Seleccionar la Forma de una Covariable Dependiente del Tiempo

Cuando un predictor o covariable vara sobre el tiempo se necesita determinar la forma

de cmo sta vara sobre el tiempo. Esto introduce un serie de delicadezas y de
dificultades. Aunque esto es fcil de indicar, el uso es ms difcil. Varias ilustraciones
introducen algunas de las dificultades implicadas.
Ilustracin 1: el Vicio del Cigarrillo y la Supervivencia
Como un ejemplo de un covariable dependiente en tiempo, consideran el efecto de
fumar en la supervivencia. Suponga que tenemos una cohorte de individuos a quienes se
les contacta en intervalos anuales. Como parte del proceso de entrevista, los datos son
coleccionados en ambos estados del vicio del fumador (definido como fumar cualquier
cigarrillo durante el mes anterior) y el nmero total estimado de cigarrillos fumados en
el ao pasado. La hiptesis a ser investigada es que fumar cigarrillos frecuentemente
aumenta el riesgo de muerte.
Quizs la aproximacin ms inmediata es usar una funcin de paso que igual a uno si el
individuo fumaba en el ltimo seguimiento y cero si la persona no fumaba en el ltimo
seguimiento.
Por ejemplo un individuo que estaba vivo despus de 4 aos de seguimiento y quien
fumaba en lnea base, en los aos 1 y 2, pero no en los aos 3 y 4, tendran una
covariable dependiente en tiempo que iguala 1 hasta antes del comienzo de ao 3 y
luego cae a cero Note el paso cuando el estado que fuma cambi. Una funcin de paso
es una funcin que toma valores constantes en los intervalos.
Cavender y otros (1992) presenta un anlisis usando covariables dependientes del
tiempo. Los datos son del Estudio de Ciruga de Arteria Coronaria (CASS), en el cual
los individuos con angina leve de pecho (o sea el dolor del pecho causado por
enfermedad de arteria coronaria) fueron asignados al azar a uno de los siguientes
procedimientos: para la ciruga anticipada del injerto de la va secundaria de la arteria
coronaria o la terapia mdica temprana. Los datos sobre el estado que fuma fueron
recogidos cada 6 meses, y, para el primer anlisis, una funcin de paso del tipo descrito
arriba (pero con intervalos de 6 meses) fue usada. Sorprendentemente, el efecto
estimado de fumar cigarrillo en la supervivencia fue positivo aun cuando
estadsticamente no significativo. Esto condujo a realizar un examen de las historias
individuales de los pacientes sobre el consumo de tabaco. Result que la mayor parte de
los que haban muerto eran fumadores, pero muchos dejaron de fumar en el ltimo
seguimiento antes de su muerte. En un nmero de casos era al parecer explicable por la
hospitalizacin debido a un infarto del miocardio o a un colapso cardaco congestivo.
Uno supone que otros pacientes pudieron haber tenido sntomas perjudiciales
apremiando por la cesacin de fumar.
Los investigadores se ocuparon del problema en dos formas. Un acercamiento fue usar
una covariable de rezago del tiempo. En los primeros y segundos intervalos de 6 meses,
en la lnea base, el estado de fumador fue usado. Para los intervalos subsiguientes, el
valor del penltimo seguimiento fue usado en vez de la ltima evaluacin. Esto caus
un incremento estadsticamente significativo en el riesgo por fumar cigarrillo. Un
segundo acercamiento us el porcentaje del perodo de seguimiento que el sujeto fum.

