rojos. Este defecto puede
considerarse fisiolgico entre las 6-12
semanas de vida en los recin nacidos a
trmino y entre las 4-10 semanas en el caso
de los recin nacidos prematuros. En otros
casos, el defecto de produccin se debe a
aplasia medular congnita o secundaria a
infecciones
y
procesos
tumorales
principalmente.

En cuanto a la etiologa, la anemia

puede ser debida a prdidas sanguneas,
hemlisis o defecto en la produccin de
glbulos rojos.

Bol. SPAO 2012; 6 (3)

83

P. Tortosa-Pinto y cols. Transfusin de hemodrivados en pacientes peditricos

Tabla 1. Valores normales de hemoglobina (g/L) en la

etapa neonatal.

Semana

RNT

17
(14-20)
18,8
15,9
12,7
11,4
12
12

1
3
6
10
20
50

TRANSFUSIN
HEMATES

RNP
(1,2-2,5 kg)
16,4
(13,5-19)
16
13,5
10,7
9,8
10,4
11,5

DE

RNP
(<1.2 kg)
16
(13-18)
14,8
13,4
9,7
8,5
9
11

CONCENTRADO

DE

Recomendaciones generales.
Establecer la causa de la anemia y no
transfundir en caso de anemias con otro
tratamiento efectivo, salvo que la situacin
clnica comprometa la vida del paciente.
Cada caso debe ser valorado de forma
individual.
Documentar en la historia clnica y en
la peticin transfusional la razn por la que se indica la transfusin.
Bol. SPAO 2012; 6 (3)

Se debe recabar el consentimiento

informado por escrito para realizar la
transfusin.
Indicaciones.
a. Periodo neonatal (primer mes de
vida) (1).
o Hb <10 g/dl y ciruga mayor,
enfermedad
cardiopulmonar
moderada o 1 semana de vida y
enfermedad clnica.
o Hb<13 g/dl y enfermedad
cardiopulmonar grave que precisa
ventilacin mecnica y/o oxgeno
suplemetario con FiO2 0,4.
o Hb<8 g/dl y anemia
sintomtica (apneas, taquicardia,
taquipnea, mala curva ponderal,
actividad disminuida).
o Hemorragia aguda con
prdida 25% de la volemia o con
sntomas clnicos de hipoxia
persistentes tras la correccin de la
volemia con cristaloides/coloides.

84

P. Tortosa-Pinto y cols. Transfusin de hemodrivados en pacientes peditricos

b. Recin nacidos pretrmino (2).

o Con distrs respiratorio: Durante
la 1 semana de vida: si Hto<40%.
En mayores de 8 das de vida si
Hto <30%.
o Sin distrs respiratorio y 1
semana de vida: si Hto <30%. Si
Hto20% con reticulocitos <
100.000/microL en prematuros
asintomticos.
o Hto30% en prematuros
con
FiO2<0,35, CPAP o ventilacin
mecnica con PMVA <6 cm de
agua, aumento de peso inferior a
10 g/da durante 4 das a pesar de
aportes de mas de 100
kcal/kg/da,
apneas
con
bradicardia a pesar de tratamiento
con xantimas, taquicardia>180
lpm o taquipnea >80 resp./min
durante ms de 24 h o necesidad
de ciruga.
o Hto35% en prematuros
con
FiO2>35, CPAP o ventilacin
mecnica con PMVA 6 cm de
agua.
o Anemias crnicas: administrar 3-6
mg/kg de hierro a partir de las 2-4
semanas de vida.

c. Lactante, preescolar y escolar.

o Prdida sangunea aguda con
sntomas
clnicos
hipoxia
persistentes tras la correccin de
la volemia con cristaloides/
coloides.
o Preoperatorio con Hb<8 g/dl y
clnica de anemia.
o Hb<12 g/dl y enfermedad
cardiopulmonar grave, que precisa
ventilacin mecnica y/o oxgeno
suplementario con FiO2<0.4.
o Hb <10 g/dl y enfermedad
cardiopulmonar moderada, que