Esto tambin dio como resultado una relacin estadsticamente significativa perjudicial
por fumar.
El punto aqu es que la eleccin de un covariable dependiente en tiempo implica la
eleccin de una forma funcional para la incluir esta covariable dependiente del tiempo
en el modelo. Esta eleccin no es usualmente muy evidente a la vista pero puede ser
sugerida por la compresin biolgica o hiptesis biolgica. Otros ejemplos ilustran este
punto.
Ilustracin 2: Medicinas (drogas) que Bajan el Colesterol
Supongamos que se tiene una base de datos de observacin de muchos individuos con
valores elevados de lpidos y a quienes se les aplicaron un medicamento que reduce el
colesterol. Suponga tambin que un nmero de factores de riesgo estn en la base de
datos y se quiere evaluar el efecto del tratamiento de un medicamento que baja el
colesterol. Ntese primero que las covariables fijas usuales siempre se pueden utilizar
en un modelo, junto con covariables dependientes del tiempo. As, los valores basales
de lpidos podran ser utilizados (as como la covariable nivel de colesterol dependiente
del tiempo) para permitir el ajuste de esta y otras caractersticas basales de los pacientes.
(Formalmente se puede pensar en una covariable fija como una covariable dependiente
del tiempo que pasa a tener un valor constante para todos los tiempos. Aunque este es
matemticamente correcto, el software funcionar mucho ms rpido si las covariables
que no cambian con el tiempo se introducen como covariables fijas.) Cmo se puede
introducir en un modelo un medicamento para bajar el colesterol en algn momento
durante el seguimiento? Si el efecto de droga est slo a travs de los lpidos del
plasma y si los valores de lpido son peridicamente recolectados durante el
seguimiento; luego, uno podra introducir el valor de lpido del ltimo seguimiento
como el valor en cada punto de tiempo. Suponga la manera primaria en la cual los
valores de lpido contribuye a la mortalidad es a travs de un proceso de arterosclerosis.
Tambin, asumir que los niveles anormalmente altos conduce a una acumulacin del
lpido en las lesiones vasculares y, por el contrario, que los niveles muy bajos conducen
a alguno lixiviar fuera los lpidos. Qu ocurre si asumimos que tanto la acumulacin y
la filtracin tenga lugar durante largos perodos de tiempo? Entonces tal vez quiera
utilizar alguna funcin compleja en el tiempo para modelar el efecto. Por ejemplo, el
riesgo puede ser modelado como un promedio mvil ponderado de los valores sobre
alguna longitud de intervalo de tiempo. El peso podra ser ms alto para los niveles
actuales y, a continuacin, dejar que los valores se vuelvan ms remotos.
Si los valores de lpidos no son medidos rutinariamente pero se conocen cundo la
terapia con medicamento (droga) que baja el lpido fue puesta en prctica y se asume
que el efecto se har ms pronunciado con el tiempo debido a los mecanismos
involucrados, entonces se puede querer una funcin que es cero hasta que la terapia sea
presentada y luego aumente (por ejemplo linealmente) sobre un intervalo de tiempo fijo
(unos aos?) a un valor de uno. As ms bien que una funcin de paso que salta, se
asume que el beneficio aumenta continuamente sobre un espacio de tiempo antes de
alcanzar el mximo efecto.
VARIABILIDAD CIRCADIANA EN NIVELES DE PLASMA DE UNA MEDICINA
PROTECTORA

Considere la posibilidad de un frmaco antiplaquetario para reducir las complicaciones