Bol. SPAO 2012; 6 (3)

precisa oxgeno
con FiO2<0.4.

suplementario

d. Pacientes
con
anemia
drepanoctica homocigota.
En caso de intervencin quirrgica
asegurar un adecuado estado de
hidratacin, oxigenacin y temperatura
corporal.
o Conviene que la Hb sea de 10-13
mg/dl y la tasa de Hb S no superior
al 30-40%. Estos valores pueden
obtenerse mediante transfusiones
2-4 semanas previas.
o En
ciruga
cardiovascular,
neurociruga, ciruga ortopdica y
accidentes
cerebrovasculares
isqumicos: mantener la Hb en
rango superior de los valores
descritos y la HbS <30%.
o En ciruga urgente o ictus
isqumico, puede recurrirse a
eritroforesis
o
exanguinotransfusin.
o En crisis venoclusivas graves
(pulmonares, hepticas, esplnicas) o en las que no responden a
tratamiento
mdico
(hiperhidratacin, analgesia) se debe
individualizar la indicacin de
transfusin.

e. Exanguinotransfusin (4).
La exanguinotransfusin es una
tcnica empleada para tratar la anemia
severa al nacimiento, especialmente si
se asocia a insuficiencia cardiaca, as
como la hiperbilirrubinemia grave. Los
concentrados de hemates que se
empleen para la exanguinotransfusin
deben reunir las siguientes condiciones:
85

P. Tortosa-Pinto y cols. Transfusin de hemodrivados en pacientes peditricos

o
o
o
o
o
o

f.

Ser grupo O o ABO compatibles

con el plasma materno y neonatal,
Rh negativo o Rh idntico al del
neonato.
Ser negativos para antgenos de
glbulos rojos para aquellas
madres con anticuerpos.
Concentrados
de
hemates
extrados en los ltimos 5 das.
Estar recogidos en un medio con
anticoagulante.
Ser seronegativos para CMV.
Ser irradiados y transfundidos
dentro de las 24 h de irradiacin.
Tener un hematocrito entre el 5060%.
No transfundir directamente a
temperatura de 4C, y extremar el
cuidado en el calentamiento.
El volumen a transfundir debe ser
de 80-160 ml/kg para un recin
nacido a trmino y de 100-200
ml/kg para un recin nacido
pretrmino.

Enfermedad hemoltica del recin

nacido.

La hemolisis puede desarrollarse en

recin nacidos cuyo grupo sanguneo ABO
es incompatible con su madre. Se debe al
desarrollo de anticuerpos IgG antiA o antiB,
que atraviesan la barrera placentaria y se
unen a los hemates del feto. La hemlisis
grave suele producirse cuando la madre es
del grupo O y el recin nacido tiene grupo
A. El diagnstico es complicado, ya que no
existe ninguna relacin directa entre el
ttulo de anticuerpos de la madre y la
aparicin de hemolisis, aunque es ms
probable cuando los ttulos son elevados.
En la mayora de los casos se trata de un
diagnstico de exclusin que debe
sospecharse ante: cifras bajas de
hemoglobina en cordn umbilical, niveles
altos de bilirrubina, incompatibilidad ABO
entre la madre y el recin nacido, test de
Bol. SPAO 2012; 6 (3)

antiglobulina directo positivo en ausencia

de otros anticuerpos, presencia de
esferocitos en el frotis sanguneo y ttulos
elevados de IgG antiA o antiB en la madre
(aunque su ausencia no descarta el
diagnstico).
Contraindicaciones.
Anemias tratables con productos
especficos (hierro, eritropoyetina, etc),
excepto
anemias
sintomticas
que
requieren tratamiento inmediato.
Dosificacin.
Cada unidad de concentrado de
hemates es capaz de producir un
incremento medio de 1 g/dl en las cifras de
hemoglobina del paciente o 3 puntos en el
porcentaje de hematocrito.
En nios, en general, la dosis es de 10
a 20 ml/kg, salvo en casos de hemorragia
aguda, que puede ser mayor de 20 ml/kg.
Tambin se puede calcular el
volumen de concentrado de hemates que
se de debe trasfundir con la siguiente
frmula: Volumen a trasfundir = Dficit de
Hb(1) x 3 x kg de peso. Siendo el dficit de
Hb igual a la Hb deseada Hb del nio. La
Hb deseada es siempre 15 g/dl. El Hto
deseado es siempre de 45%.
Si la cantidad total a transfundir fuera
mayor del 30% de la volemia, debe hacerse
en 2 veces separadas 12-24 h.
Reglas de compatibilidad (ver tabla 3).
Riesgos (3).
Sobrecarga de volumen.
Hemlisis
Sensibilizacin de antgenos eritrocitarios.
Hiperpotasemia.
86

P. Tortosa-Pinto y cols. Transfusin de hemodrivados en pacientes peditricos

Enfermedad injerto contra husped.

Infecciones.
Hemorragia intraventricular:

Tabla 2. Umbrales de transfusin sugeridos para

menores de 4 meses.

Transfusin de hemates:
Anemia en las primeras
24h
Prdida de sangre
acumulativa en 1
semana.
Neonatos en UCI.
Prdida aguda
sangunea.
Dependencia crnica de
O2.
Anemia tarda, paciente
estable.
Administracin de plaquetas:
Pretermino o RN trmino
con sangrado.
Preterminos o RN
trmino enfermos sin
sangrado.
Trminos y RN trminos
estables, sin sangrado.

Hb 12 g/dl/Hto
36%.
10% del
volumen
sanguneo.
Hb :12 g/dl
10%
Hb 11 g/dl
Hb 7 g/dl
9

50x10 /l
9

30x10 /l.
9

20x10 /l

Publicaciones recientes describen la

asociacin entre la transfusin de
concentrados de hemates precoz y la
hemorragia intraventricular (HIV). Se ha
comprobado que la transfusin de
concentrado de hemates en los primeros
das de vida es un factor de riesgo
independiente para desarrollar una HIV
grave en prematuros de muy bajo peso al
nacer (RNMBPN), por lo tanto en estos
pacientes se deben favorecer las prcticas
que aumentan las cifras de hemoglobina en
las primeras horas para evitar transfusiones
en los primeros das: retrasar el
pinzamiento del cordn umbilical, exprimir
el cordn umbilical antes de pinzarlo y
extraer sangre de la placenta (vena
umbilical) en lugar de sangre del neonato
para las analticas iniciales tomadas al
ingreso en UCI.
Bol. SPAO 2012; 6 (3)

Otros autores han relacionado la

transfusin de concentrado de hemates
tarda con el desarrollo posterior de
enterocolitis necrotizante.
TRANSFUSIN DE PLASMA FRESCO
CONGELADO (PFC) (1).
a. Indicaciones con uso establecido y
eficacia demostrada.
o Hemorragia activa.
o Pacientes que deban ser sometidos
a intervenciones quirrgicas con
dficit de mltiples factores de
coagulacin.
o Pacientes con dficit congnitos
para los que no existe concentrado
purificado e inactivado disponible
(dficit de factor V, prpura
trombtica trombocitopnica y
sndrome hemoltico urmico).
o Prpura fulminante del recin
nacido secundaria a deficiencia
congnita de la protena C o
protena S, siempre que no se
disponga
de
concentrados
especficos de esos factores.
o Exanguinotransfusin en neonatos
para reconstituir el concentrado de
hemates cuando no se disponga de
sangre total.
b. Indicaciones condicionadas a la
existencia de hemorragia grave y
alteraciones en las pruebas de
coagulacin.
o Pacientes que reciban transfusin
masiva.
o Transplante heptico.
o Reposicin de factores de la
coagulacin
en
deficiencias
congnitas cuando no existan
concentrados
de
factores
especficos.
87