de la enfermedad vascular, por ejemplo, muerte vascular, infarto de miocardio y
accidente cerebrovascular isqumico, como un punto final combinado. El punto final se
alcanza en la primera aparicin de cualquiera de los tres componentes. Se supone que el
punto final son causadas por el proceso trombtico con las plaquetas que participan en
la produccin de la trombosis. La proteccin se supone que est directamente
relacionado con los niveles plasmticos de la droga o material biolgico en estudio.
Supongamos tambin que el trabajo previo con el compuesto dado dos veces al da en
una dosis fija ha sido razonablemente utilizado para modelar los niveles del plasma
sobre el tiempo como una funcin del tiempo de dosificacin y los valores de las
covariables del paciente seleccionados, incluyendo el peso, altura, edad, sexo, y el
origen tnico, as como las medidas de los riones y pruebas de funcin heptica. Para
cada individuo en el presente estudio se puede estimar el patrn circadiano de 24 horas
de la concentracin plasmtica (suponiendo que el medicamento se toma en el momento
recomendado). El modelo sera realzado grandemente si, en la lnea base, los valores
seleccionados del plasma fueron tomados para cada paciente para ayudar en este
esfuerzo de modelar. El tiempo de la mayora de los eventos (a excepcin de la muerte
durante el sueo) se supone que es grabado. Cmo podemos modelar la relacin con el
frmaco (como medida a travs de los niveles plasmticos de modelado de la droga)?
Adems de las covariables fijas del paciente que aumentan el riesgo de un evento (por
ejemplo, infarto de miocardio previo, accidente cerebrovascular isqumico, ataque
isqumico transitorio o enfermedad arterial perifrica, o la edad), una covariable
dependiente del tiempo que es el nivel plasmtico estimado en cada momento para el
paciente podra ser utilizado. Tenga en cuenta que la produccin de esta covariable
dependiente del tiempo es bastante complejo. En el modelo hay un parmetro fijo que
tiene que ser estimado que es el coeficiente que multiplica a la covariable dependiente
del tiempo. Si esto es estadsticamente significativo, se podra argumentar que hay un
efecto de la droga. Sin embargo, es bien conocido que existe un patrn circadiano del
tiempo de ocurrencia de infarto de miocardio. Muy temprano por la maana es el
perodo de mayor riesgo. Para el ajuste de esto, se podra decir de los trminos
circadiano (por ejemplo, los cinco primeros trminos de la serie de Fourier) para ajustar
el patrn circadiano del evento sin apelar a un efecto de la droga. En este caso, para que
el medicamento sea eficaz, habra que aadir el poder predictivo de los trminos
circadiano por s solo.
En una reflexin ms profunda, la situacin es an ms compleja. Por qu podra el
efecto sobre el riesgo relativo de un evento se relacione directamente con el nivel del
plasma de un medicamento basada en la forma del modelo de riesgos proporcionales de
Cox? Quizs all casi no hay efecto del medicamento hasta que el nivel del plasma
alcance un cierto valor, y entonces el efecto aumenta rpidamente a una meseta en algn
otro nivel. Puede ser que haya una medida intermediaria (por ejemplo en este caso la
reduccin del porcentaje en la agregacin de plaquetas en funcin del nivel del plasma)
que podra estar ms estrechamente relacionada y eso podra ser modelado. Aun cuando
los receptores estn saturados, el efecto del medicamento generalmente no es perfecto.
As quizs el modelo debe comenzar en un nivel del plasma de cero y aumentar a una
asntota en un cierto mltiplo finito del riesgo relativo. Todas estas ideas pueden
conducir a diversos modelos. Uno podra ir ms lejos y ajustar un nmero de modelos;
en este caso llegar a comparaciones mltiple podra llegar a ser ms severo (si no hay
cohorte independiente para examinar el funcionamiento de un modelo final). Aunque la
ocasin de modelar es una fortaleza del enfoque de covariable dependiente del tiempo,

para anlisis de datos exploratorios ello es tambin una debilidad porque intentar
muchos modelos puede conducir a gran sobreajuste de los datos.

ILUSTRACIN 4: TRASPLANTE DE LA MDULA QUE INJERTA

Leucemias y otras enfermedades de sangre se tratan con el trasplante de la mdula. En
un trasplante de la mdula (BMT), hay un rgimen de condicionamiento para destruir
las clulas cancerosas; despus de este condicionamiento, un trasplante de la mdula al
paciente (transplante alognico de mdula), de otra persona que tiene el mismo
haplotipos de antgenos leucocitarios humanos, o de un donante sin relacin de
parentesco con el paciente. Suponga que nuestro punto final de inters es la
supervivencia. Existe una considerable mortalidad temprana del rgimen de
acondicionamiento, porque hay una compensacin, con un rgimen de
acondicionamiento ms fuerte que aumenta el riesgo de muerte temprana, pero
reduciendo el riesgo de una recada del cncer. Durante aproximadamente el primer
ao, hay un mayor riesgo de muerte por recada del cncer original. Adems, tanto
aguda como crnica existe un riesgo de que la mdula sea trasplantada ataque al
receptor como materia extraa (enfermedad injerto contra husped) y causar la muerte.
A largo plazo, tambin existen los riesgos habituales de muerte, as como un mayor
riesgo de otros cnceres desde el tratamiento para este cncer. Cmo se puede tratar de
modelar esta situacin con covariables dependientes del tiempo?
Si hay solamente los pacientes trasplantado de mdula (quines por la definicin vive
hasta que se realice el trasplante), despus el estudio no puede evaluar el efecto del
trasplante de mdula sea. As suponga que se tiene una cohorte de los individuos
diagnosticados con un cncer particular que pueda o no pueda ser tratado con trasplante
de mdula sea en una cierta etapa. All puede surgir las covariables dependiente del
tiempo para otros tratamientos quimioteraputicos y radiolgicos, como tambin el
trasplante de mdula sea. Aqu se discute las posibles covariables dependientes del
tiempo para el trasplante de mdula sea.
El riesgo temprano de una muerte del rgimen de condicionamiento y la tensin del
trasplante de la mdula se puede modelar por una funcin de paso que es uno durante el
perodo de la hospitalizacin y cero en otros casos. El riesgo de recada en el primer ao
despus de que el trasplante se podra modelar por una funcin de paso que es uno en el
primer ao despus del trasplante y cero en otros casos. El riesgo relacionado al
transplante despus del ao podra modelarse por una funcin de paso que es igual uno
despus del final del primer ao hacia adelante.
PREDICCIN Y COVARIABLES DEPENDIENTES DEL TIEMPO
Una de las ventajas de los modelos de riesgos proporcionales con todas las covariables
fijas es la capacidad de dar predicciones individualizadas del tiempo estimado del
evento de inters. Las curvas estimadas bajo diversas modalidades del tratamiento se
pueden utilizar para orientacin de los pacientes. Las curvas estimadas de la