P. Tortosa-Pinto y cols. Transfusin de hemodrivados en pacientes peditricos

o
o
o
o
o

Situaciones con dficit de vitamina

K que no permitan esperar la
respuesta a la administracin de
vitamina K o no respondan a sta
malabsorcin, enfermedad hemorrgica del recin nacido, etc).
Neutralizacin inmediata del efecto
de los anticoagulantes orales.
Hemorragias secundarias a trombolticos.
Coagulacin intravascular diseminada aguda.
Ciruga cardiaca con circulacin
extracorprea.
Insuficiencia hepatocelular grave y
hemorragia microvascular difusa o
hemorragia localizada con riesgo
vital.
Reposicin
de
los
factores
plasmticos de la coagulacin
deplecionados durante el recambio
plasmtico cuando se haya utilizado
albmina como solucin de
recambio.

c. Indicaciones en ausencia de clnica

pero con alteracin de las pruebas
de coagulacin.
o Pacientes con dficits congnitos de
la coagulacin en procedimientos
invasivos o traumticos cuando no
existan concentrados de factores
especficos.
o Pacientes sometidos a anticoagulacin oral que precisen
ciruga inminente, que no pueda
esperar la correccin de la
hemostasia
con
vitamina
K
intravenosa (6-8 h).

Bol. SPAO 2012; 6 (3)

El valor de las pruebas de coagulacin

no es un indicador inequvoco de la
necesidad de transfundir PFC, pero se
consideran significativas:
o
o
o

INR >1.8: alargamiento del TP >1.8

del valor del control.
INR >2 en pacientes tratados con
anticoagulantes orales.
Ratio TTPA>1.5: alargamiento de
TTPA >1.5 veces del valor de
control.
Fibringeno <100 mg/dl.

d. Contraindicaciones.

o
o

Situaciones que puedan resolverse

con otras terapias alternativas
(antifibrinolticos, DDAVP, concentrados especficos).
Como expansor de volumen,
recuperacin o mantenimiento de
la presin onctica y /o arterial.
Como parte de esquemas de
reposicin predeterminados (Ej: 1
unidad de PFC por cada 2-3
concentrados de hemates.)
Prevencin
de
hemorragia
intraventricular en el recin nacido
prematuro.
Como aporte de inmunoglobulinas.
Uso profilctico en hepatopatas
crnicas con alteraciones en la
coagulacin que van a ser
sometidos
a
procedimientos
invasivos menores.
Hepatopata crnica e insuficiencia
hepatocelular avanzada en fase
terminal.
Como aporte nutricional, correccin
de hipoproteinemia, alimetacin
parenteral prolongada, inespecficamente en el paciente sptico,
88

P. Tortosa-Pinto y cols. Transfusin de hemodrivados en pacientes peditricos

como aporte de componentes del

complemento o de factores de la
coagulacin (salvo en los casos
anteriormente descritos).
Correccin
del
efecto
anticoagulante de la heparina (indicado
uso de protamina).
Reposicin del volumen en las
sangras del recin nacido con
policitemia.
Ajuste del hematocrito de los
concentrados de hemates que van
a ser transfundidos a los recin
nacidos, salvo en exanguinotransfusin.

b. Recin nacidos a trmino: si no

existen otros factores de riesgo, si
las plaquetas son < 10.000.
Contraindicaciones.
o

Transfusin
profilctica
(salvo
pacientes con un defecto en la
produccin medular de plaquetas).
La transfusin en pacientes con
prpura trombocitopnica trombtica o trombocitopenia inducida
por heparina son contraidicaciones
relativas debido al riesgo potencial
de trombosis.

Dosificacin.

Dosificacin.

10-20 ml de PFC/Kg. Con ello

aumentara el nivel de los factores de
coagulacin en un 20%, inmediatamente
tras la infusin.

Neonatos:
1
concentrado
de
plaquetas por cada 5 kg de peso
(aproximadamente 10 ml/kg).

Es importante la evaluacin y
monitorizacin posterior del tiempo de
protrombina y el tiempo de tromboplastina
parcial activado.
Reglas de compatibilidad.

El rendimiento de la transfusin
puede calcularse mediante el clculo del
incremento corregido del recuento (ICR):
ICR= (Recuento post transfusin
Recuento
pre
transfusin)(x109/l)x
superficie corporal (m2)

No se requiere compatibilidad Rh en
plasma filtrado por el bajo contenido de
hemates.

Si el ICR 1 hora tras finalizar la

transfusin es <7,5x 109/l o <4,5 x 109/l a las
18 h se considerar refractario a la
transfusin de plaquetas.

TRANSFUSIN DE
PLAQUETAS (1).

Compatibilidad.

CONCENTRADO

DE

Indicaciones.
a. Recin nacidos prematuros:
o Sin otros factores de riesgo de
sangrado: si < 50.000 plaquetas.
o Con otros factores de riesgo de
sangrado: si < 100.000 plaquetas.

Bol. SPAO 2012; 6 (3)

ABO. Se recomienda que el

concentrado de plasma sea compatible con
los hemates del receptor, sin embargo no
se debe postergar una transfusin por este
motivo, salvo en lactantes.
Rh. No se requieren pruebas de
compatibilidad si el contenido de hemates
del concentrado de plaquetas es inferior a 2
ml.
89

P. Tortosa-Pinto y cols. Transfusin de hemodrivados en pacientes peditricos

Tabla 3. Reglas de compatibilidad.

Grupo ABO
receptor

Indicaciones.

Grupo ABO concentrado a

transfundir
Hemates Plaquetas
PFC

0
- 1 opcin
- 2 opcin

0
-

0
A

0
A, B, AB

- 1 opcin
- 2 opcin

A
0

A
0

A, AB
-

- 1 opcin
- 2 opcin

B
0

B
A, 0

B, AB
-

- 1 opcin
- 2 opcin
- 3 opcin

AB
A, B
0

AB
A

AB
A

AB

o Inmunodeficiencias.
o Aplasia medular.
o Trasplante autlogo de progenitores
hematopoyticos.
o Trasplante alognico de progenitores
hematopoyticos.
o Quimioterapia con anlogos de
purinas.
o Linfoma de Hodgkin.
o Neonatos <1250 gramos.
o Transfusiones intrauterinas.
o Exanguinotransfusiones.

TRANSFUSIN DE GRANULOCITOS
Puede estar indicado en recin
nacidos con sepsis grave y deterioro clnico
a pesar de tratamiento antibitico, que
tienen neutropenia grave durante 24 h. Sin
embargo, estos pacientes tambin pueden
responder a la administracin de factor
estimulante de colonias (G-CSF), por lo que
actualmente no est claro que estrategia es
mejor.
La dosis sugerida en caso de
transfusin es de 1-2 x 109 granulocitos /kg.
El componente a transfundir debe ser AB0 y
Rh compatible, estar irradiado y seronegativo para CMV.
La duracin del
tratamiento no est clara, pero se han
observado mejores resultados con 2 o ms
infusiones diarias.
COMPONENTES ESPECIALES (1)
Componentes irradiados.
Los pacientes con riesgo de
desarrollar una enfermedad de injerto
contra
husped
debern
recibir
componentes celulares (Concentrado de
hemates y de plaquetas) irradiados.
Bol. SPAO 2012; 6 (3)

Concentrado de hemates irradiados.

Se deben administrar aquellos con
fecha de extraccin reciente, no superior a
5 das postextraccin.
Caducidad: en los concentrados
destinados a neonatos <1250 gramos,
exanguinotransfusiones y transfusiones
intrauterinas la caducidad es de 24 h post
irradiacin si se trata de transfusin masiva
y 48 h post irradiacin en transfusin
estndar.
Concentrado de plaquetas irradiados.
Caducidad: 5 das postextraccin.
COMPONENTES
SERVADOS

LAVADOS

CRIOPRE-

o C. Hemates lavados: mantener a

Temperatura de 2-6C. Caducidad: 24
horas.
o C.
Hemates
criopreservados:
Caducidad de 30 aos. Mantener a T
de 2-6C tras su descongelacin y
desglicerolizado. Caducidad de 24 h
tras el procedimiento.
90

P. Tortosa-Pinto y cols. Transfusin de hemodrivados en pacientes peditricos

Tabla 4. Volmenes de transfusin.