supervivencia bajo escenarios de fumadores y no fumadores pueden ilustrar el riesgo

agregado causado por fumar. Las curvas con diversos valores de la covariable pueden
ilustrar la interaccin entre los mltiples factores de riesgo. Con las covariables
dependiente del tiempo la capacidad de predecir se pierde generalmente. Una razn es
sa, porque el modelo depende del valor de una cantidad que cambia (covariable
dependiente del tiempo), en un tiempo futuro los valores futuros son generalmente
desconocidos hasta que se observan realmente. En segundo lugar, si sabemos el valor
futuro de algunas covariables (ejemplo presin arterial), la existencia de los valores
implica que el sujeto no ha alcanzado el punto final de muerte. Este hecho implica que
uno no puede estimar la curva de la supervivencia de los valores observados y futuros
de una cantidad tales como presin arterial. La existencia de un valor positivo implicara
que el sujeto todava estaba vivo. Conocer la covariable implicara conocimiento en
cada etapa del estado vital. (El apndice discute estas situaciones ms, mientras que
discuten las covariables internas y externas.)
INTERPRETACIN Y COVARIABLES DEPENDIENTE DEL TIEMPO
La secuencia del tiempo de relaciones causales es a menudo difcil y complicado de
desenredar. Por ejemplo, si una enfermedad puede causar perdida, entonces usando
ponderaciones como un covariable dependiente del tiempo para predecir diagnstico
que puede ser alguna profeca satisfaciente y, ms bien que predecir la enfermedad, da
una ponderacin ms baja que puede ser un signo temprano de hasta ahora una
enfermedad no diagnosticada.
El cuidado debe tambin ser ejercitado cuando uno determina eficacia del tratamiento
con un modelo de la regresin (1), que incluye no slo la asignacin del tratamiento
pero tambin un covariable (ejemplo el conteo CD4 y presin arterial) medida
subsecuentemente a la asignacin del tratamiento. Si el efecto del tratamiento en
supervivencia est medianamente predominante a travs de la covariable, tal anlisis
demostrar poco o nada de efecto del tratamiento sobre supervivencia. Esto, sin
embargo, puede dar una informacin til sobre mecanismo por el cual el tratamiento
funciona. De hecho, este tipo de anlisis se ha utilizado recientemente para determinar
el papel de marcadores biolgicos (tales como el conteo CD4 y carga viral) como
puntos finales representativos para los eventos clnicos (tales como infecciones
oportunistas y muerte) en los ensayos de HIV/AIDS (8). Ciertas covariables pueden ser
tiles en la reduccin del sesgo de implicar la exposicin de dependencia del tiempo,
como se discute debajo.
En general si las covariables dependientes del tiempo pueden cambiar en lo referente a
la salud o a algn otro concepto general relacionado con el punto final del modelo,
entonces la interpretacin es difcil y propenso a ser engaoso. La gran precaucin es
recomendable.