Componente
Concentrado hemates
a. Exanguinotransfusin
RN a trmino
RN pretrmino
b. Transfusin

Concentrado de plaquetas
a. Nios con peso <15 kg
b. Nios con peso >15 kg
PFC
Crioprecipitado

Volumen

80-160 ml/kg
100-200 ml/kg
Hb deseada (g/l)-Hb actual
x peso(kg)x3
(normalmente 10-20 ml/kg)
10-20 ml/kg
1 unidad estndar
10-20 ml/kg
5 ml/kg o 15-30 kg =5 U,
> 30 kg=10 unidades.

TRATAMIENTO CON ERITROPOYETINA (2,

7)
Indicaciones.
El tratamiento con Eritropoyetina
est indicado como prevencin de la
anemia de la prematuridad en:
o
o

Prematuros com peso al nacer <

1.000 gramos .
Prematuros con peso comprendido
entre 1.000- 1.250 gramos con
algn factor de riesgo:
o

Hto <46% al nacer y

necesidad de CPAP o VPPI
durante >48 h.
Extracciones sanguneas > 9
ml en las primeras 48 h
mientras precisa CPAP o
VPPI.
Transfusin sangunea en
las primeras 48 h.

El protocolo de tratamiento con

Eritropoyetina (EPO) ms aceptado en la
actualidad es el siguiente (7):
- Inicio de tratamiento: 3-7 das de
vida.
- Dosis: 250 U/Kg, 3 veces a la
semana, va subcutnea.
- Iniciar administracin de hierro
elemental (Fe) 3-7 das despus del
Bol. SPAO 2012; 6 (3)

comienzo con EPO, va oral, en dosis

de 2-12 mg/kg/da .
La duracin del tratamiento con
EPO + Fe debe ser de 4-6 semanas
dependiendo de la edad gestacional.
Controles de las cifras de ferritina
debern ser > 100 ng/ml y el IST>
16%.

REFERENCIAS
1. UCG Laboratorios Clnicos. Servicio de
Transfusin. Hospital Universitario San
Cecilio de Granada. Gua de uso adecuado
de componentes sanguneos. Revisado por
Dra. Hernndez Moheno. 05/09/2011.
2.
UGC
de
Pediatra
Hospital
Universitario San Cecilio de Granada.
Protocolo de tratamiento de la anemia
neonatal. 2002.
3. Robert D, Christensen MD.
Associations between early red blood cell
transfusin and severe intraventricular
hemorrhage, and between late red blood
cell
transfusin
and
necrotizing
enterocolitis. Seminars in Perinatology
36:283-289. 2012.
4. Transfusion guidelines for neonates
and older children. British Journal of
Haematology, 124,433-453.
5. Arca G, Carbonell-Estrany X. Hospital
Clinic- Hospital Sant Joan de Du Anemia
Neonatal. Protocolos AEPED. Consultado el
12
de
septiembre
de
2012
http://www.aeped.es/sites/default/files/do
cumentos/37.pdf.
6. Aher SM, Ohlsson A. Eritropoyetina
temprana versus tarda para la prevencin
de la transfusin de eritrocitos en neonatos
prematuros y de bajo peso al nacer.
Biblioteca Cochrane Plus. Consultado el 28
91

P. Tortosa-Pinto y cols. Transfusin de hemodrivados en pacientes peditricos

de agosto de 2012. http://www.updatesoftware.com/BCP/BCPGetDocument.asp?S

essionID=%20866885&DocumentID=CD004
865.
7. Figueras Aloy, J. Eritropoyetina en
neonatologa. Anales de Pediatra (Barc).
2010; 73 (6): 301-304.

Bol. SPAO 2012; 6 (3)

92